Solitary fibrous tumor: features of the clinical course, radiation and laboratory diagnostics, therapy: A review

Full Text

Введение

Солитарная фиброзная опухоль (СФО) представляет собой мезенхимальное новообразование с фибробластической дифференцировкой, инфильтративным ростом, низкой частотой метастазирования, склонностью к малигнизации и характерной перестройкой гена NATB2-STAT6 [1–3].

Впервые о СФО упоминается в 1870 г. в работе E. Wagner, однако более подробно эту опухоль описали лишь в 1931 г. P. Klemperer и соавт. [2]. За более чем 100-летний период изучения СФО приобрела большое количество названий, которые в разные годы отражали понимание о линии дифференцировки, анатомической локализации и биологическом потенциале новообразования. Среди наиболее частых и нерекомендованных в настоящее время к использованию синонимов можно отметить следующие: гемангиоперицитома, фиброзная мезотелиома плевры, фиброма плевры, субсерозная фиброма, гигантоклеточная ангиофиброма, локализованная фиброзная опухоль, доброкачественная СФО [3, 4].

Этиология и молекулярная патология

Этиология СФО в настоящее время остается невыясненной. Так, не подтверждена связь между развитием СФО и отдельными факторами окружающей среды, табакокурением и воздействием асбеста [2, 3]. Тем не менее исследования последних лет показывают, что перестройка гена NATB2-STAT6 является для СФО драйверной онкогенной мутацией [5]. В настоящее время описано около 40 вариантов данной перестройки в СФО [6]. Кроме того, выявлена взаимосвязь между различными вариантами перестройки NAB2-STAT6 и анатомической локализацией СФО (NAB2ex4-STAT6ex2/3 характерна для плевропульмональных опухолей, NAB2ex6-STAT6ex16/17 – опухолей глубоких мягких тканей и мозговых оболочек) [6, 7]. Вторичную роль в развитии СФО, как полагают исследователи, играет гиперэкспрессия генов ALDH1A1, EGFR, JAK2 и гистоновых деацетилаз [8].

Эпидемиология

Среди всех мезенхимальных новообразований доля СФО обычно не превышает 5% случаев [5]. Наиболее частыми анатомическими локализациями СФО являются серозные оболочки (плевра и брюшина – 60–70% всех случаев), поверхностные и глубокие мягкие ткани туловища и конечностей, внутренние органы и мозговые оболочки. При этом на долю СФО глубоких мягких тканей приходится 70–90% ситуаций [8]. Одна из уникальных особенностей СФО – способность возникать в любом органе или тканях (параорбитальные мягкие ткани, спинной мозг, щитовидная железа, слюнные железы, мочевой пузырь, вилочковая железа, надпочечник, стенка желудочно-кишечного тракта, почка, предстательная железа, семенной канатик, яичко, вульва) [2].

Несмотря на то, что СФО является типичным заболеванием взрослых лиц (возрастной диапазон составляет 20–70 лет, пик заболеваемости – 45–55 лет), имеются редкие описания СФО у детей и подростков. Различия в заболеваемости среди мужчин и женщин для типичной СФО не обнаружены, однако липоматозный вариант СФО встречается в 1,5 раза чаще у мужчин [1, 2].

Клиническая картина

В случае симптоматического течения СФО проявления заболевания носят неспецифический характер в виде локальной отечности и боли, вызванных сдавлением смежных структур медленно растущей опухоли. Около 30% случаев СФО (преимущественно плевральные и перитонеальные локализации) длительное время протекают бессимптомно и могут явиться случайной находкой. В 2–4% ситуаций рост опухоли может сопровождаться развитием паранеопластической гипогликемии и акромегалоидных изменений (Doege–Potter syndrome), вызванной продукцией опухолевых клеток инсулиноподобного фактора роста 2-го типа [2, 9].

Макроскопически перитонеальная СФО мало отличима от плеврального, мягкотканого или висцерального аналога и представляет собой растущий на протяжении нескольких лет солитарный узел с четкой границей без капсулы диаметром 1–42 см (в среднем 5–8 см). СФО плевры и брюшины обычно имеют большие размеры по сравнению с опухолями конечностей, внутренних органов, головы и шеи. Несмотря на четкость границ, СФО обладает инфильтративным ростом и не может быть вылущена. Поверхность среза СФО часто имеет мультинодулярный вид, волокнистую структуру, белесо-розовый цвет, консистенция варьирует от плотноэластичной до рыхлой при выраженных миксоидных изменениях [2, 4].

По характеру течения СФО относится к группе редко метастазирующих мезенхимальных новообразований. Мета- стазирование СФО практически всегда носит гематогенный характер – наиболее часто вторичные очаги локализуются в легких, печени и костях [2]. В 8,0–22,5% случаев СФО сопровождается появлением локальных рецидивов даже спустя 14–20 лет после оперативного вмешательства [4, 9, 10].

В 10–16% ситуаций первичный очаг или метастаз СФО подвергается злокачественной трансформации (злокачественная СФО), вследствие чего клиническое течение заболевания не отличается от типичной саркомы, а частота метастазирования заметно возрастает. На разрезе злокачественная СФО зачастую содержит макроскопически различимые очаги некроза и кровоизлияния, не встречающиеся в неозлокачествленной СФО [2].

В 0,8–4,3% случаев СФО подвергается дедифференцировке, что ведет к резкому ухудшению прогноза, сопоставимому с течением высокозлокачественных плеоморфных сарком [3]. Процесс дедифференцировки может возникнуть как в первичной опухоли, так и в локальном рецидиве или метастазе [9]. Частота распределения и пик дедифференцировки в целом совпадают с таковыми у обычной СФО. Нельзя исключить, что процесс дедифференцирования является времязависимым феноменом [9]. Макроскопические и лучевые признаки дедифференцированной СФО идентичны таковым при плеоморфных саркомах вне влияния анатомической локализации [11].

Лучевая диагностика

Радиологические признаки СФО носят малоспецифичный характер. Так, опухоль зачастую представлена экспансивно растущим крупнобугристым узлом с четкими границами, солидной структурой и хорошей васкуляризацией, «мышечной» плотностью, порой с заметными питающими сосудами или включением жирового компонента [3]. Лучевые признаки, ассоциированные с малигнизацией/дедифференцировкой опухоли, включают быстро возросший размер, неоднородную интенсивность сигнала и неоднородный захват контрастного препарата при МРТ, выраженную инвазию смежных структур [11].

Морфологическая и молекулярно-генетическая диагностика

Другой особенностью СФО является малоспецифичное гистологическое строение, в ряде случаев затрудняющее постановку правильного диагноза. Так, на всем протяжении классическая СФО представлена хаотично расположенными относительно друг друга веретеновидными и овоидными клетками доброкачественного вида, формирующими чередующиеся гипо- и гиперклеточные зоны за счет варьирующего объема грубой коллагеновой стромы в сочетании с крупными ветвящимися сосудами, напоминающими своим профилем фрагменты оленьих рогов (staghorn pattern). В отличие от злокачественного и дедифференцированного вариантов типичная СФО не содержит очагов коагуляционного некроза, а митотическая активность не превышает 3–4 фигур в 10 репрезентативных полях зрения (РПЗ) [1, 2]. Как отмечалось, гистологическая картина СФО обладает низкой специфичностью и фокально может наблюдаться в 15% мезенхимальных опухолей, включая дедифференцированную липосаркому, синовиальную саркому, мезенхимальную хондросаркому, фибросаркому детства [11].

Помимо типичной СФО в последние десятилетия описаны ее липоматозный и гигантоклеточный варианты, ни один из которых не обладает клинически значимыми отличиями в течении и прогнозе.

Гистологически злокачественная СФО, как правило, неотличима от большинства кругло- или веретеноклеточных сарком, а дедифференцированная СФО имеет строение типичной плеоморфной саркомы с крупными очагами некроза и очень высокой митотической активностью [11]. Тем не менее даже после злокачественной трансформации или дедифференцировки СФО в отличие от большинства сарком не требуется проводить гистологическую градацию степени злокачественности опухоли по системе FNCLCC ввиду неэффективности последней [10]. Кроме того, представленные в настоящее время на практике клинико-морфологические и молекулярные факторы прогноза СФО обладают спорной эффективностью и лишены консенсусного статуса о необходимости применения [4].

В разные годы мнение экспертов о клинико-морфологических параметрах, отражающих злокачественный потенциал СФО, неоднократно менялось. Так, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) опухолей костей и мягких тканей (редакция 2013 г.) злокачественная СФО обычно является гиперклеточной опухолью с митотическим индексом более 4/10 РПЗ, вариабельной клеточной атипией, очагами некроза и/или инфильтративным ростом; причем из всех признаков только митотический индекс наиболее ассоциирован с прогнозом [2]. В свою очередь в последней редакции классификации ВОЗ (2020 г.) приняли решение взамен многолетнего разделения СФО на незлокачественную и злокачественную использовать стратификацию по группам низкого, промежуточного и высокого риска метастазирования. Кроме того, настоящая схема стратификации рекомендована ВОЗ для оценки риска метастазирования взамен традиционного стадирования в зависимости от анатомической локализации [8].

В табл. 1 приведены 4 наиболее распространенные прогностические схемы, обладающих разной магнитудой эффективности оценки риска метастазирования СФО, предложенные S. Pasquali и соавт. (2016 г.), S. Salas и соавт. (2017 г.), M. Diebold и соавт. (2017 г.), E. Demicco и соавт. (2017 г.) [8, 10, 12, 13].

 

Таблица 1. Схемы стратификации риска агрессивного течения СФО Table 1. Risk stratification schemes for an aggressive course of solitary fibrous tumor
Клинико-морфологические параметры	E. Demicco (2017)/WHO 2020	S. Salas (2017)	S. Pasquali (2016)	M. Diebold (2017)
Возраст, лет	<55 ≥55	<60 ≥60	Не учитывается	Не учитывается
Размер опухоли, см	≤4,9 5–9,9 10–14,9 ≥15	Не учитывается	Не учитывается	<10 ≥10
Локализация первичной опухоли	Не учитывается	Конечности Иная	Не учитывается	Не учитывается
Митотический индекс (×10 РПЗ)	0 1–3 ≥4	≤4 >4	0–4 >4	≤4 >4
Клеточность	Не учитывается	Не учитывается	Низкая Повышенная/высокая	Не учитывается
Плеоморфизм клеток опухоли	Не учитывается	Не учитывается	Слабый Умеренный/высокий	Не учитывается
Некроз	<10% ≥10%	Не учитывается	Не учитывается	Нет Есть
Индекс Ki-67	Не учитывается	Не учитывается	Не учитывается	<10% ≥10%
Группы риска	Низкий Промежуточный Высокий	Низкий Высокий	Очень низкий Низкий Промежуточный Высокий	Низкий Высокий

 

Ввиду того, что гистологическое строение СФО отличается очень низкой специфичностью, а ряд мезенхимальных опухолей способен содержать участки, напоминающие СФО, дифференциальный диагноз по малой биопсии без дополнительных методов исследования в части случаев невозможен [1, 2].

Иммуногистохимические (ИГХ) признаки СФО довольно скудны и малоспецифичны: клетки опухоли демонстрируют диффузную экспрессию CD34 (90–95%), указывающую на их фибробластическое происхождение, непостоянно экспрессируют β-катенин (40% – ядерная экспрессия), ЕМА и SMA (20–30%), а также малоспецифичный CD99 и bcl-2; не экспрессируют или дают лишь очаговую реакцию с цитокератинами, общим актином (HHF35), десмином, S-100, кальретинином, CD117, GFAP, NSE [2, 3]. Диагностический процесс в значительной степени осложняется наличием множества CD34-позитивных гистологических имитаторов СФО фибробластического, нейрогенного и сосудистого происхождения, среди которых можно отметить гастроинтестинальную стромальную опухоль, выбухающую дерматофибросаркому, миофибробластому, веретеноклеточную липому, шванному, дедифференцированную липосаркому, злокачественную опухоль оболочек периферических нервов [2, 3].

Необходимо отметить, что экспрессия единственного относительно специфичного маркера СФО (CD34) резко ослабевает или полностью исчезает в очагах злокачественной трансформации или дедифференцировки, что до недавнего времени делало иммунофенотипирование этих форм опухоли абсолютно неэффективным [3]. Отмечено, что для дедифференцированных СФО типично появление диффузной ядерной экспрессии р53 и р16, которая отсутствует в типичной и злокачественной СФО [6, 11].

Выявление перестройки гена NATB2-STAT6 в СФО позволило синтезировать наиболее специфичный и высокоэффективный ИГХ-маркер STAT6, обладающий лучшей чувствительностью и специфичностью по сравнению с CD34 [11]. Так, в исследовании E. Demicco и соавт., включавшем более 2 тыс. мезенхимальных опухолей, показано, что 86% СФО диффузно экспрессировали STAT6 [8]. Однако авторы обнаружили, что 12% случаев высокодифференцированных/дедифференцированных липосарком, 8% – десмоидного фиброматоза, 5% – нейрофибром и светлоклеточных сарком, а также 24% – рубцовой ткани были также STAT6-позитивны, что указывает на необходимость осторожной интерпретации результатов ИГХ-исследования.

Принимая во внимание ограниченные возможности ИГХ и вероятность ложно-позитивной экспрессии, «золотым стандартом» выявления перестройки NATB2-STAT6 являются такие методы, как флюоресцентная гибридизация in situ (FISH), полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой и секвенирование. Кроме того, выявление перестройки NATB2-STAT6 с помощью FISH или полимеразной цепной реакции может быть единственным способом верификации дедифференцированной СФО (гистологически неотличима от плеоморфных сарком), лишенной как типичных участков строения, так и экспрессии CD34 и STAT6 [11].

Лечение

Выбор тактики лечения СФО опирается на немногочисленные сведения из литературы, в основном посвященные описанию отдельных клинических наблюдений в силу редкости патологии. Хирургическое лечение является методом выбора с обязательным достижением уровня R0-резекции. Так, общая 10-летняя выживаемость при выполнении R0-резекций при СФО составляет от 54 до 89%, а среднее время без прогрессирования – 117 мес (интервал 33–169 мес) [14, 15]. Хотя вероятность рецидива и метастазирования для пациентов с СФО после радикальной операции мала, все равно необходимо тщательное долгосрочное динамическое наблюдение. В исследовании A. O’Neill проведен анализ результатов лечения 139 пациентов с морфологически подтвержденным диагнозом СФО, из них у 82 больных опухоль локализовалась экстраторакально. Отмечено, что после лечения у 35% пациентов (n=49) в последующем развились метастазы в среднем через 124 мес (интервал 66–195 мес); наряду с такими факторами прогноза, как митотический индекс и размер опухоли, чаще всего метастазирование происходило при экстраторакальной локализации [16].

Остается спорным вопрос о необходимости применения лучевой терапии (ЛТ) в лечении СФО [14]. В ряде работ показано, что проведение послеоперационной ЛТ не способствовало достоверному увеличению общей выживаемости больных с СФО в сравнении с пациентами, получавшими только хирургическое лечение [5, 17]. Однако для больных, которым невозможно выполнить радикальную операцию, ЛТ может быть эффективной. В работе S. Kawamura и соавт. сообщается об успешном использовании ЛТ в дозе 50 г у пациента с гигантской опухолью в малом тазу и метастазами в легких, ранее получившего химиотерапию без значимого эффекта: через 12 мес после проведения ЛТ отмечено значительное уменьшение размеров первичной опухоли [18]. При этом в литературе встречаются описания случаев, где на фоне ЛТ при СФО наблюдалась опухолевая прогрессия [19]. Из-за незначительного числа крупных исследований ввиду редкой встречаемости опухоли в литературе нет убедительных данных о влиянии ЛТ на опухоль такого типа, однако ЛТ может быть применена у пациентов, которым изначально невозможно провести хирургическое лечение. Остается дискутабельным и вопрос применения лекарственной терапии в лечении этих пациентов. В настоящее время в литературе описаны случаи эффективности комбинаций темозоламида и бевацизумаба, сорафениба, сунитиниба и пазопаниба [11], а также ингибиторов рецепторов инсулиноподобного фактора роста IGF1R [20–22].

Прогноз

Показано, что 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость больных с СФО составляет 74 и 55% соответственно, а 5- и 10-летняя общая выживаемость (ОВ) – 89 и 73% [2, 3]. По данным S. Salas и соавт., 10- и 20-летняя ОВ больных равнялась 77 и 52%, 10- и 20-летняя частота локальных рецидивов – 19 и 38%, 10- и 20-летняя частота метастазирования – 31 и 50% соответственно [10]. Медиана ОВ больных со злокачественной СФО варьирует от 59 до 94 мес [3]. Медиана выживаемости больных с метастазами СФО находится в пределах 22–46 мес. Медиана выживаемости больных с локализованной и метастической дедифференцированной СФО составляет 73 и 8 мес соответственно [11].

Среди ведущих факторов прогрессирования заболевания отмечены злокачественный потенциал (митозы >4/10 РПЗ), дедифференцировка, анатомическая локализация (СФО средостения, брюшины, забрюшинного пространства и мозговых оболочек протекают более агрессивно, чем СФО мягких тканей конечностей), R2-статус краев резекции, большие размеры опухоли (>10 см), возраст больных старше 55 лет, паранеопластическая гипогликемия, гиперэкспрессия р53 [2, 4, 9, 10].

В последние годы также провели анализ генетических маркеров прогноза СФО. В частности, выявили взаимосвязь между мутацией промотора гена TERT (встречается в 10% СФО) и большими размерами опухоли, злокачественной морфологией, ростом частоты локальных рецидивов, риска малигнизации и дедифференцировки, снижением безрецидивной выживаемости независимо от локализации первичной опухоли [6, 8, 23, 24]. Исследования, посвященные оценке перестройки гена NATB2-STA6, в настоящее время не обнаружили взаимосвязи между вариантом перестройки и прогнозом [5, 7, 25].

Заключение

В связи с тем, что вероятность локального рецидива и метастазирования для пациентов с СФО, перенесших радикальную операцию, сохраняется на протяжении многих лет, необходимо тщательное и долгосрочное динамическое наблюдение с контролем уровня глюкозы крови и биопсией новых метастатических очагов для исключения дедифференцировки.

Раскрытие информации. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Disclosure. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Nikolai A. Kozlov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: newbox13@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3852-3969

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Anna V. Tsygankova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: khalanskaya.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3165-5750

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Amir G. Abdullaev

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: amirdo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0104-9087

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files