Actual treatment options for locally advanced and metastatic cutaneous squamous cell carcinoma

Full Text

Введение

Заболеваемость немеланомными злокачественными опухолями кожи (НМЗОК) неуклонно растет. Согласно последним мировым данным, в 2020 г. зарегистрировано 1 198 000 новых случаев НМЗОК, которые в структуре онкологической заболеваемости заняли 4-е место среди всех злокачественных опухолей. Летальность при данной патологии за прошедший год составила 63 731 случай [1]. В Российской Федерации в 2019 г. зарегистрировано 83 538 новых случаев НМЗОК, среди которых местно-распространенные и метастатические формы – 2,1% [2]. Более 90% случаев всех злокачественных опухолей кожи составляют немеланомные опухоли, из которых на долю базальноклеточного рака приходится около 75% случаев, а плоскоклеточного рака кожи (ПКРК) – около 20%. Заболеваемость ПКРК растет во всем мире, особенно среди населения европеоидной расы, например, в Новой Зеландии, Австралии и Северной Америке заболеваемость ПКРК увеличилась на 50–300% за последние 30 лет [3].

Большинство случаев ПКРК имеет благоприятное клиническое течение, однако существуют инвазивные и метастатические формы заболевания, отличающиеся плохим прогнозом и низкой выживаемостью пациентов. Общая десятилетняя выживаемость при ПКРК после хирургического лечения составляет около 90%, однако при развитии метастазов показатели резко ухудшаются. Частота метастазирования ПКРК в регионарные лимфатические узлы составляет около 4%, отдаленного метастазирования – 3%, включая метастазы в легкие, а уровень летальности – 2%, при этом ПКРК в структуре смертности среди злокачественных опухолей кожи занимает 2-е место после меланомы. В некоторых странах показатели летальности при ПКРК сопоставимы с таковыми при раке почки, ротоглотки и даже меланомы [4].

ПКРК развивается вследствие злокачественной трансформации эпидермальных кератиноцитов. Существует много факторов, увеличивающих риск возникновения ПКРК: старческий возраст, мужской пол, светлая кожа, иммуносупрессивные состояния и актинический кератоз. Однако наиболее значимым фактором является ультрафиолетовое (УФ) излучение, эффект которого кумулятивный и начинает реализовываться еще с детского возраста [5]. В последние годы появилась новая группа риска, которую составляют пациенты в медикаментозной иммуносупрессии после трансплантации органов. Данная категория пациентов, в особенности в сочетании с папилломавирусной инфекцией и хроническим лимфоцитарным лейкозом, имеет большую вероятность развития различных злокачественных опухолей, в особенности ПКРК, по сравнению с обычной популяцией [6–8].

ПКРК может возникнуть на любом участке кожи. Чаще всего опухоль развивается в зонах, наиболее подверженных инсоляции, а именно в области головы, шеи и верхних конечностей [9]. Также развитие ПКРК провоцируют постоянная травматизация и хроническое воспаление кожных покровов, вне зависимости от фототипа [10]. Актинический кератоз является облигатным предраком, который может трансформироваться в инвазивный ПКРК и является значимым фактором прогноза [11].

В настоящее время известно несколько внутриклеточных сигнальных путей, которые вовлечены в процесс развития ПКРК. Мутации P53, индуцируемые УФ-спектром световой волны, приводят к геномной нестабильности, помимо характерной для ПКРК высокой мутационной нагрузки [12, 13]. Также встречаются мутации как в генах-супрессорах CDKN2A и NOTCH, так и в системе RAS [14–16]. Накопление различных мутаций приводит к активации внутриклеточных сигнальных путей MAPK, PI3K/AKT/mTOR, транскрипционного фактора kB, которые, в свою очередь, способствуют гиперэкспрессии рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) [17]. Несмотря на множественные изменения в биологических механизмах опухолевой клетки, высокая мутационная нагрузка и большое количество различных мутаций позволяют эффективно использовать возможности иммуноонкологической терапии при лечении данной патологии.

Основным методом лечения при ПКРК является хирургический, в некоторых случаях – в комбинации с лучевой терапией. Однако данный алгоритм действий применим только для локализованных форм заболевания. Пациентам с местнораспространенными или метастатическими опухолями требуются мультидисциплинарный подход и системная терапия. В настоящее время с пониманием молекулярно-генетического профиля ПКРК и мутационной нагрузки появилась возможность успешно применять иммуноонкологическую терапию или терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (PD-1), что кардинально изменило подход к лечению данной категории больных [18].

В статье собраны основные современные данные о молекулярно-биологических особенностях, возможностях таргетной и иммунотерапии, а также новых перспективах в лечении ПКРК.

Таргетная терапия местно-распространенного и метастатического ПКРК

Следует отметить, что эффективность стандартной химиотерапии с использованием цитостатических препаратов невысока. В настоящее время появляется все больше информации о различных молекулярно-генетических нарушениях, лежащих в основе образования ПКРК. Эти данные способствуют развитию и внедрению новых таргетных и иммуноонкологических препаратов с учетом индивидуальных особенностей опухолей.

Ингибиторы EGFR стали одними из первых таргетных препаратов, которые начали использовать при лечении ПКРК, однако достичь клинического эффекта получилось только у ограниченного числа пациентов [19]. Моноклональные антитела к EGFR ингибируют внутриклеточные сигнальные каскады PI3K/AKT/mTOR и RAS/RAF/ERK [20]. Ингибиторы EGFR можно разделить на 2 группы: моноклональные антитела, блокирующие внеклеточный домен рецептора (цетуксимаб, панитумумаб и пр.), и низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ (ИТК), которые блокируют передачу сигнала по указанным внутриклеточным сигнальным путям внутри клетки (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, лапатиниб и пр.). Проводили множество клинических исследований эффективности моноклональных антител и ИТК, однако в настоящий момент данные препараты пока не входят в стандарты лечения пациентов с ПКРК. Во II фазе клинических исследований применения цетуксимаба общий ответ на лечение к 6-й неделе составил 28%, при этом в 6% зафиксирован полный ответ и в 22% – частичный ответ. В настоящее время с учетом полученных данных проводится несколько более крупных исследований. Также появляются исследования эффективности применения цетуксимаба как в комбинации с лучевой терапией и другими препаратами (ленватиниб, авелумаб, пембролизумаб), так и в адъювантном режиме. Однако применение цетуксимаба в 80% сопряжено с развитием кожной токсичности, которая также требует дополнительного лечения. Панитумумаб может рассматриваться как альтернативный препарат при непереносимости цетуксимаба. В клиническом исследовании с участием 16 пациентов с неоперабельными формами ПКРК ответ получен у 31% больных [21]. Некоторые низкомолекулярные ИТК (эрлотиниб, гефитиниб, лапатиниб) также продемонстрировали эффективность при ПКРК в рамках клинических исследований. Общий ответ на терапию гефитинибом в монорежиме при метастатическом и местно-распространенном раке кожи составил 16%, в качестве неоадъювантного лечения перед лучевой терапией или хирургическим лечением рецидивных опухолей частота ответов увеличилась до 45,5% [22]. Эрлотиниб в рамках клинического исследования II фазы в сопоставимой группе пациентов показал безрецидивную выживаемость 4,7 мес, ответ на терапию достигнут у 10% пациентов. Таким образом, эффективность ингибиторов EGFR оказалась значительно ниже, чем ожидалась, и часто сопровождалась побочными эффектами (ПЭ).

Эффективность применения различных ингибиторов RAS/RAF/MEK/ERK и PI3K/AKT/mTOR в монорежиме или в комбинациях с иммунотерапией в настоящее время только изучается в рамках клинических исследований [23, 24].

Лекарственно-индуцированный ПКРК

В последнее время появились новые риски развития ПКРК: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов и таргетную терапию ингибиторами сигнального пути Hedgehog (висмодегиб) и BRAF-ингибиторами (вемурафениб, дабрафениб). Для снижения риска развития плоскоклеточного рака таким пациентом возможна коррекция схемы лечения без потери эффективности.

Наиболее опасными иммуносупрессантами с точки зрения развития ПКРК в рамках ПЭ являются блокаторы кальцинейрина (циклоспорин А) и антипролиферативные агенты (азатиоприн) [25].

Циклоспорин А ингибирует ядерный фактор активированных Т-лимфоцитов (NFAT), который, в свою очередь, ингибирует апоптоз в кератиноцитах и нарушает репарацию ДНК при ее повреждении УФ-излучением (UVB-спектр). Для снижения вероятности возникновения ПКРК предлагалось заменить циклоспорин А на другой препарат из той же фармакологической группы – такролимус, но согласно результатам исследований значительного снижения риска возникновения опухолей кожи не выявили [26]. Интересно, что ингибиторы mTOR (сиролимус – рапамицин и эверолимус) наиболее эффективно предотвращают циклоспорининдуцированный ПКРК. Согласно исследованиям, при замене иммуносупрессивной терапии циклоспорином А на сиролимус (рапамицин) или эверолимус значительно снижаются риск образования вторичного ПКРК и количество мутаций в клетках, вызванных УФ-облучением [27, 28].

Применение азатиоприна, по данным метаанализа 27 исследований, достоверно ассоциировано с развитием ПКРК. Данный препарат вызывает фотосенсибилизацию, вследствие которой происходит усиленное повреждение ДНК клеток кожи и увеличивается риск развития опухолей кожи [29]. Для устранения подобных ПЭ азатиоприна возможна смена терапии в пользу микофенолата мофетила.

Вориконазол – еще один препарат, применяемый после трансплантации органов для предотвращения развития системных микозов, повышает риск развития ПКРК. Данный противогрибковый препарат также вызывает фотосенсибилизацию и УФ-ассоциированное повреждение ДНК клеток кожи [30]. Таким образом, при невозможности смены терапии или отмены указанных фотосенсибилизирущих препаратов в рамках протокола иммуносупрессии можно рекомендовать минимизировать воздействие УФ-излучения или пользоваться кремами с наиболее высокой степенью защиты от УФ-лучей.

Некоторые препараты для лечения базальноклеточного рака кожи и меланомы также могут приводить к развитию ПКРК. Для лечения местно-распространенного неоперабельного или метастатического базальноклеточного рака кожи успешно применяется препарат из группы ингибиторов сигнального пути Hedgehog висмодегиб. Однако, согласно результатам нескольких исследований, описана связь между применением препарата и развитием вторичного лекарственно-индуцированного ПКРК, а также плоскоклеточной метаплазии [31, 32]. Предполагаемый механизм развития висмодегибассоциированного рака заключается в активации внутриклеточных сигнальных каскадов RAS/MAPK, которые задействованы в развитии ПКРК [33].

BRAF-ингибиторы, в особенности вемурафениб и дабрафениб, совершили прорыв в лечении метастатической меланомы за счет значительного увеличения общей выживаемости по сравнению с дакарбазином [34]. Данные препараты обладают способностью блокировать путь MAPK, который сопряжен с активацией BRAF. Однако в клетках, которые не содержат мутации BRAF, эти препараты способны, наоборот, активировать путь MAPK, в том числе за счет увеличения мутаций RAS [35]. Интересно, что использование ингибиторов MEK в дополнение к BRAF-ингибиторам позволяет избежать развития лекарственно-индуцированного ПКРК. Таким образом, применяются эффективные комбинации вемурафениба с кобиметинибом и дабрафениба с траметинибом, позволяющие предотвратить развитие ПКРК в рамках ПЭ [36, 37]. Имеются данные, что применение ингибиторов циклооксигеназы 2-го типа в комбинации с ингибиторами BRAF также помогает избежать развития лекарственно-индуцированного ПКРК [38].

Иммунотерапия при ПКРК

Иммунная система играет огромную роль в регуляции и уничтожении опухолевых клеток. Однако у клеток опухоли имеются механизмы ускользания от иммунного ответа. На блокировку такой системы и направлены современные иммуноонкологические препараты – ингибиторы контрольных точек. PD-1 (белок-рецептор запрограммированной клеточной смерти-1) экспрессируется на поверхности иммунных клеток (Т- и В-лимфоциты, моноциты, NK-клетки, дендритные клетки) [39]. Данный трансмембранный белок может связываться с двумя лигандами: PD-L1 и PD-L2, которые экспрессируются на поверхности опухолевой клетки. В результате взаимодействия белка-рецептора и лиганда иммунная клетка инактивируется и подвергается апоптозу, что позволяет опухолевой клетке избежать распознавания и уничтожения иммунной системой. В настоящее время благодаря открытию и пониманию связи рецептора/лиганда PD-1/PD-L1 активно разрабатываются новые иммуноонкологические препараты на основе моноклональных антител к данным рецепторам и лигандам, направленные на активацию противоопухолевого иммунитета [40].

ПКРК обладает высокой мутационной нагрузкой, что позволяет ожидать эффективного ответа на иммунотерапию ингибиторами контрольных точек [13]. В связи с этим в настоящее время проводится множество исследований эффективности иммунотерапии при ПКРК.

Пембролизумаб и ниволумаб, анти-PD-1-моноклональные антитела, показали эффективность при лечении плоскоклеточного рака головы и шеи, немелкоклеточного рака легкого и других опухолей. Проводят исследования эффективности данных иммуноонкологических препаратов при ПКРК. Согласно промежуточным результатам исследования CARSKIN, опубликованным на конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2018 г., у 42% пациентов с нерезектабельным ПКРК достигнут продолжительный (медиана 7 мес) клинический ответ на терапию пембролизумабом [41]. Ожидают публикации результаты исследования KEYNOTE-630, в котором оценивали эффективность применения пембролизумаба в сравнении с плацебо в адъювантном режиме у больных местно-распространенным ПКРК после хирургического и лучевого лечения. Также проводят исследования эффективности комбинации пембролизумаба с цетуксимабом, абексиностатом и сонидегибом на разных стадиях опухолевого процесса.

Еще один известный PD-1-ингибитор ниволумаб, успешно применяемый при меланоме кожи, также проходит различные варианты клинических исследований в группе пациентов с ПКРК. В настоящее время проводят исследования эффективности применения ниволумаба в монорежиме, отдельные клинические случаи демонстрируют клиническую эффективность и хорошую переносимость данного препарата [42].

Наиболее частыми ПЭ иммунотерапии являются диарея, слабость, выраженность которых соответствует 1–2-й степени и в большинстве случаев не требует отмены терапии. Однако вследствие активации иммунной системы данная терапия может спровоцировать усиление аутоиммунных воспалительных реакций у пациентов с хроническими/аутоиммунными колитами, пневмонитами, гепатитами, тиреоидитами и пр., что может привести к приостановке/отмене лечения [43].

Согласно показателям эффективности, наибольший клинический интерес представляет применение семиплимаба у пациентов с местно-распространенным/метастатическим ПКРК.

Семиплимаб – первый препарат, одобренный Европейским медицинским агенством и Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США для лечения местно-распространенного и метастатического ПКРК. Данный препарат является моноклональным антителом к PD-1, выраженность и частота объективных ответов (ОО) при использовании которого при местно-распространенных формах опухоли составила 50%, а при метастатических – 47% [44].

Имеются новые данные результатов исследования II фазы, в котором изучалась эффективность применения cемиплимаба у 78 пациентов с местно-распространенным ПКРК. ОО достигнут у 35 пациентов из 78 (44,9%, 95% доверительный интервал – ДИ 33,6–56,6), из которых полный ответ на лечение наблюдался у 10 (13%) пациентов, а частичный – у 25 (32%). Медиана продолжительности ответа к моменту завершения исследования не достигнута, наибольшая продолжительность составила 24 мес и сохраняется до сих пор. Число пациентов, которые пережили период 12 мес, составило 93% (95% ДИ 84–97).

Экспрессия PD-L1 определяется путем подсчета соотношения опухолевых клеток с позитивным окрашиванием мембраны к общему количеству опухолевых клеток – TPS (Tumor Proportion Score), результат выражается в % от 0 до 100. PD-L1 TPS-статус оценен у 48 (62%) пациентов из 78. Среди пациентов с PD-L1 TPS менее 1%, ОО достигнут у 6 (35%; 95% ДИ 14–62) из 17 пациентов, с PD-L1 TPS более 1% ОО наблюдался у 17 (55%; 36–73) из 31 пациентов. Также в исследовании у 50 (64%) пациентов из 78 проводилась оценка влияния мутационной нагрузки на выраженность клинического ответа. Медиана мутационной нагрузки у 21 пациента, ответившего на терапию, составила 74 мут/мб (диапазон от 46 до 100 мут/мб), а среди 29 пациентов, не ответивших на лечение, – всего 29 мут/мб (диапазон от 4 до 59 мут/мб). Согласно полученным данным, у большинства пациентов с большей мутационной нагрузкой достигнут лучший ответ на лечение, однако, согласно диапазону выявленных показателей, существовали пограничные значения, не позволяющие отнести пациентов к той или иной предиктивной группе. При анализе выживаемости пациентов с периодом прогрессирования до 1 года или летальным исходом не выявили четкой корреляции между событием и уровнем мутационной нагрузки [45].

По данным исследования EMPOWER – CSCC-1, представленного на ASCO в 2020 г., 193 пациента получили cемиплимаб в различных режимах [46]. Согласно опубликованным результатам, ответ на лечение достигнут у 89 (46,1%) пациентов, медиана развития полного ответа на лечение составила 11,2 мес, у 31 (16,1%) пациента полный ответ сохранялся в течение 1 года наблюдения. Частичный ответ на лечение достигнут у 58 (31,1%) пациентов, стабилизация – у 46 (23,8%) пациентов. Время до ответа на терапию у 41 (46,1%) пациентов составило 2 мес, у 29 (32,6%) – от 2 до 4 мес, 8 (9%) – от 4 до 6 мес, у 11 (12,1%) пациентов – более 6 мес, медиана продолжительности ответа не достигнута на момент публикации результатов. Прогрессирование на фоне терапии отмечено всего у 34 (17,4%) пациентов.

При приеме cемиплимаба впервые достигнуты наилучшие показатели выживаемости по сравнению с любой ранее известной терапией. Так, выживаемость без прогрессирования составила 18,4 мес. Медиана общей выживаемости не достигнута, прогнозируемая общая двухлетняя выживаемость – 73,3%. Показатель контроля заболевания составил 72,5% [47].

Большинство ПЭ соответствовали 1–2-й степени, ПЭ 3–4-й степени, связанные с применением cемиплимаба, реализовались у 33 (17,1%) из 193 пациентов и представлены пневмонитом (n=5, 2,6%), аутоиммунным гепатитом (n=3, 1,6%), анемией, колитом, диареей (по 1% соответственно). Среди всех нежелательных явлений наиболее часто встречались слабость, диарея и тошнота. Согласно опубликованным данным, профиль токсичности с учетом характера ПЭ схож с таковым для ингибиторов контрольных точек и в большинстве случаев не требует отмены терапии или коррекции дозы [46].

Cемиплимаб в рамках клинических исследований показал лучшую эффективность и удовлетворительный профиль переносимости. В настоящее время проводятся исследования эффективности препарата у пациентов с рецидивным ПКРК в рамках неоадъювантной терапии, а также в качестве предоперационной интратуморальной инъекции. Также планируется плацебо-контролируемое исследование эффективности применения семиплимаба у пациентов с ПКРК высокого риска в адъювантном режиме после хирургического или лучевого лечения [48].

Обсуждение

В последние годы благодаря новым открытиям в молекулярной генетике и биологии опухолей происходит революция в терапии плоскоклеточного рака, в том числе и ПКРК. Продолжает изучаться эффективность ингибиторов EGFR (одного из значимых факторов, участвующих в канцерогенезе), однако промежуточные результаты исследований пока показывают невысокие результаты ответа на терапию. Иммунотерапия открывает новые горизонты в лечении ПКРК. PD-1, показавшие хорошие результаты в лечении других злокачественных опухолей, обладают не меньшей эффективностью при ПКРК и характеризуются хорошим профилем переносимости. В настоящее время наиболее эффективным иммунопрепаратом для лечения ПКРК является cемиплимаб. Согласно результатам опубликованных исследований, при применении cемиплимаба достигнуты наивысшие показатели ответа на терапию и выживаемости по сравнению с любой ранее применявшейся терапией при ПКРК. Cемиплимаб получил одобрение для лечения ПКРК в Европейском союзе, США, Бразилии, Великобритании, Израиле и других странах, однако в РФ препарат пока не зарегистрирован. Учитывая большое число клинических исследований, которые в настоящее время находятся в активной фазе, в том числе и в РФ, ожидается появление данных эффективности других современных препаратов в различных комбинациях и режимах. Особый интерес в будущем могут представить исследования в группе пациентов с лекарственно-индуцированным ПКРК.

Исходя из принципов персонализированной медицины, дальнейшее изучение молекулярно-генетических и иммунологических особенностей злокачественных опухолей, в том числе и ПКРК, позволит более эффективно и прецизионно лечить онкологических пациентов с учетом их индивидуальных особенностей и независимо от стадии опухолевого процесса.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The author declares no conflict of interest.

About the authors

Anastasia V. Ignatova

Author for correspondence.
Email: annasurge@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6796-0968

Cand. Sci. (Med.)

References

Supplementary files