Influence of correction of nutritive deficiency on the effectiveness of neoadjuvant chemotherapy in patients with locally advanced gastric cancer

Nadezhda A. Brish; Бриш Надежда Александровна; Tatiana Yu. Semiglazova; Семиглазова Татьяна Юрьевна; Aleksei M. Karachun; Карачун Алексей Михайлович; Lev N. Shevkunov; Шевкунов Лев Николаевич; Yana A. Ulyanchenko; Ульянченко Яна Александровна; Anna S. Artemyeva; Артемьева Анна Сергеевна; Tatiana S. Golovanova; Голованова Татьяна Сергеевна; Elena V. Tkachenko; Ткаченко Елена Викторовна; Yuliia V. Alexeeva; Алексеева Юлия Владимировна; Sofiko M. Sharashenidze; Шарашенидзе Софико Мамуковна; Liubov V. Strakh; Страх Любовь Владимировна; Svetlana A. Protsenko; Проценко Светлана Анатольевна; Gulfiia M. Teletaeva; Телетаева Гульфия Мидхатовна; Larisa V. Filatova; Филатова Лариса Валентиновна; Boris S. Kasparov; Каспаров Борис Сергеевич; Vladislav V. Semiglazov; Семиглазов Владислав Владимирович; Aleksei M. Belyaev; Беляев Алексей Михайлович

doi:10.26442/18151434.2021.3.201075

Influence of correction of nutritive deficiency on the effectiveness of neoadjuvant chemotherapy in patients with locally advanced gastric cancer

Authors: Brish N.A.¹, Semiglazova T.Y.¹^,2, Karachun A.M.¹, Shevkunov L.N.¹, Ulyanchenko Y.A.¹, Artemyeva A.S.¹, Golovanova T.S.¹, Tkachenko E.V.¹, Alexeeva Y.V.¹, Sharashenidze S.M.¹, Strakh L.V.³, Protsenko S.A.¹, Teletaeva G.M.¹, Filatova L.V.¹^,2, Kasparov B.S.¹, Semiglazov V.V.¹^,3, Belyaev A.M.¹^,2
Affiliations:
1. Petrov National Medical Research Center of Oncology
2. Mechnikov North-Western State Medical University
3. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
Issue: Vol 23, No 3 (2021)
Pages: 519-524
Section: CLINICAL ONCOLOGY
URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/75939
DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2021.3.201075
ID: 75939

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Aim. To increase the effectiveness of neoadjuvant chemotherapy in patients with locally advanced gastric cancer by correcting nutritional deficiency.

Materials and methods. Of 200 patients with locally advanced gastric cancer (mean age 57.2 years (46.1–68.3), 100 patients received neoadjuvant chemotherapy with nutritional support from 2018 to 2020. One hundred patients received neoadjuvant chemotherapy without nutritional support from 2013 to 2018 (historical control). The incidence of nutritional deficiency before treatment in the “neoadjuvant chemotherapy + nutritional support” group was 54%, and in the “neoadjuvant chemotherapy only” group it was 47%. Nutritional status was assessed using anthropometry, questionnaires (NRS-2002, MUST, GLIM), dynamometry, blood tests, bioimpedance. Complications according to NCI CTCAE v5.0; оbjective response rate according to RECIST 1.1; pathomorphological regression according to the JGCA classification (2017); 2-year event-free survival were assessed.

Results. The frequency of nutritional deficiency before the start of treatment in the “neoadjuvant chemotherapy + nutritional support” group was 54%, in the “neoadjuvant chemotherapy only” group – 47%. After the completion of neoadjuvant chemotherapy in the group “neoadjuvant chemotherapy + nutritional support” the frequency of nutritional deficiency was 1%, in the group “neoadjuvant chemotherapy only” without nutritional support – 62%. In patients with nutritional deficiency in the “neoadjuvant chemotherapy + nutritional support” group, partial regression was registered in 51.9% of cases, in the “neoadjuvant chemotherapy only ”group it was 27.6% (p<0.05). There were no differences in the frequency of pathological response. 2-year event-free survival in patients without nutritional deficiency in the group “neoadjuvant chemotherapy + nutritional support” was 100%, in the “neoadjuvant chemotherapy only” group it was 68.5% (p<0.001); in patients with nutritional deficiency – 72,5 and 60.6% respectively (p<0.05).

Conclusion. Nutritional deficiency is an important predictive and prognostic marker of the efficacy of neoadjuvant chemotherapy in the treatment of locally advanced gastric cancer. Comprehensive diagnosis of nutritional status and nutritional support can improve the results of neoadjuvant chemotherapy in patients with locally advanced gastric cancer.

Keywords

locally advanced gastric cancer, nutritional status, nutritional deficiency, neoadjuvant chemotherapy

Full Text

Введение

Местно-распространенный рак желудка (МРРЖ) может сопровождаться значительными метаболическими нарушениями, выраженность которых зависит в том числе от наличия и степени дисфагии и болевого синдрома. По данным разных исследователей, у больных МРРЖ показатель нутритивной недостаточности (НН) достигает 50% [1–3]. Около 15% больных на момент первичного обращения имеют потерю массы тела более чем на 10% за последние полгода. Показано, что нарушение статуса питания влечет за собой ухудшение переносимости лекарственного лечения, качества и продолжительности жизни больных МРРЖ [4–15]. В нескольких крупных исследованиях оценивалось влияние НН на исходы хирургического лечения МРРЖ. Согласно полученным результатам, НН является причиной снижения общесоматического статуса больных МРРЖ и повышения риска послеоперационных осложнений [4–15]. В последние годы в мире широкое распространение получил метод комплексного лечения больных МРРЖ с применением метода периоперационной химиотерапии (ХТ). Однако исследований, направленных на оценку влияния НН и ее коррекции на эффективность этапа неоадъювантной ХТ (НАХТ), до настоящего момента не проведено.

Цель исследования – повышение эффективности НАХТ у больных МРРЖ путем коррекции НН.

Материалы и методы

В исследование включены данные о 200 больных верифицированным МРРЖ, которые получали комплексное лечение с 2013 по 2020 г. на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова». В группу наблюдения вошли больные, которым проводилась нутритивная поддержка (НП) на фоне НАХТ (группа НАХТ+НП). В группе исторического контроля больные получали только НАХТ (группа НАХТ).

Пациенты в группах сопоставимы по полу, возрасту, локализации первичного опухолевого очага, стадии процесса и наличию признаков НН. Число мужчин в обеих группах несколько превалировало над числом женщин: в группе НАХТ+НП 65 и 35%, в группе НАХТ – 56 и 44% соответственно. Средний возраст в группе НАХТ+НП составил 57,3 (46,1–68,5) года; в группе НАХТ – 56,9 (45,9–67,9) года. Превалирующими локализациями стали злокачественные новообразования (ЗНО) кардии (в группе НАХТ+НП – 35%, в группе НАХТ – 44%) и ЗНО тела желудка (в группе НАХТ+НП – 34%, в группе НАХТ – 45%). В исследуемых группах преобладали пациенты со IIB стадией заболевания. До начала НАХТ в группе НАХТ+НП признаки НН отмечены в 54% случаев, тогда как в группе НАХТ показатель НН составил 47%.

С целью диагностики распространенности первичной опухоли и определения тактики лечения каждому больному МРРЖ выполнялась диагностическая лапароскопия с интраоперационным цитологическим исследованием смывов из брюшной полости и малого таза. По решению мультидисциплинарной комиссии в последующем больным проводился этап НАХТ в рамках периоперационной ХТ. За весь период наблюдения проведено 725 циклов НАХТ на основе фторпиримидинов, в среднем на 1 больного приходилось 3,6 цикла (3,85 в группе НАХТ+НП; 3,4 в группе НАХТ). После выполнения хирургического этапа лечения все больные продолжали адъювантную терапию в рамках периоперационной ХТ.

На этапе первичной диагностики определения плана лечения оценивался нутритивный статус (НС) больных МРРЖ. В комплексную диагностику НН включены сбор анамнеза заболевания и жизни, физикальный осмотр с антропомет- рией (рост, масса тела, индекс массы тела, площадь поверхности тела), использовались шкалы нутриционного риска (Nutritional Risk Screening-2002 – NRS-2002, Malnutrition Universal Screening Tool – MUST, The Global Leadership Initiative on Malnutrition – GLIM), рекомендованные специализированными сообществами (Европейская ассоциация клинического питания и метаболизма, Европейское общество медицинской онкологии и др.), также разработана собственная адаптированная шкала. С целью оценки мышечной производительности использовалась кистевая динамометрия.

Для анализа уровня белкового обмена оценивались показатели клинического (гемоглобин, лейкоциты, абсолютное число нейтрофилов и лимфоцитов) и биохимического анализа крови (общий белок, альбумин, С-реактивный белок – СРБ). Из инструментальных методов диагностики использовался биоимпедансный анализ состава тела.

По результатам комплексной диагностики НС проводилось определение индивидуальных энергетических потребностей больных МРРЖ при помощи формулы Харриса–Бенедикта с целью индивидуализации плана НП. В дальнейшем больные получали питательные смеси для сипинга в соответствии с суточной потребностью в питательных веществах и энергии. Мониторинг НС проводился при каждом посещении, при необходимости выполнялась коррекция плана НП.

После завершения НАХТ проводилась оценка клинической эффективности согласно системе критериев оценки ответа солидных опухолей (RECIST 1.1). Степень патоморфологического регресса опухоли определялась согласно четырехуровневой системе оценки Японской ассоциации по изучению рака желудка (JGCA, 2017). Осложнения оценивались согласно критериям NCI CTCAE v5.0. Показатели 2-летней бессобытийной выживаемости (БСВ) оценивались по методу Каплана–Мейера, за событие приняты рецидив, прогрессирование или смерть от любых причин.

Статистическая обработка материала выполнялась с помощью программы IВМ SРSS 20.0. Анализ различий между подгруппами больных по количественным параметрам проводился с использованием критерия Стьюдента или критерия Манна–Уитни. Параметрическая статистика применялась в случаях нормально распределенных выборок (нормальность распределения проверялась по критерию Колмогорова–Смирнова). Анализ различий по качественным параметрам выполнялся с критерием χ². Кривые дожития сравнивались между собой при помощи логрангового критерия. Уровень значимости равнялся 0,05.

Результаты

Частота встречаемости НН среди больных МРРЖ и динамика показателей НС на фоне НАХТ в зависимости от проведения нутритивной терапии

По результатам оценки НС больных МРРЖ при помощи шкал нутриционного риска частота НН до начала лечения в группе НАХТ+НП составила 54%, в группе НАХТ – 47%. На фоне коррекции НН в течение периода НАХТ в группе НАХТ+НП показатель НН снизился до 1%, тогда как в группе НАХТ без НП частота встречаемости НН возросла до 62%.

Аналогичные результаты проведения НП получены при анализе лабораторных и инструментальных показателей, оцениваемых на протяжении всего периода НАХТ.

Динамика статистически значимых показателей НС больных МРРЖ на фоне НАХТ в группе НАХТ+НП представлена в табл. 1.

Таблица 1. Динамика показателей НС (%) у больных МРРЖ (n=100) на фоне НАХТ с проведением НП Table 1. The dynamics indicator of nutritional status (%) in patients with locally advanced gastric cancer – LAGC (n=100) against the background of neoadjuvant chemotherapy (NACT) with nutritional support (NS).
Оцениваемый показатель	Группа НАХТ+НП, %
	до НАХТ		после НАХТ
	с НН	без НН	с НН	без НН
NRS-2002 (≥3 баллов)	54	4	1	–
MUST (≥2 баллов)	29	3	–	–
GLIM (≥1 фенотипического признака)	54	32	12	1
Абсолютное число лимфоцитов (<1,2×10⁹/л)	32 (0–1; 0,74)	2 (0,7–1; 0,85)	10 (0,6–1,1; 0,82)	–
Общий белок (<60 г/л)	46 (50–59; 54,2)	28 (53–59; 54,7)	15 (56–59; 58,2)	4 (56–59; 57,75)
СРБ (>5 г/л)	34 (6–32; 12,6)	12 (6–14; 8,2)	3 (6–10; 7,6)	–
Альбумин (<30 г/л)	47 (25–29; 26,8)	25 (27–29; 28,5)	5 (27–29; 28,3)	–
АКМ, % (<50%)	54 (41–49; 44,3)	28 (45–49; 47,1)	10 (45–49; 46,7)	–
Примечание. АКМ – активная клеточная масса.

Таким образом, проведение НП, начиная с этапа НАХТ в рамках комплексного лечения больных МРРЖ, способствует улучшению НС больных МРРЖ.

Анализ влияния коррекции НН на эффективность НАХТ у больных МРРЖ

После завершения НАХТ у больных МРРЖ оценивалась ее эффективность в зависимости от исходного НС. У больных с НН частичный регресс зарегистрирован в группе НАХТ+НП (n=54) у 51,9% больных, в группе НАХТ (n=47) – у 27,6% (p<0,05). Прогрессирование заболевания на фоне НАХТ у больных с НН зарегистрировано в 1,9% случаев в группе НАХТ+НП, тогда как в группе НАХТ – в 6,4% случаев (р=0,013). У больных без НН-прогрессирования в группе НАХТ+НП не зафиксировано, в группе НАХТ оно произошло у 5,7% больных МРРЖ (p<0,05).

Степень патоморфологического регресса оценивалась согласно классификации JGCA (2017 г.) по 4 степеням, где G3 подразумевает отсутствие остаточной инвазивной опухоли после проведенного лекарственного лечения, а степень патоморфологического ответа G0 соответствует сохранению ≥50% объема опухолевой ткани. Несмотря на статистически значимую разницу в частоте объективного ответа, значимых различий в частоте патоморфологического регресса между группами не получено. Полный патоморфологический регресс опухоли (G3) в группе НАХТ+НП отмечен в 13%, а в группе НАХТ – в 12% случаев (р>0,05).

Степень выраженности осложнений оценивалась согласно критериям NCI CTCAE v5.0. При анализе полученных данных отмечено, что частота развития гематологических и негематологических осложнений в группе НАХТ+НП статистически значимо ниже, чем в группе НАХТ (р≤0,001); табл. 2.

Таблица 2. Частота встречаемости наиболее значимых осложнений на фоне НАХТ у больных МРРЖ +/- НП Table 2. The frequency of incidence of the most significant complications against the background of NACT in patients with LAGC +/- NS
Осложнение, %	Группа НАХТ+НП (n=100)	Группа НАХТ (n=100)	р
Нейтропения 3–4-й степени	43	62	≤0,001
Фебрильная нейтропения	6	18
Диарея 3-й степени	3	15
Мукозиты 3-й степени	1	10
Астенический синдром 3-й степени	5	24
ВТЭО	0	5
Примечание. ВТЭО – венозные тромбоэмболические осложнения.

При оценке БСВ за время наблюдения у больных группы НАХТ+НП выявлено 16 событий, которые представляли собой прогрессирование заболевания. В группе НАХТ всего наступило 34 события: из них рецидив заболевания произошел у 3 (8,8%) больных, прогрессирование процесса – у 16 (47%) больных, и 15 (44,2%) больных погибли от разных причин.

Выполненный анализ показал, что проведение НП оказывало значимое влияние на 2-летнюю БСВ у больных МРРЖ на фоне НАХТ (р<0,05).

В группе НАХТ+НП 2-летняя БСВ составила 77,4% против 64,4% в группе исторического контроля НАХТ: относительный риск – ОР 0,471 (95% доверительный интервал – ДИ 0,278–0,796; p=0,005); рис. 1.

Рис. 1. Двухлетняя БСВ в группах больных МРРЖ (по методу Каплана–Мейера).

Показатель 2-летней БСВ у больных без НН в группе НАХТ+НП составил 100% против 68,5% в группе НАХТ (р<0,001); у больных с НН – 72,5% против 60,6% соответственно (р<0,05); рис. 2.

Рис. 2. Двухлетняя БСВ в группах больных МРРЖ в зависимости от наличия НН (по методу Каплана–Мейера).

Таким образом, применение разработанного с учетом полученных результатов и данных международных рекомендаций алгоритма по комплексной диагностике и коррекции НН (рис. 3), начиная с этапа НАХТ в рамках комплексного лечения больных МРРЖ, способствует улучшению переносимости лекарственного лечения, позволяя достигнуть лучших показателей клинической эффективности и 2-летней БСВ больных МРРЖ.

Рис. 3. Оптимальный алгоритм оценки НС и реализации нутритивной терапии у пациентов с МРРЖ, используемый в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова».

Обсуждение

Несмотря на высокий интерес к проблеме метаболических нарушений у онкологических больных, в том числе больных МРРЖ, в существующих исследованиях преимущественно рассматривалась саркопения как фактор неблагоприятных исходов хирургического лечения [7–19]. Влиянию НН на эффективность противоопухолевого лечения в литературе уделено гораздо меньшее внимание. Однако результаты по частоте встречаемости НН у больных МРРЖ, которая составила в среднем 50,5%, соотносились с данными ранее проведенных исследований [1, 2].

Несмотря на то, что этап НАХТ имеет особое значение в рамках комплексного лечения больных МРРЖ в виде увеличения степени резектабельности процесса и показателей выживаемости больных [3–5], до сих пор изучение вопроса достижения более высокой его эффективности недостаточно освещено. В исследовании 2017 г. (K. Mirkin и соавт.) по результатам ретроспективного анализа показано, что на фоне НАХТ у больных МРРЖ нарастают явления НН, что влечет за собой неудовлетворительную переносимость лекарственного и хирургического лечения [7]. В отличие от исследования ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» коррекция выявленных питательных нарушений не проводилась.

Результаты проведенного исследования демонстрируют клиническую пользу комплексной диагностики НС и коррекции нарушений НС на фоне НАХТ у больных МРРЖ. Согласно проведенному исследованию у больных, получавших НП на фоне проведения НАХТ, частота осложнений значимо ниже по сравнению с больными без НП.

Принимая во внимание сказанное, можно сделать вывод, что комплексная диагностика НН и адекватное проведение НП могут привнести изменения в общую тактику комплексного лечения больных МРРЖ, поскольку данный подход позволяет снизить токсический профиль НАХТ с достижением более высокой эффективности столь важного этапа лечения, что выражается в повышении частоты объективных ответов и увеличении показателей 2-летней БСВ больных МРРЖ.

Заключение

На основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что НН является неблагоприятным прогностическим фактором эффективности НАХТ в процессе комплексного лечения больных МРРЖ.

Комплексная полноценная диагностика НН с последующей оптимальной коррекцией имеющихся нарушений позволяет улучшить непосредственные и долгосрочные результаты лечения больных МРРЖ вне зависимости от исходного НС. Существующие в настоящее время опросники хоть и нашли широкое применение в практике, но не являются адаптированными для онкологических пациентов. По результатам исследования на основании статистической значимости исследованных показателей НС составлена шкала нутриционного риска у больных с ЗНО, в которой ко всему прочему учтены характерные особенности противоопухолевого лечения.

Комплексная диагностика НН с использованием адаптированной шкалы позволяет:

полноценно оценить НС больного;
принимать решение о тактике нутритивно-метаболической терапии с учетом НС пациента и его индивидуальных потребностей;
принимать решение о тактике и интенсивности комплексного лечения начиная с этапа НАХТ, исходя из функционального статуса больного;
заблаговременно планировать, индивидуализировать и своевременно корректировать сопроводительную терапию, анализируя индивидуальные особенности больного и его текущее состояние с целью снижения токсического профиля противоопухолевого лечения;
оптимизировать долгосрочную подготовку больных к этапу хирургического лечения с целью нивелирования риска развития послеоперационных осложнений.

С целью обеспечения эффективной работы, направленной на улучшение результатов лечения онкологических больных, необходима организация мультидисциплинарной команды в рамках отделения реабилитации, с обязательным участием врача-онколога, гастроэнтеролога/нутрициолога, реабилитолога и при необходимости – специалистов других специальностей.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Financing. The study was not sponsored.

About the authors