Role and place of PARP inhibitors in the modern treatment algorithm of BRCA-associated HER2-negative metastatic breast cancer. Results of the educational and discussion events based on the “OncoForum” platform

Full Text

Известно, что от 3 до 6% пациентов с раком молочной железы (РМЖ) имеют врожденные мутации BRCA1 и BRCA2, на которые приходится около 25–30% всех наследственных форм РМЖ [1, 2]. При наличии этих мутаций заболевание диагностируется в более молодом возрасте и ранее характеризовалось существенно меньшей продолжительностью жизни по сравнению с пациентами, у которых они не выявлялись, что требовало разработки и внедрения инновационных подходов в терапии. Одной из таких инновационных групп препаратов, которые изменили перспективы больных gBRCA-ассоциированным метастатическим РМЖ (мРМЖ), являются ингибиторы PARP.

Неотъемлемой частью современного подхода к персонализированной терапии является обязательное молекулярно-генетическое исследование (МГИ)¹ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или полного секвенирования генов (NGS), это позволяет в том числе определить статус герминальных мутаций генов BRCA, что важно для персонализации лекарственного лечения пациентки.

Для изучения состояния вопроса о доступности МГИ и подходов к выбору терапии BRCA-ассоциированного мРМЖ в реалиях сегодняшнего дня в России компанией «Пфайзер» проведены 4 интерактивных образовательно-дискуссионных мероприятия на базе платформы «ОнкоФорум» (виртуальной площадки, созданной и оперируемой компанией «ТС Онколоджи»). В работе «ОнкоФорумов» приняли участие 44 специалиста федеральных и региональных онкологических центров из 7 федеральных округов. Они ознакомились с представленными видеоматериалами по вопросам диагностики и лечения gBRCA-ассоциированного HER2-негативного (HER2-) мРМЖ и поделились своим мнением по следующим практическим вопросам:

• Значение МГИ в генах BRCA в алгоритме диагностики пациентов с мРМЖ.
• Возможности регионов для проведения МГИ мутаций своевременно и в полном объеме и сложности, которые при этом возникают.
• Основные клинические критерии выбора варианта лечения пациентов с gBRCA-ассоциированным HER2- мРМЖ.
• Место ингибиторов PARP в современном алгоритме лечения пациентов с гормонопозитивным (HR+) HER2- и трижды негативным (ТН) мРМЖ и мутацией gBRCA.
• Профиль безопасности ингибиторов PARP при gBRCA-ассоцированном HER2- мРМЖ.
• Возможности обеспечения пациенток с gBRCA-ассоциированным HER2- мРМЖ ингибиторами PARP в регионах.

Участники пришли к выводу, что к настоящему времени в Российской Федерации созданы условия для проведения МГИ мутации в генах BRCA за счет средств обязательного медицинского страхования (ОМС). В 2021 г. Программой государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи определены нормативы финансовых затрат и объемы МГИ с целью диагностики злокачественных новообразований и подбора противоопухолевой терапии. Средний финансовый норматив на МГИ установлен в размере 9879,9 руб. Общая сумма на проведение МГИ в 2021 г. составит 2044,65 млн руб.; для примера: объем финансирования в 2020 г. составил 1840,00 млн руб. [3, 4]. Помимо средств ОМС, врачами на местах используются и возможности программы Cancergenome.

Все специалисты единодушны в том, что правильная диагностика мутации в генах BRCA1/2 позволяет индивидуализировать подход к лечению пациенток с HER2- мРМЖ уже на ранних этапах. Наиболее важными показаниями при направлении пациенток на тестирование мутаций в генах BRCA1/2 с помощью ПЦР названы молодой возраст, наследственный анамнез, сочетание с другими опухолями, а также ТН РМЖ, что подтверждено и в последних редакциях клинических рекомендаций Минздрава России, рекомендаций Российского общества онкомаммологов (РООМ) и практических рекомендаций Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) [5–7]. В обновленных в 2020 г. рекомендациях RUSSCO отмечено, что генетическое тестирование для определения герминальных мутаций генов BRCA1/2 с целью выявления потенциальных кандидатов для применения ингибиторов PARP, в частности талазопариба, показано всем пациенткам с мРМЖ, о чем также говорили и участники прошедших мероприятий.

Для проведения исследования секвенирования «нового поколения» (NGS), чаще всего в качестве дополнительной опции МГИ, участники «ОнкоФорумов» обозначили необходимость учитывать этническую принадлежность пациенток, сочетание факторов риска и клинические указания на наследственный РМЖ при отсутствии обнаружения герминальной мутации BRCA методом ПЦР. Акцентировано внимание на определенных барьерах внедрения метода NGS в регионах: отсутствие должного лабораторного оборудования, нерешенные организационно-административные и финансовые вопросы. До недавнего времени эти задачи частично решались только за счет программы Cancergenome. Для внедрения метода NGS в рутинную практику специалисты считают необходимым привлечение дополнительных объемов финансирования диагностических исследований в рамках программы ОМС. Согласно Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, субъекты РФ наделены правом самостоятельно определять объемы и перечень МГИ, при этом в 2021 г. только 5 регионов (Москва, Псков, Саратов, Уфа и Липецк) включили метод NGS в тарифные соглашения и гарантировали застрахованным гражданам возможность бесплатно получить диагностику [3].

По мнению участников «ОнкоФорума», существует необходимость более четко прописать рекомендации по назначению NGS определенным подгруппам пациентов.

HR+ HER2- мРМЖ, ассоциированный с герминальной мутацией BRCA

Участники солидарны в том, что для эффективной терапии таких пациенток при помощи ингибиторов PARP необходимо руководствоваться клиническими критериями. Среди наиболее важных названы: спектр характеристик опухолевого процесса, распространение и локализация метастазов, общий соматический статус, предшествующее лечение раннего и метастатического заболевания. При оценке места ингибиторов PARP в современном алгоритме лечения пациенток с HR+ HER2- мРМЖ, ассоциированным с герминальной мутацией BRCA, участники форума сошлись во мнении, что стандартом 1-й линии терапии является комбинация гормонотерапии и ингибиторов CDK4/6; наличие мутации BRCA определяет возможность использования ингибиторов PARP в последующих линиях при прогрессировании, увеличивая время до химиотерапии и сохраняя высокое качество жизни, в том числе за счет перорального применения препаратов.

ТН мРМЖ, ассоциированный с герминальной мутацией BRCA

Специалисты считают, что при ТН мРМЖ важно отдавать приоритет назначению ингибиторов PARP в 1-й линии (при отсутствии PD-L1-экспрессии), оптимально до терапии препаратами платины, так как наилучшие результаты терапии достигаются в ранних линиях. При PD-L1(+) назначение ингибиторов PARP может быть рассмотрено после иммунотерапии.

Наибольшую клиническую пользу от ингибиторов PARP эксперты ожидают у пациенток с gBRCAm+ HER2- мРМЖ, у которых определяются неблагоприятные факторы прогноза: молодой возраст, наличие висцеральных метастазов, поражение центральной нервной системы, неэффективность ранее проведенного лечения, в том числе и с использованием препаратов платины.

Обсуждая различия в профиле пациентов для назначения каждого из PARP-ингибиторов, зарегистрированных в РФ, на основании данных исследований EMBRACA и OlympiAD, участники «ОнкоФорумов» пришли к выводу, что в целом оба клинических исследования проводились в схожих популяциях пациентов и показали убедительные результаты эффективности этих PARP-ингибиторов по сравнению со стандартной химиотерапией. Однако специалисты отметили, что, по сравнению с рандомизированным клиническим исследованием олапариба – OlympiAD, в рандомизированное клиническое исследование талазопариба – EMBRACA были включены клинически более тяжелые и сложные категории пациентов – со статусом ECOG 2, получавшие до 3 линий предшествующей химиотерапии включительно, с коротким интервалом (от 6 мес) после окончания предшествующего нео-/адъювантного лечения препаратами производных платины. Подгрупповой анализ в исследовании EMBRACA также продемонстрировал достоверное преимущество талазопариба по сравнению со стандартной химиотерапией во всех группах пациентов, независимо от линии терапии, биологического подтипа опухоли (ТН или HR+), типа герминальной мутации BRCA (BRCA1 или BRCA2) и наличия метастатического поражения центральной нервной системы [8, 9].

Специалисты также отметили, что, по данным оценки безопасности в рамках исследований EMBRACA и OlympiAD [8, 9], а также по собственному пока небольшому опыту, PARP-ингибиторы продемонстрировали предсказуемый и управляемый профиль токсичности: нежелательные явления контролируются временным перерывом в терапии либо редукцией доз препаратов. Наиболее значимым нежелательным явлением на фоне терапии ингибиторами PARP является анемия, которая требует внимания со стороны врача в виде регулярного контроля общего анализа крови и при необходимости – готовности к проведению заместительной гемотрансфузии²³ [8–10].

Таким образом, итогом состоявшихся «ОнкоФорумов» стал консенсус специалистов о важности генетического тестирования наследственных мутаций BRCA у пациенток с HER2- мРМЖ для стратегического планирования последовательной лекарственной терапии этой группы пациенток, в том числе для своевременного назначения таргетной терапии PARP-ингибиторами – талазопарибом и олапарибом – в максимально ранних линиях терапии. В связи с тем что оба препарата зарегистрированы для применения по показанию gBRCA-ассоциированного мРМЖ в России^2,3, включены в последние редакции клинических рекомендаций Минздрава России, рекомендаций РООМ и практических рекомендаций RUSSCO [5–7], а также благодаря возможности обеспечения пациентов, нуждающихся в терапии PARP-ингибиторами, как на амбулаторном, так и на стационарном этапе, опыт применения PARP-ингибиторов будет неуклонно накапливаться.

Препарат Талценна (талазопариб)

28 февраля 2020 г. лекарственный препарат Талценна (талазопариб) зарегистрирован в России⁴, что создает возможность более эффективной и менее токсичной, чем химиотерапия, терапии gBRCA-ассоциированного HER2- мРМЖ у российских пациенток.

Талазопариб показан в качестве монотерапии у взрослых пациентов с местно-распространенным или НЕR2- мРМЖ с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших лечение антрациклинами и/или таксанами в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии или по поводу местно-распространенного или метастатического заболевания, за исключением случаев, когда пациенты не подходят для такого лечения. Пациенты с HR-положительным РМЖ в качестве предшествующего лечения должны получить эндокринную терапию или считаться неподходящими для эндокринной терапии. Препарат выпускается в форме капсул по 0,25 мг и 1 мг. Рекомендуемая стандартная доза – 1 мг внутрь 1 раз в сутки³.

Клинические исследования таргетных препаратов, в том числе и ингибиторов PARP, для лечения BRCA-ассоциированных солидных опухолей продолжаются. В частности, в настоящее время в США, Швейцарии, Японии ведется 21 клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности талазопариба [11].

Мероприятия проведены компанией «Пфайзер» при поддержке компании «ТС Онколоджи».

Events were organized by Pfizer with the support of TS Oncology.

¹ C 2021 г. – молекулярно-биологические исследования в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 28.12.2020 №2299 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2021 год и на плановый период 2022 и 2023 годов».

² Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Линпарза (РУ ЛП-005941 от 26.11.2019).

³ Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Талценна (РУ ЛП-006116 от 28.02.2020).

⁴ Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Талценна (РУ ЛП-006116 от 28.02.2020).

References

Supplementary files