Comparison of afatinib and osimertinib effect on overall survival in first-line drug treatment of EGFR-positive metastatic non-small cell lung cancer: network meta-analysis

Full Text

Введение

Первичный рак легкого является лидирующей причиной смерти от онкологических заболеваний во всем мире [1]. Его основной морфологической формой считается немелкоклеточный рак легкого, на долю которого приходится 80–90% всех случаев, при этом у большинства пациентов заболевание протекает с метастазированием (мНМРЛ). Выявлено несколько молекулярных онкогенных механизмов мНМРЛ, одним из которых являются активирующие (сенситизирующие) мутации гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Они приводят к лиганднезависимой активации тирозинкиназы EGFR и последующего сигнального пути, что инициирует опухолевый процесс [2, 3]. Около 90% всех EGFR-мутаций приходится на делецию в экзоне 19 (del 19) и точечную мутацию в экзоне 21, ведущую к замене лейцина на аргинин в кодоне 858 (L858R) [1]. Распространенность EGFR-мутаций различается между этническими группами: в азиатской популяции она значительно выше, чем в европейской, – в среднем 39 и 17% соответственно [1, 4].

Стандартом лечения EGFR-положительного мНМРЛ являются ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) [1]. Каждое новое поколение ИТК по свойствам отличается от предыдущего, что теоретически обещает больший потенциал замедления EGFR-опосредованного опухолевого роста и, следовательно, улучшение результатов лечения мНМРЛ. Гефитиниб и эрлотиниб – представители ИТК I поколения (1G) и обеспечивают обратимую блокаду передачи сигнала с EGFR. Афатиниб – наиболее распространенный представитель ИТК II поколения (2G) и по сравнению с ИТК IG обеспечивает необратимый характер блокады передачи сигнала с EGFR и эффективен в отношении большего количества его разновидностей. Афатиниб продемонстрировал большую длительность выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с гефитинибом [5]. Осимертиниб относится к ИТК III поколения (3G) и по сравнению с афатинибом обладает большей селективностью к мутантным вариантам EGFR и меньшей – к рецепторам дикого типа. Таким образом, сравнение клинической эффективности афатиниба и осимертиниба представляет клинический интерес. На текущий момент нет прямых сравнительных клинических испытаний этих препаратов. В такой ситуации выходом является синтез доказательств при помощи сетевого метаанализа (СМА).

Цель СМА – сравнение влияния афатиниба и осимертиниба на общую выживаемость (ОВ) в 1-й линии медикаментозного лечения EGFR-положительного мНМРЛ.

Материалы и методы

Поиск исследований. Поиск исследований для построения сети доказательств проводился в базах Medline, ClinicalTrials.gov и EU-CTR в пошагово повторяющейся манере. Начиная с препаратов, являвшихся объектом сравнения, анализировались контрольные группы отобранных исследований и определялись препараты следующего порядка, подходящие для использования в качестве промежуточных звеньев в сети. Для них поиск повторялся. Он продолжался до замыкания сети или обрыва отдельного пути сравнения в ней. Поиск в Medline был ограничен по типу публикации рандомизированными и контролируемыми испытаниями, поиск в ClinicalTrials.gov – интервенционными исследованиями. Каких-либо других ограничений при поиске (язык, год, формат публикации и т.д.) не имелось. Разные записи и публикации, относящиеся к одному и тому же исследованию, учитывались как одно исследование. В случае необходимости для отобранных исследований проводился дополнительный бессистемный поиск необходимых данных, если они отсутствовали в первично найденных публикациях/записях. Формальной оценки риска систематических ошибок в отобранных исследованиях не проводилось.

Отбор исследований. Критериями отбора исследований являлись: дизайн параллельного рандомизированного контролируемого испытания (РКИ), участие пациентов только с подтвержденным EGFR-положительным мНМРЛ, отсутствие предшествующей лекарственной терапии по поводу заболевания, для исследуемых препаратов – использование только в виде монотерапии в одобренных режимах и дозировках (афатиниб 40 мг 1 раз в день, осимертиниб 80 мг 1 раз в день). Исследования исключались, если они не изучали необходимую конечную точку или соответствующие результаты отсутствовали.

Транзитивность. Соблюдение допущения транзитивности оценивалось на основании сравнения распределения в сети доказательств переменных, являвшихся прогностическими и/или модификаторами эффекта лечения (прогностическая составляющая), и оценки идентичности контрольного лечения, через которое соединялись соседние звенья сети (контрольная составляющая)¹. К прогностическим переменным относились: гистологический тип опухоли, тип EGFR-мутации, балл по шкале ECOG и наличие метастазов в центральной нервной системе (мЦНС). Модификаторы эффекта определялись на основании оценки результатов отобранных исследований. Их признаками являлись значимая гетерогенность результатов в зависимости от категории переменной² и/или результаты тестирования на статистическое взаимодействие. Распределение переменных оценивалось на основании их исходных значений. Идентичность контрольного лечения оценивалась на основании сравнения вида используемых препаратов и режимов их дозирования.

Конечная точка. Единственной конечной точкой исследования была ОВ, выраженная в виде относительного риска (ОР)³ смерти от любой причины.

Извлечение данных. Использовались только публично доступные источники информации, запросов информации напрямую у исследователей не было. Для статистического анализа из отобранных исследований извлекались соответствующие точечная оценка ОР и доверительный интервал (ДИ), полученные в анализе выживания. Учитывались только результаты анализа «по намерению лечить». При наличии у исследования результатов нескольких анализов, сделанных в разное время, использовался наиболее поздний из них.

Статистический анализ. Исследование состояло из базового анализа и двух анализов чувствительности, которые различались выборкой исследований, составлявших сеть доказательств. Разделение на анализы сделано по результатам поиска и оценки транзитивности и основывалось на строгости критериев ее соблюдения и количестве сделанных при этом допущений. Результаты рассчитывались в общей популяции и подгруппах в зависимости от типа EGFR- мутации, наличия мЦНС и балла по шкале ECOG. Значения исходных характеристик рассчитывались как средние взвешенные значения для исследований, составлявших выборку для конкретной пары сравнения. Взвешивание исследований осуществлялось исходя из доли их выборки в общей. При расчете ОР афатиниб находился в числителе, осимертиниб – в знаменателе.

Результаты СМА получены при помощи модели случайного эффекта и представлены в виде точечной оценки и 95% ДИ. Тестирование гипотезы проводилось при помощи z-теста. Гетерогенность и несогласованность в сети доказательств оценивались при помощи I² и Q-теста. Статистический анализ выполнен в приложении R (версия 4.0.5) с использованием пакета netmeta (версия 1.3-0). Данные для анализа подготовлены в Microsoft Excel.

Результаты

Результаты поиска. Всего для СМА отобраны 14 исследований, в которых суммарно участвовали 3704 пациента (рис. 1). Они включали в себя 3 исследования афатиниба (LUX Lung-3, LUX Lung-6, LUX Lung-7), 2 исследования осимертиниба (FLAURA, FLAURA China), 4 исследования гефитиниба (First-SIGNAL, IPASS, NEJ002, WJTOG3405), 3 исследования эрлотиниба (ENSURE, EURTAC, OPTIMAL), 1 исследование икотиниба (CONVINCE) и 1 исследование дакомитиниба (ARCHER 1050) [5–28]. В исследованиях First-SIGNAL и IPASS только часть пациентов имели EGFR-положительный статус, поэтому использовались только соответствующие подгруппы из них. Средний возраст участников в отобранных исследованиях составил 60 лет, участниками были преимущественно женщины (68%), которые относились к азиатской этнической группе (83%). Подавляющее большинство имели мНМРЛ в форме аденокарциномы (96%) и функциональный статус по ECOG 0 или 1 балл (32 и 64% соответственно). Подавляющее большинство EGFR-мутаций представлено основными вариантами del 19 и L858R (55 и 41% соответственно). Редкие EGFR-мутации и мЦНС имелись у 6 и 12% соответственно⁴.

Рис. 1. Последовательность отбора исследований согласно рекомендациям PRISMA.

Все исследования обладали схожим дизайном с двумя группами (табл. 1). Исследование FLAURA отличалось от остальных смешанным лечением, применяемым в контрольной группе: 34% пациентов получали эрлотиниб, 66% – гефитиниб. Большинство исследований являлись открытыми, а наступление клинических событий в них подтверждалось независимым ослепленным комитетом. Основные критерии включения участников также были схожими. Во всех исследованиях в том или ином виде было возможным участие пациентов с редкими EGFR-мутациями: в LUX Lung-3, LUX Lung-6 и NEJ002 наличие редких мутаций допускалось независимо от их сочетания с основными типами; в ARCHER 1050, FLAURA и FLAURA China наличие редких мутаций допускалось только в сочетании с основными; в остальных исследованиях наличие редких мутаций не учитывалось критериями включения/исключения, следовательно, никак не ограничивалось, но в большинстве случаев было возможным только в сочетании с основными видами, наличие которых являлось обязательным. За исключением ARCHER 1050, все исследования допускали участие пациентов с бессимптомными или стабильными мЦНС. Участники с симптоматическими или требующими лечения мЦНС исключались. Основной характеристикой, по которой отобранные исследования различались, являлся этнический состав их выборок: в исследовании EURTAC участвовала выборка с исключительно европейской этнической принадлежностью; в исследованиях CONVINCE, ENSURE, First-SIGNAL, FLAURA China, IPASS, LUX Lung-6, NEJ002, OPTIMAL и WJTOG3405 участвовали выборки с исключительно азиатской этнической принадлежностью; в исследованиях ARCHER 1050, FLAURA, LUX Lung-3 и LUX Lung-7 выборки были этнически смешанными.

Признаки модификации эффекта лечения в отношении ОВ обнаружены в исследованиях ARCHER 1050, FLAURA, LUX Lung-3, LUX Lung-6 и LUX Lung-7. Полный список переменных, распределение которых учитывалось при оценке транзитивности, включал: возраст, этническую принадлежность, гистологический тип опухоли, тип EGFR-мутации, балл по шкале ECOG и наличие мЦНС.

Сеть доказательств и транзитивность. Схема сети доказательств, сформированная по результатам поиска, представлена на рис. 2. Она позволяла выполнить сравнение афатиниба и осимертиниба двумя путями: в первом случае они сравнивались через общий контроль в виде ИТК 1G, во втором использовалось дополнительное промежуточное звено в виде химиотерапии (ХТ). Характеристики исследования FLAURA были ведущими при построении сети. Смешанный характер контрольного лечения в нем являлся источником неопределенности в отношении контрольной составляющей транзитивности: требовалось наличие аналогичного смешанного контроля в исследованиях для соответствующего примыкающего звена сети, однако в них контролем был какой-либо один препарат – только эрлотиниб или только гефитиниб. Для построения сети доказательств сделано допущение, что эрлотиниб и гефитиниб обладают схожей эффективностью. Обоснованность этого допущения подтверждена двумя способами. Результаты прямого сравнительного РКИ гефитиниба и эрлотиниба CTONG 0901 показали отсутствие между ними статистически значимой разницы по влиянию на ОВ при EGFR-положительном мНМРЛ: ОР 0,84 [ДИ 0,63; 1,13], p=0,250 [29]. СМА гефитиниба и эрлотиниба с использованием отобранных в результате поиска исследований также показал отсутствие статистически значимой разницы по влиянию на ОВ: ОР 1,02 [0, 78; 1, 35], p=0,874. Схожая эффективность эрлотиниба и гефитиниба была единственным допущением в отношении транзитивности в базовом анализе.

Рис. 2. Сеть доказательств в базовом анализе (а), 1-м анализе чувствительности (b) и 2-м анализе чувствительности (c).

Этническая группа являлась модификатором эффекта во FLAURA, что влияло на прогностическую составляющую транзитивности. Вместе с тем именно по этой характеристике отобранные исследования значительно различались между собой. Из-за этого исследования в базовом анализе подобраны таким образом, чтобы обеспечивать схожее распределение этнической принадлежности в сети. В базовый анализ вошли исследования ENSURE, EURTAC, FLAURA, FLAURA China, LUX Lung-3, LUX Lung-7 и WJTOG3405. Итоговое распределение исходных характеристик в сети было сопоставимым (табл. 2). Несмотря на возможность участия пациентов со стабильными мЦНС практически во всех исследованиях, во многих из них информация о доле пациентов с ними не представлена. То же самое касалось редких мутаций: информация о доле пациентов с ними отсутствовала в большинстве случаев. Оценка распределения этих переменных затруднена, однако принципиальная схожесть критериев отбора пациентов по таким переменным в исследованиях позволяет допускать, что их отсутствие является полностью случайным и не ведет к систематическим различиям по сравнению с исследованиями, представившими соответствующие значения.

Влияние этнической принадлежности на результаты СМА изучалось в 1-м анализе чувствительности. В нем любые различия в распределении этой переменной игнорировались, что по сравнению с базовым анализом позволило добавить в сеть исследования First-SIGNAL, IPASS, LUX Lung-6, NEJ002 и OPTIMAL. Для этого дополнительно потребовалось расслабление контрольной части транзитивности в паре сравнения ИТК 1G с ХТ: в базовом анализе использовались только исследования с ХТ на основе цисплатина, тогда как в добавленных исследованиях в качестве контроля также использовалась ХТ на основе карбоплатина, что приводило к появлению еще одного смешанного контрольного лечения. Как и в базовом анализе, для преодоления этой проблемы сделано допущение о схожей эффективности ХТ на основе цисплатина и карбоплатина. Обоснованность этого допущения подтверждается результатами двух метаанализов, выполненных Кокрановским сообществом, которые продемонстрировали отсутствие статистически значимой разницы между этими режимами ХТ по влиянию на ОВ при мНМРЛ: ОР 1,08 [0, 96; 1, 21] и 0,99 [0, 82; 1, 20] [30, 31]. Распределение исходных характеристик в 1-м анализе чувствительности было сравнимым, за исключением этнической принадлежности.

Влияние допущения о схожей эффективности ИТК 1G на результаты СМА дополнительно изучалось во 2-м анализе чувствительности. Допущение было расширено и предполагало, что все препараты, относящиеся к какому-либо одному поколению ИТК, обладают схожей эффективностью. Это позволило добавить в сеть исследования икотиниба и дакомитиниба, относящихся к ИТК 1G и 2G соответственно, но не соответствовавших критериям транзитивности в базовом анализе. По сравнению с 1-м анализом чувствительности, во 2-м добавлены исследования CONVINCE и ARCHER 1050. В обоих случаях допущение о равенстве представителей одного поколения ИТК было обоснованным. СМА с использованием отобранных в результате поиска исследований показал отсутствие статистически значимой разницы по влиянию на ОВ при сравнении икотиниба как с эрлотинибом, так и с гефитинибом: ОР 0,97 [0, 67; 1, 39], p=0,850 и 0,94 [ДИ 0,67; 1,34], p=0,746 соответственно. Аналогичным образом СМА показал отсутствие статистически значимой разницы между дакомитинибом и афатинибом по влиянию на ОВ: ОР 0,87 [0, 61; 1, 24], p=0,440. Картина распределения исходных характеристик во 2-м анализе чувствительности повторяла 1-й с дополнительными различиями в распределении мЦНС. Из-за допущения, лежавшего в основе 2-го анализа чувствительности, речь в нем шла не о сравнении афатиниба и осимертиниба, а о сравнении ИТК 2G в целом с осимертинибом.

ОВ в общей популяции. Результаты СМА представлены на рис. 3. В базовом анализе в общей популяции между афатинибом и осимертинибом не было статистически значимой разницы по влиянию на ОВ: ОР 1,06 [0, 79; 1, 41], p=0,697. При этом не было статистически значимой гетерогенности/рассогласованности: I²=0%, p=0,737. Схожие результаты получены в ходе 1-го анализа чувствительности: ОР 1,08 [0, 83; 1, 41], p=0,561 (I²=0%, p=0,941). В ходе 2-го анализа чувствительности между ИТК 2G и осимертинибом также не было статистически значимой разницы по влиянию на ОВ: ОР 1,03 [0, 81; 1, 31], p=0,834 (I²=0%, p=0,940).

Рис. 3. Форест-диаграмма результатов СМА.

ОВ в зависимости от типа EGFR-мутации. Результаты анализа в подгруппах согласно типу EGFR-мутации согласовывались с результатами в общей популяции. Среди пациентов с del 19 между афатинибом и осимертинибом не было статистически значимой разницы по влиянию на ОВ: ОР 1,06 [0, 67; 1, 68], p=0,788 в базовом анализе (I²=18%, p=0,303) и 1,05 [0, 70; 1, 58], p=0,822 в 1-м анализе чувствительности (I²=16%, p=0,304). При сравнении ИТК 2G с осимертинибом во 2-м анализе чувствительности также не выявлено статистически значимой разницы по влиянию на ОВ: ОР 1,13 [0, 81; 1, 58], p=0,471 (I²=5%, p=0,400).

Схожим образом, среди пациентов с L858R между афатинибом и осимертинибом не было статистически значимой разницы по влиянию на ОВ: ОР 1,00 [0, 65; 1, 54], p=0,997 в базовом анализе (I²=0%, p=0,934) и 1,04 [0, 70; 1, 55], p=0,837 в 1-м анализе чувствительности (I²=0%, p=0,863). Результаты сравнения ИТК 2G с осимертинибом во 2-м анализе чувствительности также показали отсутствие между ними статистически значимой разницы по влиянию на ОВ: ОР 0,88 [0, 61; 1, 26], p=0,475 (I²=0%, p=0,627).

ОВ в зависимости от наличия мЦНС. В подгруппах согласно наличию мЦНС был возможен только базовый анализ, а сеть позволяла только один путь сравнения препаратов. Ни среди пациентов с мЦНС, ни среди пациентов без них не выявлено статистически значимой разницы между афатинибом и осимертинибом по влиянию на ОВ: ОР 1,35 [0, 64; 2, 85], p=0,435 и 1,03 [0, 72; 1, 48], p=0,870 соответственно.

ОВ в зависимости от балла ECOG. В подгруппе с ECOG 0 в базовом анализе сеть позволяла только один способ сравнения. В нем между афатинибом и осимертинибом не было статистически значимой разницы по влиянию на ОВ: ОР 1,42 [0, 75; 2, 68], p=0,279. С ним согласовывались результаты обоих анализов чувствительности: ОР 1,32 [0, 76; 2, 29], p=0,328 (I²=0%, p=0,823) и 1,24 [0, 76; 2, 03], p=0,388 (I²=0%, p=0,900) соответственно.

Результаты в подгруппе с ECOG 1 были схожими: ОР 1,06 [0, 72; 1, 55], p=0,765 в базовом анализе (I²=0%, p=0,874), 1,07 [0, 75; 1, 51], p=0,709 в 1-м анализе чувствительности (I²=0%, p=0,937) и 1,03 [0, 77; 1, 38], p=0,842 – во 2-м анализе чувствительности (I²=0%, p=0,967).

Обсуждение

Целью проведенного СМА было получение доказательств для оценки сравнительной эффективности афатиниба и осимертиниба в отношении ОВ в 1-й линии лекарственного лечения EGFR-положительного мНМРЛ. Его результаты показали отсутствие статистически значимых различий между афатинибом и осимертинибом по этому показателю, что свидетельствует об их схожей эффективности. Этот вывод применим к сравнению афатиниба и осимертиниба как в общей популяции пациентов, так и в подгруппах, выделенных на основании типа EGFR-мутации, наличия бессимптомных мЦНС и функционального статуса по ECOG.

СМА является основным способом сравнения методов лечения при отсутствии прямых сравнительных клинических испытаний прежде всего из-за способности обеспечить низкий уровень систематической ошибки отбора и конфаундинга, но при условии соблюдения допущения транзитивности [32]. Транзитивность требует выполнения двух главных условий: распределение переменных, являющихся прогностическими и/или модификаторами эффекта лечения в сети доказательств, должно быть схожим, а контрольное лечение, соединяющее отдельные звенья сети, должно быть идентичным в соответствующих исследованиях. Главным источником неопределенности вокруг транзитивности была этническая принадлежность, которая одновременно считалась и модификатором эффекта во FLAURA, и переменной, по которой отобранные исследования различались между собой. В остальном исследования обладали принципиально схожими критериями включения/исключения пациентов, что позволяло предполагать отсутствие иных систематических различий между выборками в них. В пользу этого говорит сравнимое распределение всех наблюдаемых исходных характеристик в базовом анализе, полученное, несмотря на ограничение по исследованиям, которые составляли выборку в нем. Схожесть критериев отбора пациентов в исследованиях и сравнимое распределение исходных характеристик в сети доказательств в базовом анализе позволяли считать, что допущение транзитивности в нем соблюдено. Это подтверждалось отсутствием значимой гетерогенности и рассогласованности.

В отличие от базового анализа в 1-м анализе чувствительности распределение этнической принадлежности было неравномерным. Несмотря на это, его результаты полностью согласовывались с базовым анализом, при этом в сети также не имелось значимой гетерогенности/рассогласованности. Это дает основания предположить, что этническая принадлежность не имеет самостоятельного прогностического значения, а модификация эффекта лечения за счет нее, наблюдавшаяся во FLAURA, является ложноположительной из-за случайной ошибки и может быть проигнорирована. Влияние этнической принадлежности могло бы объясняться связанными с ней различиями в распределении типа EGFR-мутаций, но оно оставалось сравнимым. Таким образом, можно считать, что транзитивность в базовом и 1-м анализе чувствительности соблюдена в равной мере, и их результаты являются в равной мере достоверными. С учетом этого результаты 1-го анализа чувствительности обладают преимуществом в виде большей статистической точности, так как он включал большее количество исследований. Об этом свидетельствует меньшая ширина полученных ДИ. Результаты 2-го анализа чувствительности полностью согласовывались с базовым и 1-м анализом чувствительности, что валидировало справедливость допущений в отношении контрольной составляющей транзитивности. Одновременно это показало, что выводы о схожей эффективности афатиниба и осимертиниба по влиянию на ОВ справедливы в отношении всей группы ИТК 2G, применяемых при мНМРЛ в настоящее время. Согласованность 2-го анализа чувствительности с другими означает, что различия в распределении мЦНС в нем не оказали влияния на результаты. Это может объясняться, с одной стороны, недостаточной выраженностью этих различий, а с другой – возможной небольшой прогностической ценностью бессимптомных/стабильных мЦНС, отличающейся от симптоматических/активных. В поддержку последнего говорят результаты ретроспективного когортного исследования A. Steindl и соавт., в котором медиана ОВ у пациентов с бессимптомными мЦНС была больше, чем при симптоматических (11 и 7 мес соответственно; p<0,001), а наличие неврологической симптоматики являлось независимой прогностической характеристикой, связанной с ОВ (ОР 1,39 [95% ДИ 1,23; 1,57], p<0,001) [33].

Особенности подхода к контрольной составляющей транзитивности отражались в том, что структура сети доказательств в данном исследовании отличалась от того, что можно встретить в других СМА, посвященных теме EGFR-положительного мНМРЛ. В частности, упомянутое ранее исследование CTONG 0901, сравнивавшее гефи- и эрлотиниб, часто встраивается в сеть в качестве промежуточного звена [34–36]. Это ошибочный подход, поскольку данные препараты составляют единую группу во FLAURA и не могут быть разделены. В этом случае встраивание CTONG 0901 в сеть приводит к фактическому созданию дополнительного ложного и дублирующего пути непрямого сравнения. Еще одним отличием представленного СМА от других является использование окончательных результатов анализа ОВ отобранных исследований. Из-за большего числа анализируемых событий результаты последнего анализа могут значительно отличаться от первоначального, что, в свою очередь, может кардинально повлиять на результаты самого СМА. Например, в исследовании FLAURA окончательный анализ ОВ включал в себя в 2 раза больше событий, чем в 1-м анализе, а его результаты значительно отличались как по размеру эффекта от лечения, так и по выводам, сделанным на их основе. Использование наиболее поздних данных отобранных исследований обеспечивает большую статистическую точность и меньший риск случайной ошибки в результатах СМА. Количество подгрупп, проанализированных в данном СМА, также является преимуществом. В других исследованиях можно встретить результаты СМА в подгруппах согласно типу EGFR-мутации, однако подгруппы, согласно баллу ECOG и наличию мЦНС в них, не рассматривались [35, 37].

Представленный СМА фокусировался исключительно на изучении ОВ. Этот показатель обладает наибольшей клинической значимостью, и влияние на него считается основной целью лечения мНМРЛ. Другие показатели, такие как ВБП и вероятность объективного ответа, являются суррогатными по отношению к ОВ. В мНМРЛ существует проблема с валидацией суррогатных конечных точек. В частности, ВБП, которая чаще всего используется в исследованиях, не является валидированной для этой цели в случае лечения с помощью ИТК [38–41]. Проблема валидации ВБП актуальна и для других областей онкологии, например почечно-клеточного рака [42–44]. В отсутствие надежных суррогатных показателей следует оценивать эффективность лечения по прямому влиянию на ОВ. Тем не менее отсутствие разницы между афатинибом и осимертинибом в отношении ОВ не означает отсутствия между ними различий по другим показателям, например той же ВБП. Это относится и к нежелательным явлениям, которые в представленном исследовании не анализировались.

Основными ограничениями проведенного исследования стали присущие СМА недостаток статистической чувствительности и обсервационный характер. Первая проблема усугубляется тем, что в большинстве отобранных исследований ОВ являлась второстепенной конечной точкой и они планировались без учета статистической чувствительности, достаточной для выявления эффекта препаратов в отношении этого показателя. Такая проблема еще более выражена в случае анализа в подгруппах из-за их меньшего размера по сравнению с общей выборкой. Преодолеть возможный дефицит статистической чувствительности можно за счет обновления результатов СМА при появлении новых исследований или проведения прямого сравнительного исследования афатиниба и осимертиниба с заложенной в него необходимой статистической чувствительностью. Риск систематической ошибки отбора и конфаундинга из-за обсервационного характера СМА является низким, поскольку соблюдено допущение транзитивности. Отдельного внимания заслуживает анализ в подгруппах, который традиционно связан с риском систематической ошибки отбора непосредственно в первичных исследованиях из-за природы выделения подгрупп из общей выборки, что может привести к искажению соответствующих результатов СМА. В этом исследовании оценить такой риск сложно из-за недостатка данных. С одной стороны, во всех отобранных исследованиях использовалась стратифицированная рандомизация, обеспечивающая сравнимость препаратов в их подгруппах, о чем косвенно свидетельствовали сопоставимые размеры групп внутри соответствующих категорий переменных в отобранных исследованиях. В частности, в 10 из 14 отобранных исследований тип EGFR-мутации являлся одним из стратифицирующих параметров. С другой стороны, одного этого недостаточно для оценки риска систематической ошибки отбора в подгруппах, и требуются развернутые исходные характеристики групп для каждой категории, которые не представлены. Риск систематической ошибки выявления и выбывания в результатах отобранных исследований был низким: в первом случае из-за природы использовавшейся конечной точки и наличия в большинстве исследований независимого комитета по оценке клинических событий, во втором – из-за использования анализа «по намерению лечить».

Обобщаемость результатов проведенного СМА ограничена аденокарциномой, основными типами EGFR-мутаций, ECOG 0–1 и бессимптомными/стабильными мЦНС. Это обусловлено тем, что в отобранных для него исследованиях не участвовали пациенты с иными гистологическими вариантами мНМРЛ и активными мЦНС, а доля пациентов с ECOG 2 и редкими мутациями была незначительной. При этом важно отметить, что влияние редких EGFR-мутаций на прогноз при мНМРЛ в сравнении с основными вариантами недостаточно изучено и остается неясным [45]. Также полученные результаты применимы исключительно к 1-й линии лечения и дозировкам афатиниба и осимертиниба, одобренным к использованию в настоящее время.

Раскрытие информации

Авторство. Сергей Горяйнов спланировал и выполнил исследование, является единственным автором рукописи статьи и соответствует критериям авторства ICMJE. Он имеет доступ ко всем данным, использованным для анализа, и несет полную ответственность за точность и целостность анализа, одобрение всех версий текста рукописи, также является ответственным автором. В процессе проведения исследования и подготовки рукописи не получено какой-либо помощи ни от третьих лиц, ни от организаций.

Конфликт интересов и финансирование. Автор является сотрудником ООО «Берингер Ингельхайм» (Москва, Россия). Он не получал гонорара от ООО «Берингер Ингельхайм» или какого-либо другого финансирования, связанного с планированием и проведением исследования, а также подготовкой рукописи статьи.

Дополнительная информация. Компания «Берингер Ингельхайм ГмбХ» провела рецензирование статьи на предмет научной и медицинской точности, а также вопросов, касающихся соблюдения прав на интеллектуальную собственность.

ПРИЛОЖЕНИЕ

¹Разделение транзитивности на составляющие части условно и используется только здесь для упрощения представления и оценки этого допущения. Такой подход не является общепризнанным.

²Частичное перекрытие ДИ категорий переменной с выпадением точечной оценки одной категории из ДИ другой.

³Здесь и далее подразумевается отношение мгновенных рисков (англ. hazard ratio), являющееся мерой связи между переменными в анализе выживания.

⁴Оценка на основе наблюдаемых значений, так как соответствующие данные были представлены не во всех исследованиях.

About the authors

Sergey V. Goryaynov

Author for correspondence.
Email: sergey.goryaynov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6884-3499

senior market access manager

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. PRISMA flow-diagram of studies selection.

Download (248KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Evidence network in the base case analysis (a), first sensitivity analysis (b), and second sensitivity analysis (c).

Download (189KB)

Indexing metadata

4. Fig. 3. Forest-plot of the network meta-analysis results.

Download (233KB)

Indexing metadata