Email this article Features of response to modern neoadjuvant chemotherapy with dual anti-HER2 blockade (trastuzumab and pertuzumab) in the patients with HER2-positive breast cancer stage II–III
- Authors: Morozov D.A.1, Kolyadina I.V.1,2, Poddubnaya I.V.1, Ganshina I.P.3, Khokhlova S.V.2, Kоmetova V.V.2, Rodionov V.V.2
-
Affiliations:
- Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
- Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology
- Blokhin National Medical Research Center of Oncology
- Issue: Vol 23, No 4 (2021)
- Pages: 603-609
- Section: CLINICAL ONCOLOGY
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/100046
- DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2021.4.201297
- ID: 100046
Cite item
Full Text
Abstract
Background. Neoadjuvant chemotherapy (NACT) with dual anti-HER2 blockade has become a priority in the treatment of patients with HER2+ breast cancer (BC) stages II–III. However, the question of the accordance of various systems for assessing tumor response to NACT, as well as identifying predictor factors for achieving a complete pathomorphological response (pCR) in HER2+ BC remains open.
Aim. To assess the accordance of various systems for assessing tumor response to neoadjuvant chemotherapy (NACT) in patients with HER2+ BC and to identify predictor factors for achieving pCR and residual cancer burden.
Materials and methods. The study included 49 women with HER2+ BC stage II–III, who underwent NACT with anti-HER2 blockade, followed by surgical treatment and morphological analysis of the results. The median age of the patients was 47 years; 91.8% had tumor size ≥T2, N+ status – 71.4%; tumor grade G3 – 73.5%, luminal and non-luminal HER2+ subtype – 44.9 and 55.1% of patients, respectively. Ki67≥30% was observed in 93.9% of cases, the level of TILs in the tumor was <10%, 10–20% and >20% – in 38.1, 9.5 and 52.4% of cases, respectively. The patients received combinations of anthracyclines and taxanes or the anthracycline-free regimen of docetaxel + carboplatin; 87.8% of patients received a dual blockade of trastuzumab + pertuzumab, and 12.2% – trastuzumab. After the end of NACT, all patients underwent a radical surgery (mastectomy or breast-conserving) with an assessment of the pathomorphological response, the pathomorphological stage of ypTN, and the residual cancer burden according to the RCB system.
Results. The rate of complete pathomorphological response (tpCR/RCB-0/ypT0N0) in HER2+ BC was 61.2%; significant predictors of achieving tpCR were only 3 factors: primary operable BC stages (T1–3N0–1) – the rate of tpCR was 71.4%, the level of TILs>20% – the proportion of tpCR reached 95.5%, and the dual anti-HER2 therapy (trastuzumab + pertuzumab) – tpCR was 65.1%. Residual tumor was presented by classes RCB-I, RCB-II, RCB-III in 10.2, 24.5, 4.1%. The RCB-I class included of patients with a residual tumor less than 1.0 cm in the absence of regional lymph node involvement (80% of cases); class RCB-II was represented by the presence of a residual tumor less than 2.0 cm in combination with the absence or presence of residual metastases in 1–3 lymph nodes (83.4%), and class RCB-III was presented the residual tumors ≥2.0 cm and N1–2 status in 100% of cases (p<0.0001).
Conclusion. Modern NACT with dual anti-HER2 blockade (trastuzumab + pertuzumab) are highly effective – the rate of tpCR is 61.2%, and in the presence of high TILs>20% reaches 95.5%. Residual tumor in most cases was presented by class RCB-I or RCB-II, only 4% of patients had massive residual tumor load (class RCB-III).
Full Text
Введение
Современная неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) с анти-HER2-блокадой в настоящий момент является «золотым стандартом» лечения HER2-положительного (HER2+) рака молочной железы (РМЖ) II–III стадии [1–3]. Проведение лекарственного этапа в качестве инициирующего имеет стратегические преимущества: позволяет редуцировать локорегионарное лечение при первично-операбельных стадиях и достичь операбельного статуса при местно-распространенном РМЖ, оценить ответ опухоли на НАХТ и провести селекцию пациентов в группу благоприятного прогноза (при достижении полного патоморфологического ответа – pCR) и группу высокого риска рецидива (при наличии остаточной опухоли) [4–6]. Пациенты с HER2+ РМЖ являются идеальными кандидатами для предоперационной лекарственной терапии ввиду высокой вероятности достижения полного регресса после НАХТ, но только при условии применения анти-HER2-блокады на предоперационном этапе [7–9]. По данным крупных рандомизированных исследований, включение в неоадъювантные режимы комбинации трастузумаба и пертузумаба позволило существенно увеличить частоту достижения pCR – до 60–65% [10–16]. Остается открытым вопрос о кордантности различных систем оценки ответа опухоли на НАХТ, а также выделении факторов-предикторов достижения полного лекарственного патоморфоза и наличия остаточной опухолевой нагрузки, что и послужило основанием для проведения данного исследования.
Цель исследования – оценить кордантность различных систем оценки ответа опухоли на НАХТ у больных HER2+ РМЖ и выделить факторы-предикторы достижения tpCR.
Материалы и методы
В анализ включены 49 женщин с HER2+ РМЖ II–III стадии, которым проведено комплексное лечение по поводу основного заболевания в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» и ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» с 2017 по 2020 г. В данную часть исследования включена оценка НАХТ с анти-HER2-блокадой с последующим хирургическим лечением и морфологическим анализом полученных результатов. Медиана возраста больных составила 47 лет (от 24 до 69 лет); в возрасте до 50 лет было 57,2% пациенток, в менопаузальном статусе – 63,3%.
При оценке клинической стадии до начала НАХТ отмечено, что у больных преобладали стадии IIA и IIB (по 34,7% соответственно), доля случаев III стадии РМЖ (IIIA, IIIB, IIIC) составила 30,6%. В 91,8% случаев размер опухоли до начала НАХТ превышал 2,0 см (≥T2), морфологически подтвержденное поражение регионарных лимфоузлов было отмечено у 71,4% больных. Таким образом, первично-операбельные стадии (T1–3N0–1) были отмечены у 71,4% пациенток, в то время как местно-распространенный рак (T4; N2–3) имели 28,4% женщин.
Учитывая преобладание пациенток молодого возраста в подгруппе больных HER2+ РМЖ, медико-генетическое консультирование для определения значимых герминальных мутаций генов BRCA1/2 и CHEK2 выполнено в 29 случаях; у 2 больных выявлены патогенные мутации генa CHEK2; не отмечено ни одного наблюдения мутаций генов BRCA1/2.
Анализируемые клинические характеристики наглядно представлены в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика подгруппы HER2+ РМЖ Table 1. Clinical characteristics of the HER2+ breast cancer (BC) subgroup | ||
Характеристика больных | Число больных (n=49) | % |
Возраст | ||
Медиана | 47 лет | |
Разброс | 24–69 | |
<40 лет | 14 | 28,6 |
40–50 лет | 14 | 28,6 |
50–60 лет | 11 | 22,4 |
Старше 60 лет | 10 | 20,4 |
Менструальный статус | ||
Пременопауза | 31 | 63,3 |
Менопауза | 18 | 36,7 |
Размер опухоли – Т | ||
T1 | 4 | 8,2 |
T2 | 32 | 65,3 |
T3 | 5 | 10,2 |
T4 | 8 | 16,3 |
Статус лимфоузлов – N | ||
N0 | 14 | 28,6 |
N1 | 25 | 51 |
N2 | 5 | 10,2 |
N3 | 5 | 10,2 |
Клиническая стадия до НАХТ | ||
IIA | 17 | 34,7 |
IIB | 17 | 34,7 |
IIIA | 2 | 4,1 |
IIIB | 8 | 16,3 |
IIIC | 5 | 10,2 |
Операбельный статус | ||
Первично-операбельные стадии (T1–3N0–1) | 35 | 71,4 |
Местно-распространенные стадии (T4, N2–3) | 14 | 28,6 |
Значимые герминальные мутации | ||
Не выявлены | 27 | 93,1 |
Выявлены (только CHEK2) | 2 | 6,9 |
Морфологическая характеристика опухолей в подгруппе HER2+ РМЖ наглядно представлена в табл. 2. Доминировал инфильтративный протоковый рак (93,9%), в 73,5% случаев отмечена 3-я степень злокачественности опухоли. Люминальный подтип имели 44,9% пациенток; в 55,1% случаев диагностирован нелюминальный вариант HER2+ РМЖ. Уровень пролиферативной активности в опухоли был высок (медиана – 60%; 93,9% пациенток имели карциномы с Ki67≥30%). Обращает на себя внимание высокий уровень TILs в подгруппе больных с HER2+ РМЖ: TILs<10% отмечен в 38,1% случаев, а у более чем 1/2 (52,4%) женщин уровень TILs в опухоли превышал 20%.
Таблица 2. Морфологическая характеристика подгруппы HER2+ РМЖ Table 2. Morphological characteristics of the HER2+ BC subgroup | ||
Морфологический фактор | Число больных | % |
Гистологический тип инвазивного РМЖ | ||
Протоковый (НСТ) | 46 | 93,9 |
Дольковый | 1 | 2 |
Другие типы | 2 | 4,1 |
Степень злокачественности – G | ||
G2 | 13 | 26,5 |
G3 | 36 | 73,5 |
Статус ER/PR | ||
Нелюминальный | 27 | 55,1 |
Люминальный | 22 | 44,9 |
Уровень Ki67 | ||
Медиана | 60% | |
Границы | 19–95% | |
<30% | 3 | 6,1 |
≥30% | 46 | 93,9 |
Уровень TILs | ||
<10% | 16 | 38,1 |
10–20% | 4 | 9,5 |
>20% | 22 | 52,4 |
Примечание. НСТ – неспецифический тип. | ||
Все пациентки получали НАХТ в соответствии с Клиническими рекомендациями Минздрава России и рекомендациями Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) [3]. В качестве режимов НАХТ использованы комбинации антрациклинов и таксанов либо безантрациклиновый режим ТС; во всех случаях проведена анти-HER2-терапия (трастузумаб ± пертузумаб). Комбинации антрациклинов и таксанов преобладали: в 53,1% использован режим 4×АС–4×Т (доцетаксел или паклитаксел, каждые 3 нед) и в 12,2% – режим 4×АС–12×Р (еженедельные введения паклитаксела в дозе 80 мг/м²); безантрациклиновый режим – 6 циклов ТС (доцетаксел 75 мг/м² + карбоплатин AUC 6) – применялся у 1/3 женщин. Следует отметить, что подавляющее число больных (87,8%) получили на неоадъювантном этапе двойную таргетную блокаду трастузумаб + пертузумаб, которая проводилась параллельно с таксанами; анти-HER2-терапия трастузумабом применялась в режимах НАХТ у 12,2% пациенток (табл. 3).
Таблица 3. Характеристика лечения подгруппы HER2+ РМЖ Table 3. Treatment characteristics of the HER2+ BC subgroup | ||
Методы лечения | Число больных | % |
Режим НАХТ | ||
4×АС–4×Т | 26 | 53,1 |
4×АС–12×Р | 6 | 12,2 |
6×ТС | 17 | 34,7 |
Анти-HER2-терапия в составе НАХТ | ||
Трастузумаб + пертузумаб | 43 | 87,8 |
Трастузумаб | 6 | 12,2 |
Объем операции на молочной железе | ||
Радикальная мастэктомия | 17 | 34,7 |
Радикальная мастэктомия с первичной реконструкцией | 19 | 28,8 |
Органосохраняющее лечение | 13 | 26,5 |
Объем регионарного лечения | ||
Регионарная лимфодиссекция | 36 | 73,5 |
Биопсия сигнальных лимфатических узлов | 13 | 26,5 |
Всем пациенткам с узловой формой РМЖ перед началом НАХТ была проведена маркировка первичной опухоли ± регионарных метастазов с помощью рентгеноконтрастных титановых маркеров для мониторинга эффективности лечения, в качестве ориентира при выполнении последующей операции и морфологической оценки ответа на лечение. После окончания НАХТ пациенткам проведено комплексное обследование молочных желез (клинический осмотр, маммография, УЗИ молочных желез и регионарных зон, по показаниям – магнитно-резонансная томография) и оценен клинический ответ на проведенную лекарственную терапию.
После окончания неоадъювантного этапа все пациентки были прооперированы в радикальном объеме: радикальная мастэктомия без первичной реконструкции выполнена 34,7% пациенток, с первичной реконструкцией – 28,8%, органосохраняющее лечение проведено 26,5% женщин. Объем регионарного лечения включал регионарную лимфодиссекцию – у 73,5% женщин; в 26,5% случаев у больных с cN0-статусом выполнена биопсия сигнальных лимфатических узлов. Характеристика проведенного лечения наглядно представлена в табл. 3.
Оценка патоморфологического ответа опухоли на проведенную неоадъювантную системную терапию у всех больных включала оценку остаточной опухолевой нагрузки по системе RCB с использованием онлайн-калькулятора (http://www3.mdanderson.org/app/medcalc/index.cfm?pagename=jsconvert3), а также оценку остаточной патоморфологической стадии по системе ypTN. Полный патоморфологический ответ (tpCR) трактовался как отсутствие остаточной инвазивной опухоли в молочной железе и лимфоузлах, что соответствовало морфологической стадии уpT0N0 и классу RCB-0 (нет остаточной опухолевой нагрузки). Оценена кордантность различных систем оценки патоморфологического ответа опухоли на НАХТ. Определены факторы-предикторы достижения полного патоморфологического ответа опухоли на НАХТ с анти-HER2-блокадой при HER2+ РМЖ II–III стадии. Статистический анализ полученных данных проведен с использованием международной статистической программы SPSS (V22.0 for Windows), непараметрические данные анализировались с использованием теста χ2 или точного критерия Фишера, различия считались статистически достоверными при р<0,05.
Результаты
Клиническая и морфологическая оценка ответа опухоли на НАХТ
При оценке клинических и рентгенологических данных после окончания НАХТ отмечено, что в 57,1% случаев достигнут полный ответ на НАХТ, в 42,9% – частичный, стабилизации или прогрессирования заболевания не отмечено ни в одном случае. По данным патоморфологического исследования полный патоморфологический ответ в первичной опухоли и лимфоузлах (tpCR/RCB-0/ypT0N0) отмечен в 61,2% случаев, у 38,8% больных отмечено наличие остаточной опухоли (рис. 1). Таким образом, частота полных ответов на проведенное лекарственное лечение практически совпала при оценке клинико-рентгенологических и морфологических данных.
Рис. 1. Оценка клинико-рентгенологического и патоморфологического ответа опухоли на лечение при HER2+ РМЖ.
Среди 19 пациенток с резидуальной карциномой распределение классов RCB-I, RCB-II, RCB-III составило 10,2, 24,5, 4,1%. Таким образом, у большинства пациенток с HER2+ РМЖ отмечен полный ответ на проведенную НАХТ, а остаточная опухоль в большинстве случаев была представлена классом RCB-I или RCB-II, всего у 4% пациенток имелась массивная остаточная опухолевая нагрузка – класс RCB-III (рис. 2).
Рис. 2. Оценка класса остаточной опухолевой нагрузки по системе RCB у больных HER2+ РМЖ после НАХТ.
При анализе соответствия клинико-морфологического ответа на лечение и данных морфологического исследования отмечено, что HER2+ РМЖ был весьма предсказуемым и в 85,7% случаев оценка клинико-рентгенологического ответа после НАХТ в молочной железе перед операцией совпала с гистологическим заключением после исследования операционного материала. Несовпадение ответов было у 14,3% пациенток, причем в 10,2% случаев имела место недооценка ответа (по данным клинико-рентгенологического ответа отмечена остаточная опухоль, в то время как при морфологическом исследовании подтвержден tpCR) и всего в 4,1% произошла переоценка ответа (отсутствие опухоли при обследовании перед операцией и наличие резидуальной опухолевой ткани в операционном материале); рис. 3.
Рис. 3. Совпадение клинико-рентгенологического и патоморфологического ответа опухоли в молочной железе на НАХТ у больных HER2+ РМЖ.
Оценка статуса регионарных лимфоузлов после НАХТ у больных HER2+ РМЖ также была предсказуемой в 91,8% случаев (заключения кордантны), в то время как у 8,2% пациенток отмечена недооценка поражения лимфоузлов (сN0-статус при наличии метастазов в регионарных лимфоузлах по данным морфологического исследования); рис. 4.
Рис. 4. Совпадение статуса лимфоузлов по данным клинико-рентгенологического обследования и морфологического исследования у больных HER2+ РМЖ после НАХТ.
Соответствие класса RCB и остаточной патоморфологической стадии ypNT при HER2+ РМЖ
Учитывая, что tpCR соответствует классу RCB-0 и остаточной патоморфологической стадии ypT0N0, в данный этап анализа были включены только пациентки с резидуальной опухолью в молочной железе и/или лимфоузлах (38,8% больных).
При сравнении классов остаточной опухолевой нагрузки по системе RCB и остаточной патоморфологической стадии ypTN при HER2+ РМЖ получены данные о важных особенностях: класс RCB-I включал подавляющее число больных с наличием остаточной опухоли размером не более 1,0 см при отсутствии поражения регионарных лимфоузлов (80% случаев); класс RCB-II был представлен наличием остаточной опухоли не более 2,0 см в сочетании с отсутствием или наличием остаточных метастазов в 1–3 лимфоузлах (83,4%), а класс RCB-III имели пациентки с наличием резидуальной опухоли более 2,0 см и поражения регионарных лимфоузлов, соответствующие статусу N1–2, в 100% случаев (p<0,0001). Ни в одном случае не отмечено наличие крупных остаточных карцином (≥5,0 см) или остаточных регионарных лимфоузлов, соответствующих N3-поражению (табл. 4).
Таблица 4. Соответствие класса RCB и остаточной патоморфологической стадии ypTN (р<0,0001) Table 4. Accordance of RCB class and residual pathomorphological stage ypTN (p<0.0001) | |||
Морфологическая стадия после НАХТ, ypTN | Класс RCB, % | ||
RCB-I | RCB-II | RCB-III | |
ypT1a–bN0 | 80 | 0 | 0 |
ypT1cN0 | 0 | 41,7 | 0 |
ypT0N1 | 0 | 0 | 0 |
ypT1a–bN1 | 0 | 16,7 | 0 |
ypT1cN1 | 0 | 25 | 0 |
ypT2N0 | 20 | 0 | 0 |
ypT2N1 | 0 | 8,3 | 50 |
ypT3–4N0–1 | 0 | 0 | 0 |
ypT2N2 | 0 | 8,3 | 50 |
ypT3–4N2 | 0 | 0 | 0 |
ypT1–4N3 | 0 | 0 | 0 |
Таким образом, в подгруппе больных HER2+ РМЖ отмечено, что с увеличением размера остаточной опухоли и числа пораженных лимфоузлов нарастает класс остаточной опухолевой нагрузки по системе RCB: карциномы размером уpT1 соответствовали классам RCB-I и RCB-II, а опухоли размером более 2,0 см (ypT2) – классу RCB-III. Аналогичная ситуация отмечена и при анализе статуса резидуальных лимфоузлов: статус лимфоузлов N0 отмечен в 100% случаев при RCB-I и в 41,7% – при RCB-II, в то время как все пациентки с классом остаточной опухоли RCB-III имели пораженные лимфоузлы (N1– 50%, N2 – 50%).
Факторы-предикторы достижения полного патоморфологического ответа (tpCR, RCB-0, ypT0N0) после НАХТ при HER2+ РМЖ II–III стадии
Оценена роль ключевых клинических и морфологических факторов как предикторов достижения полного патоморфологического ответа при HER2+ РМЖ. В анализ включены такие клинические характеристики, как возраст больных, менструальный статус, размер опухоли и статус лимфоузлов, стадия заболевания, носительство значимых герминальных мутаций, полученная НАХТ, а также анти-HER2-терапия. Проанализирована предикторная роль для достижения tpCR таких морфологических характеристик, как статус рецепторов эстрогенов, степень злокачественности опухоли, уровень Ki67 и TILs.
Нами не отмечено значимого влияния на частоту достижения полного патоморфологического ответа на НАХТ таких факторов, как возраст больных (р=0,819), менструальный статус (р=0,219), размер опухоли T (p=0,216), статус регионарных лимфоузлов (p=0,389), носительство значимых герминальных мутаций (р=0,252), степень злокачественности опухоли (р=0,175), гистологический подтип опухоли (р=0,417), а также уровень Ki67 (р=0,155). Следует отметить, что частота достижения полного патоморфологического ответа на НАХТ была идентична и высока у больных с люминальным и нелюминальным HER2+ подтипом РМЖ – 63% vs 59,1% (р=0,782).
Однако отмечена значимая ассоциация ряда факторов с достижением tpCR при HER2+ РМЖ. Так, частота достижения tpCR была максимальной (71,4%) у больных с первично-операбельными стадиями (T1–3N0–1) по сравнению с местно-распространенными (T4;N2–3) – 35,7% (p=0,02). Вторым значимым фактором оказался уровень TILs в опухоли: при уровне >20% тотальное число пациенток (95,5%) достигали полного регресса на неоадъювантном лечении, в то время как при уровне TILs<10% и 10–20% частота достижения tpCR не превышала 25% (p<0,0001), табл. 5.
Таблица 5. Факторы-предикторы достижения полного патоморфологического ответа опухоли на НАХТ при HER2+ РМЖ Table 5. Predictors of achieving a complete pathomorphological tumor response to NACT in HER2+ BC | |||
Факторы-предикторы достижения полного патоморфологического ответа | Полный патоморфологический ответ (tpCR/RCB-0/ypT0N0), % | p | |
достигнут | не достигнут | ||
Операбельный статус | |||
Первично-операбельный РМЖ | 71,4 | 28,6 | 0,02 |
Местно-распространенный РМЖ | 35,7 | 64,3 | |
Уровень TILs | |||
<10% | 25 | 75 | <0,0001 |
10–20% | 0 | 100 | |
>20% | 95,5 | 4,5 | |
Анти-HER2-терапия | |||
Трастузумаб + пертузумаб | 66,7 | 33,3 | 0,049 |
Трастузумаб | 34,9 | 65,1 | |
Интересно отметить, что режим НАХТ не ассоциировался с достижением tpCR в отличие от режима анти-HER2-блокады, полученной пациентками на предоперационном этапе. Так, уровень полного патоморфологического ответа опухоли на НАХТ был высоким и схожим при всех используемых режимах химиотерапии – 61,5 (режим 4×АС–4×Т), 64,7 (6 раз доцетаксел + карбоплатин) и 58,9% (режим 4×АС–12×Р); р=0,816. Однако полнота анти-HER2-блокады оказалась значимым предикторным фактором: большинство больных в нашем исследовании (87,8%) получали двойную анти-HER2-терапию (трастузумаб + пертузумаб) на неоадъювантном этапе, частота достижения полного патоморфологического ответа достигла 65,1% в данной когорте женщин. Терапия трастузумабом в режимах НАХТ использовалась у 12,2% пациенток; в данной клинической ситуации частота достижения tpCR составила всего 33,3% (р=0,049); см. табл. 5.
Таким образом, значимыми факторами-предикторами достижения tpCR при HER2+ РМЖ были всего три фактора: наличие первично-операбельного РМЖ (стадии T1–3N0–1) – доля tpCR составила 71,4%; уровень TILs в опухоли >20% – доля tpCR достигла 95,5%; применение двойной анти-HER2-блокады на неоадъювантном этапе (трастузумаб + пертузумаб) – доля полных патоморфологических ответов отмечена в 65,1% случаев.
Заключение
Подгруппа пациенток с HER2+ РМЖ в нашем исследовании характеризовалась наличием неблагоприятных клинико-морфологических характеристик, а именно: молодым возрастом манифестации (медиана возраста – 47 лет, доля пациенток моложе 50 лет – 57,2%), наличием поражения регионарных лимфоузлов (71,4%), преобладанием низкодифференцированных карцином со степенью злокачественности G3 (73,5%) с высокой пролиферативной активностью (медиана уровня Ki67 – 60%, уровень Ki67≥30% был отмечен в 93,9% случаев). Частота достижения полного патоморфологического ответа (tpCR/RCB-0/ypT0N0) в подгруппе больных HER2+ РМЖ достигла 61,2% и не зависела от наличия гормонопозитивного или гормононегативного статуса опухоли.
HER2+ подтип РМЖ оказался весьма предсказуемым в оценке ответа опухоли на лечение; трактовка клинико-рентгенологического ответа на НАХТ совпадала с морфологическим заключением в 85,7% случаев (при оценке ответа опухоли в молочной железе) и в 91,8% случаев (при оценке ответа опухоли в регионарных лимфоузлах).
Остаточная опухоль после НАХТ отмечена в 38,8% случаев; в большинстве случаев класс остаточной опухолевой нагрузки соответствовал RCB-I (10,2%) и RCB-II (24,5%). Класс RCB-III встречался редко (всего 4,1% случаев).
При сопоставлении класса RCB с остаточной патоморфологической стадией ypTN отмечено, что класс RCB-I имели подавляющее число больных с наличием остаточной опухоли размером не более 1,0 см при отсутствии поражения регионарных лимфоузлов (80% случаев); класс RCB-II был представлен наличием остаточной опухоли не более 2,0 см в сочетании с отсутствием или наличием остаточных метастазов в 1–3 лимфоузлах (83,4%), а класс RCB-III имели пациентки с наличием резидуальной опухоли более 2,0 см и поражения регионарных лимфоузлов, соответствующие статусу N1–2, в 100% случаев (p<0,0001).
Частота достижения tpCR при комбинациях антрациклинов и таксанов в НАХТ и безантрациклиновом режиме ТС оказалась идентична в нашем исследовании, что подтверждает возможность отказа от антрациклинов у больных HER2+ РМЖ II–III стадии в клинической практике, причем без потери эффективности лечения.
Факторами-предикторами достижения полного регресса были наличие первично-операбельного статуса опухоли (доля tpCR – 71,4%), уровень TILs>20% (доля tpCR – 95,5%) и применение двойной анти-HER2-блокады на неоадъювантном этапе (трастузумаб + пертузумаб) – частота достижения полного регресса составила 65,1%.
В отличие от данных крупных рандомизированных исследований (NOAH, NeoSphere, TRYPHAENA, TRAIN-2 и др.), в которых показана более высокая частота достижения pCR у больных гормононегативным РМЖ [10–16], в нашем исследовании частота достижения полных патоморфологических ответов была идентична при люминальном и нелюминальном HER2+ РМЖ, что, вероятнее всего, объясняется высокой частотой опухолей с уровнем TILs>20% (52,4%) и применением двойной таргетной блокады (трастузумаб + пертузумаб) на неоадъювантном этапе у 87,8% больных.
Раскрытие информации. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare no conflict of interest.
About the authors
Dmitriy A. Morozov
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Email: emulator2008@rambler.ru
Graduate Student
Russian Federation, MoscowIrina V. Kolyadina
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology
Author for correspondence.
Email: irinakolyadina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1124-6802
D. Sci. (Med.), Prof.
Russian Federation, MoscowIrina V. Poddubnaya
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801
D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS
Russian Federation, MoscowInna P. Ganshina
Blokhin National Medical Research Center of Oncology
Email: ganshinainna77@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0105-9376
Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, MoscowSvetlana V. Khokhlova
Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology
Email: svkhokhlova@mail.ru
D. Sci. (Med.)
Russian Federation, MoscowVlada V. Kоmetova
Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology
Email: vladakometova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9666-6875
Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, MoscowValery V. Rodionov
Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology
Email: dr.valery.rodionov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0096-7126
D. Sci. (Med.)
Russian Federation, MoscowReferences
- Burstein HJ, Curigliano G, Thürlimann B, et al. Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021. Ann Oncol. 2021;32(10):1216-35. doi: 10.1016/j.annonc.2021.06.023
- Cardoso FS, Kyriakides S, Ohno S, et al. Early Breast Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019;30(8):1194-220. doi: 10.1093/annonc/mdz173
- Клинические рекомендации «Рак молочной железы» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 2020. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/rak_molochnoj_zhelezy.pdf. Ссылка активна на 01.09.2021 [Klinicheskie rekomendatsii “Rak molochnoi zhelezy” Ministerstva zdravookhraneniia Rossiiskoi Federatsii, 2020. Available at: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/rak_molochnoj_zhelezy.pdf. Accessed: 01.09.2021 (in Russian)].
- Гордеева О.О., Жукова Л.Г., Колядина И.В., и др. Оценка рецепторного статуса первичной опухоли молочной железы и синхронных регионарных метастазов: их клиническая и прогностическая роль. Сибирский онкологический журнал. 2019;18(2):78-82 [Gordeeva OO, Zhukova LG, Kolyadina IV, Ganshina IP. Assessment of the receptor status in primary breast cancer with synchronous locoregional metastases: prognostic and clinical role. Siberian Journal of Oncology. 2019;18(2):78-82 (in Russian)]. doi: 10.21294/1814-4861-2019-18-2-78-82
- Колядина И.В., Данзанова Т.Ю., Хохлова С.В., и др. Современный взгляд на вопросы диагностики и верификации поражения аксиллярных лимфатических узлов при раннем раке молочной железы. Современная Онкология. 2020;22(1):22-8 [Kolyadina IV, Danzanova TYu, Khokhlova SV, et al. Modern view on the issues of diagnosis and verification of axillary lymph nodes involvement in early breast cancer. Journal of Modern Oncology. 2020;22(1):22-8 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2020.1.200018
- Колядина И.В., Поддубная И.В., Павликова О.А., Комов Д.В. Особенности хирургического лечения больных раком молочной железы, получающих предоперационную лекарственную терапию. Современная Онкология. 2016;18(1):50-4 [Kolyadina IV, Poddubnaya IV, Pavlikova OA, Komov DV. Features of surgical treatment of patients with breast cancer receiving preoperative systemic therapy. Journal of Modern Oncology. 2016;18(1):50-4 (in Russian)].
- Колядина И.В., Поддубная И.В., Павликова О.А., и др. Эволюция неоадъювантного подхода при первично-операбельном раке молочной железы в последнюю декаду: модный тренд или реальная клиническая практика? Современная Онкология. 2017;19(1):9-16 [Kolyadina IV, Poddubnaya IV, Pavlikova OA, et al. The evolution of neoadjuvant approach in primary operable breast cancer last decade: modern trend or a real clinical practice? Journal of Modern Oncology. 2017;19(1):9-16 (in Russian)].
- Колядина И.В., Завалишина Л.Э., Ганьшина И.П., и др. Роль кластерной амплификации гена как маркера «особой» чувствительности к неоадъювантной анти-HER2-терапии трастузумабом при раке молочной железы II–III стадии. Архив патологии. 2019;81(6):56-62 [Kolyadina IV, Zavalishina LE, Ganshina IP, et al. Role of clustered HER2 amplification as a marker for a special sensitivity to neoadjuvant anti-HER2 therapy with trastuzumab in patients with stage II–III breast cancer. Archive of Pathology/Arkhiv patologii. 2019;81(6):56-62 (in Russian)]. doi: 10.17116/patol20198106156
- Bonnefoi H, Litière, Piccart M, et al. Pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy is an independent predictive factor irrespective of simplified breast cancer intrinsic subtypes: A landmark and two-step approach analyses from the EORTC 10994/BIG 1-00 phase III trial. Ann Oncol. 2014;25(6):1128-36. doi: 10.1093/annonc/mdu118
- Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014;384(9938):164-72. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8
- Broglio K, Quintana M, Foster M, et al. Association of Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Therapy in HER2-Positive Breast Cancer With Long-Term Outcomes: A Meta-Analysis. JAMA Oncol. 2016;2(6):751-60. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.6113
- Gianni L, Pienkowski T, Im Y, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicenter, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol. 2016;17(6):791-800. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00163-7
- Жукова Л.Г., Артамонова Е.В., Ганьшина И.П., и др. Двойная HER2-блокада пертузумаб + трастузумаб накануне новой эпохи в терапии HER2-положительного рака молочной железы. Фарматека. 2021;28(11):57-65 [Zhukova LG, Artamonova EV, Gan’shina IP, et al. Dvoinaia HER2-blokada pertuzumab + trastuzumab nakanune novoi epokhi v terapii HER2-polozhitel’nogo raka molochnoi zhelezy. Farmateka. 2021;28(11):57-65 (in Russian)]. doi: 10.18565/pharmateca.2021.11.57-65
- Колядина И.В., Поддубная И.В. Ключевые исследования, изменившие историю и принципы лечения раннего HER2+ рака молочной железы: фокус на индивидуализацию терапии. Опухоли женской репродуктивной системы. 2020;16(3):46-56 [Kolyadina IV, Poddubnaya IV. Key studies that have changed the history and treatment of early HER2+ breast cancer: focus on individual therapy. Tumors of female reproductive system. 2020;16(3):46-56 (in Russian)]. doi: 10.17650/1994-4098-2020-16-3-46-55
- Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Long-term efficacy analysis of the randomised, phase II TRYPHAENA cardiac safety study: Evaluating pertuzumab and trastuzumab plus standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer. Eur J Cancer. 2018;89:27-35. doi: 10.1016/j.ejca.2017.10.021
- Van der Voort A, van Ramshorst MS, van Werkhoven ED, et al. Three-year follow-up of neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2-blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): A randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2020;38(Suppl. 15):501. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.501
Supplementary files
