The consensus on the prevention and correction of rash in patients with HR+ HER2- metastatic breast cancer treated with alpelisib

Full Text

Алпелисиб представляет собой селективный ингибитор альфа-изоформы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), зарегистрированный в комбинации с фулвестрантом для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA с прогрессированием заболевания во время/после проведения режимов эндокринной терапии¹.

Мутация гена PIK3CA встречается у 40% пациентов с HR+ HER2- метастатическим раком молочной железы и является фактором, обусловливающим неблагоприятное течение заболевания [1–3]. Алпелисиб позволяет контролировать рост опухоли у пациентов с мутацией, однако при его применении у больных могут развиться нежелательные явления (НЯ), включающие гипергликемию, сыпь и диарею [4, 5]. По данным регистрационного исследования SOLAR-1, сыпь любой степени тяжести зарегистрирована у 35,6% пациентов, 3-й степени – у 9,9%, случаев сыпи 4-й степени не было [4].

В соответствии с опубликованными на настоящий момент российскими данными проявления кожной токсичности при применении препарата алпелисиб любой степени тяжести отмечены у 37% пациентов (n=19), из них сыпь 3-й степени – у 22% [6].

Появление сыпи связано с механизмом действия алпелисиба, блокирующего PI3K, которая в норме регулирует рост и дифференцировку кератиноцитов эпидермиса [7]. Передавая сигнал от рецептора эпидермального фактора роста и кадгерин-катениновых комплексов, PI3K активирует киназу Akt, блокируя апоптоз и стимулируя завершение дифференцировки кератиноцитов [8]. Блокада же этого пути с помощью алпелисиба приводит к гибели клеток кожи путем апоптоза. Кроме того, на фоне приема алпелисиба в первые 2 нед отмечается повышение уровня эозинофилов (как у пациентов с сыпью, так и без нее), и в некоторых биоптатах сыпи отмечаются признаки, характерные для реакции гиперчувствительности [9]. Клинически эти нарушения проявляются в виде сыпи различного характера. Сыпь чаще всего представлена пятнами (изменение окраски ограниченного участка кожи при сохранении рельефа и консистенции кожи) и/или папулами (ограниченное уплотнение кожи диаметром менее 5 мм, обычной или измененной окраски), может носить ограниченный или распространенный характер, сопровождаться зудом разной интенсивности [4, 5].

Сыпь на фоне приема алпелисиба является предсказуемым и управляемым НЯ. Отмена терапии по причине развития сыпи понадобилась лишь 3,2% пациентов [4]. По мере накопления опыта применения алпелисиба и благодаря разработке рекомендаций по профилактике сыпи частота этого НЯ снижается. Так, в исследовании BYLieve, начатом в 2017 г., через 2 года после начала исследования SOLAR-1, сыпь любой степени тяжести зарегистрирована у 22% пациентов, а 3–4-й степени – у 9% (4-я степень зарегистрирована у 1 пациента) [4, 5, 10].

Профилактика

Сыпь на фоне алпелисиба развивается, как правило, в течение первых 2 нед от начала приема: медиана времени до начала сыпи 3-й степени составляет 13 дней [5].

До начала приема алпелисиба необходимо проинформировать пациента о возможности появления сыпи, мерах профилактики и необходимости незамедлительного сообщения о ее развитии лечащему врачу.

Частоту сыпи можно существенно снизить, применяя антигистаминные препараты без седативного эффекта с профилактической целью. Так, по данным исследования SOLAR-1, сыпь любой степени тяжести отмечалась при использовании антигистаминных препаратов у 27% пациентов, без них – у 64%, а частота развития кожной токсичности 3-й степени при использовании антигистаминных препаратов снижалась с 23% до 12% [5].

Согласно рекомендациям ESMO всем пациентам следует одновременно с алпелисибом начинать применение анти- гистаминных препаратов и отменить их через 4–8 нед при отсутствии признаков сыпи [11].

Для профилактики появления сыпи рекомендуется прием цетиризина в дозе 10 мг 1 раз в сутки.

При сухости кожи рекомендуется использовать увлажняющие кремы, теплую воду, мягкое мыло и моющие средства без отдушек, носить свободную одежду из натуральных тканей. Нельзя использовать спиртосодержащие растворы для очищения кожи лица.

Хотя алпелисиб не оказывает фототоксического действия, рекомендуется защищать кожу от воздействия прямых солнечных лучей, использовать солнцезащитные очки, головные уборы, одежду с длинными рукавами и солнцезащитный крем (SPF>15) на открытые участки кожи лица и шеи при выходе на воздух в весенне-летний период.

Ведение пациентов с сыпью

План коррекции сыпи составляется строго на основании оценки степени ее тяжести (табл. 1). Описание 1–3-й степеней тяжести приведено в соответствии с CTCAE v.5.0 для макулопапулезной сыпи, которая чаще всего встречается при применении алпелисиба. Описание 4-й степени относится к другим видам сыпи (акнеподобная, папуло-пустулезная и др.).

 

Таблица 1. Ведение пациентов с кожной сыпью, получающих алпелисиб Table 1. Rash management in patients on alpelisib
Степень тяжести	Рекомендации по ведению пациентов
0-я степень [превентивные меры до начала приема алпелисиба]	1. Оценка состояния кожи при первом посещении и лечение сопутствующего заболевания кожных покровов при необходимости 2. Цетиризин 10 мг 1 раз в сутки в течение 4–8 нед 3. Рекомендации по уходу за кожей: ·              избегание частого мытья горячей водой (мытье рук, принятие душа, ванны) с использованием антимикробных моющих средств; ·              избегание воздействия химических веществ на кожу: раздражающих веществ, растворителей или дезинфицирующих средств; ·              ежедневное использование увлажняющих/смягчающих средств (эмолентов/хумиктантов): увлажняющие кремы предпочтительно с содержанием 5–10% мочевины; ·              избегание чрезмерного пребывания на солнце: использование солнцезащитных кремов SPF≥15 на открытые участки тела и каждые 2 ч при пребывании на улице (при УФ-индексе >3)
1-я степень [пятна и/или папулы, поражающие менее 10% поверхности кожных покровов с/без субъективных симптомов (зуд, жжение, др.)] и 2-я степень [пятна или папулы, поражающие 10–30% поверхности кожных покровов с/без субъективных симптомов (зуд, жжение, др.), ограничение повседневной активности1; психоэмоциональное влияние]	Продолжить прием алпелисиба в текущей дозе и следить за изменением степени тяжести сыпи
	1. Топические ГКС 3–4-го класса активности2 наносятся тонким слоем только на пораженные участки с кратностью и продолжительностью согласно инструкции к препарату: ·              алклометазона дипропионат мазь 2–3 раза в сутки (без уточнения периода использования в инструкции); ·              метилпреднизолона ацепонат мазь 1 раз в сутки не более 12 нед; ·              бетаметазона дипропионат мазь до 3 раз в сутки не более 25 дней (не более 4 нед); ·              клобетазола пропионат мазь 1–2 раза в сутки не более 4 нед 2. При уменьшении выраженности кожных высыпаний и при истечении разрешенных сроков применения топических ГКС возможен переход на ингибиторы кальциневрина3, которые наносятся тонким слоем только на пораженные участки с кратностью и продолжительностью согласно инструкции к препарату: ·              такролимус 0,1% мазь 2 раза в сутки до исчезновения объективных и субъективных симптомов; ·              пимекролимус крем 2 раза в сутки до исчезновения объективных и субъективных симптомов 3. При субъективных симптомах назначить неседативный блокатор Н1-гистаминовых рецепторов с кратностью и продолжительностью применения согласно инструкции к препарату: ·              цетиризин 10 мг 1 раз в сутки (без уточнения периода использования в инструкции), если не применялся ранее; ·              левоцетиризин 5 мг 1 раз в сутки (имеется клинический опыт непрерывного применения левоцетиризина в таблетках 5 мг у взрослых пациентов длительностью до 6 мес); ·              эбастин 10 мг 1 раз в сутки (курс лечения будет определяться исчезновением симптомов заболевания) 4. При интенсивном зуде (нарушение ночного сна) назначить седативные блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов: хлоропирамин 20 мг 3–4 раза в сутки (продолжительность курса лечения зависит от характера, симптомов заболевания, степени их проявления, длительности и течения заболевания) 5. При интенсивном зуде (нарушение ночного сна) и психоэмоциональном влиянии (тревожности) назначить анксиолитическое средство (транквилизатор): гидроксизина гидрохлорид4 от 1 до 4 таблеток по 25 мг/сут (следует применять в самой низкой эффективной дозе и в течение как можно более короткого периода времени) 6. Отсутствие регресса кожных высыпаний в течение 28 дней при применении топических ГКС, антигистаминных и анксиолитических средств является показанием к назначению системных ГКС в низких дозах на короткое время: ·              преднизолон 20–40 мг/сут (0,25–0,5 мг/кг в сутки) на 2–10 дней; ·              если сыпь не купировалась до степени ≤1 в течение 10 дней, назначить системные ГКС в терапевтических дозах: преднизолон 0,5–1 мг/кг в сутки (при отсутствии терапевтического эффекта увеличить дозу до 2 мг/кг в сутки); лечение продолжить до достижения 1-й степени, затем постепенно уменьшать дозу в течение 4–6 нед. При применении системных ГКС следует обеспечить контроль уровня глюкозы крови 7. Рекомендации по уходу за кожей: ·              эмоленты5 (возможно использование с очищающими средствами); ·              противозудные топические препараты6; ·              эпителизирующие7 топические средства при признаках нарушения целостности кожного покрова – экскориациях, трещинах, эрозиях Повторная оценка через 2 нед (специалистом); если состояние ухудшается или не улучшается, переходите к следующему шагу
3-я степень [пятна или папулы, поражающие >30% поверхности кожных покровов с/без субъективных симптомов (зуд, жжение, др.), ограничение повседневной активности; психоэмоциональное влияние]	Временно прервать прием алпелисиба. При уменьшении выраженности сыпи до степени ≤1 возобновить терапию препаратом алпелисиб в дозе, соответствующей уровню ниже8
	1. Продолжать рекомендации, соответствующие лечению 2-й степени тяжести 2. Для пациентов с такими симптомами, как жжение, покалывание или зуд, прием антигистаминных препаратов следует продолжать в течение как минимум 28 дней после возобновления приема алпелисиба Повторная оценка каждые 2 нед (специалистом или самоотчет пациента). Если состояние ухудшается или не улучшается, переходить к следующему шагу
4-я степень [любая площадь, связанная с обширной суперинфекцией; жизнеугрожающие состояния]	Окончательно прекратить прием алпелисиба
	Обращение за неотложной медицинской помощью. Лечение сыпи в соответствии с рекомендациями для 3-й степени тяжести/непереносимой 2-й степени тяжести, за исключением возобновления приема алпелисиба, и с любыми дополнительными необходимыми мерами
1К ограничению повседневной активности относится ограничение возможности приготовления пищи, совершения покупок в магазине, использования телефона и т.п. 2Алклометазона дипропионат мазь выпускается под торговым наименованием Афлодерм; метилпреднизолона ацепонат мазь выпускается под торговыми наименованиями Адвантан, Комфодерм; бетаметазона дипропионат мазь выпускается под торговыми наименованиями Белодерм, Акридерм; клобетазола пропионат мазь выпускается под торговыми наименованиями Дермовейт, Кловейт. 3Такролимус 0,1% мазь выпускается под торговыми наименованиями Протопик, Такропик; пимекролимус крем выпускается под торговым наименованием Элидел. 4Гидроксизина гидрохлорид выпускается под торговыми наименованиями Атаракс, Гидроксизин-Вертекс, Гидроксизин-Натив, Гидроксизин Канон. 5В качестве эмолентов наряду с прочими могут быть использованы следующие средства: Sensaderm (специальный крем, эмульсия для тела, крем), Липобейз (эмульсия для тела, крем), LIPIKAR BAUME AP+M (бальзам для тела), LIPIKAR LAIT (эмульсия для тела). 6В качестве противозудных топических препаратов наряду с прочими могут быть использованы следующие средства: Неотанин (спрей, лосьон, крем); Atoderm SOS Spray. 7В качестве эпителизирующих топических средств при признаках нарушения целостности кожного покрова – экскориациях, трещинах, эрозиях – наряду с прочими могут быть использованы Cica Soothing Cream Topicream. 8Начальная доза алпелисиба составляет 300 мг/сут; при необходимости она может быть снижена до 250 мг/сут, а затем до 200 мг/сут.

 

Для оценки площади сыпи можно применять «правило ладони»: площадь ладони пациента с пальцами равна 1% площади поверхности его тела.

Также для оценки площади высыпаний можно использовать «правило девяток» (рис. 1): поверхность головы и шеи составляет 9%, рук – 9%, передней поверхности туловища – 18%, задней поверхности туловища – 18%, ног – 18%, промежности и наружных половых органов – 1% всей поверхности тела [12]. Важно помнить, что следует учитывать только площадь пораженной кожи, а интактные участки, чередующиеся с сыпью, в подсчет общей площади высыпаний входить не должны.

 

Рис. 1. Расчет площади сыпи согласно «правилу девяток».

 

Показания для консультации дерматолога

Сыпь, возникающая на фоне применения алпелисиба, связана с механизмом действия препарата и чаще всего не является симптомом аллергической реакции или непереносимости алпелисиба и не требует его немедленной отмены.

Перед началом терапии алпелисибом пациенту следует рекомендовать при возникновении любых высыпаний на коже или слизистых оболочках, зуда или сухости обратиться к лечащему онкологу для оценки состояния и лечения кожной токсичности.

При отсутствии эффекта от терапии, назначенной онкологом, рекомендуется консультация дерматолога.

При обращении к дерматологу следует сообщить об основном диагнозе, о получаемом лечении и о том, что лечение вызывает специфические высыпания на коже либо поражение слизистых оболочек. Также необходимо сообщить о деталях проведенной наружной и/или системной терапии высыпаний.

Следует инструктировать пациентов немедленно обращаться за медицинской помощью в случае появления у них симптомов тяжелой кожной реакции: отека лица или конечностей, лихорадки, гриппоподобных симптомов, поражения слизистых оболочек (отека, болезненности, появления эрозивно-язвенных элементов) или усиливающейся кожной сыпи.

На фоне применения алпелисиба отмечались случаи развития синдрома Стивенса–Джонсона² и многоформной экссудативной эритемы (в исследовании SOLAR-1 они описаны в 0,4 и 1,1% случаев соответственно). При подозрении на развитие синдрома Стивенса–Джонсона необходимо окончательно отменить прием алпелисиба и незамедлительно начать обследование и лечение в стационарных условиях специализированного медицинского учреждения.

Особые группы пациентов

Коррекция кожной токсичности и гипергликемия. Гипергликемия является одним из самых частых НЯ, возникающих на фоне приема алпелисиба более чем у 60% пациентов [4, 5, 9]. Применение системных глюкокортикостероидов (ГКС) для лечения сыпи может усугубить гипергликемию [13, 14]. В этом случае рекомендуется контролировать уровень глюкозы 2 раза в день с использованием домашнего глюкометра и при повышении уровня глюкозы незамедлительно начать антигипергликемическую терапию [15].

В рамках профилактики развития гипергликемии пациентам необходимо придерживаться сбалансированного и полного рациона с ограничением легкоусвояемых углеводов.

Применение алпелисиба у пациентов с аллергическими реакциями в анамнезе. До начала приема алпелисиба рекомендуется собрать сведения о наличии аллергических реакций в анамнезе пациента (сезонной аллергии, сенной лихорадки, аллергической астмы, лекарственной экзантемы) и начать профилактический прием блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов без седативного эффекта.

Раскрытие информации. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Disclosure. The authors declare no conflict of interest.

 

¹Листок-вкладыш препарата Пикрэй ЛП-№(000328)-(РГ-RU)-290721. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=bdfd278c-7b1b-4cb3-a41c-a7c51fdf4fa8&t= Ссылка активна на 15.11.2021.

²Синдром Стивенса–Джонсона характеризуется острым дебютом поражения слизистых оболочек двух или более органов и до 10% кожного покрова, множественными полиморфными высыпаниями на коже лица и туловища в виде багрово-красных пятен с синюшным оттенком, папул, пузырьков, мишеневидных очагов, на фоне которых формируются пузыри, могущие достигать гигантского размера, быстро вскрываться с образованием обширных эрозий; сыпь сопровождается тяжелыми общими симптомами в виде высокой температуры тела, головной боли, сопорозного состояния, диспепсических явлений и др. [16].

About the authors

Irena L. Shlivko

Privolzhsky Research Medical University

Email: irshlivko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7253-7091

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Oxana E. Garanina

Privolzhsky Research Medical University

Email: oksanachekalkina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7326-7553

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Elena V. Artamonova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Pirogov Russian National Research Medical University; Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Author for correspondence.
Email: artamonovae@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7728-9533

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Inna P. Ganshina

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: ganshinainna77@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0105-9376

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Liudmila G. Zhukova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4848-6938

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Irina A. Koroleva

Medical University "Reaviz"

Email: korolevaia_samara@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1836-0851

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Samara

Anna V. Michenko

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

Email: amichenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2985-5729

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Tatiana Yu. Semiglazova

Petrov National Medicine Research Center of Oncology; Mechnikov North-Western State Medical University

Email: tsemiglazova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4305-6691

D. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Saint Petersburg

Daria A. Filonenko

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: shubina_d@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7224-3111

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files