Analysis of the survival rate of patients with ovarian cancer of stages I–IV: A retrospective study

全文:

Введение

Рак яичников (РЯ), являясь актуальной и распространенной проблемой заболеваемости женского населения, обусловливает необходимость неуклонного совершенствования методов его диагностики и лечения для снижения показателей выявляемости заболевания на поздних стадиях и смертности от него [1–3]. Эпидемиологические закономерности РЯ различаются во всем мире, коррелируя с различными факторами риска, обусловленными социально-экономическими и географическими особенностями [4, 5].

Успехи в приведенном направлении здравоохранения очевидны, что подтверждается улучшением показателей 5-летней и общей выживаемости (ОВ), выживаемости без рецидива, медианы выживаемости за последние 2 десятилетия. В предыдущие десятилетия, согласно Всемирному докладу о раке за 2020 г., 5-летняя ОВ при РЯ в среднем составляла менее 30% [6]. По данным базы EUROCARE, в 1995–2002 гг. относительная 5-летняя ОВ пациенток с РЯ составила 36,1% (95% доверительный интервал – ДИ 35,4–36,8) [7]. В настоящее время 5-летняя ОВ при РЯ составляет в среднем около 40–45% [8, 9], а 5-летняя ОВ в среднем по миру за 2014–2020 гг. – 50,9% [10]. На основании систематического обзора опубликованных данных к 2021 г. в международных базах данных 5-летняя ОВ при РЯ достигла в среднем 59,6% (95% ДИ 56,06–63,13) [11].

Показатели ОВ зависят от возраста пациенток. Согласно данным W. Oberaigner и соавт. (2012 г.) в 1993–2002 гг. 5-летняя ОВ составила 58,6% (95% ДИ 57,4–59,8), 37,1% (95% ДИ 36,1–38,1) и 20,5% (95% ДИ 19,1–21,9) у женщин в возрасте 15–54, 55–74 и 75–99 лет соответственно, а показатели 5-летней ОВ, стандартизированной по возрасту, увеличились с 32,4% (95% ДИ 31,7–33,2) в 1991–1993 гг. до 36,3% (95% ДИ 35,5–37,0) в 2000–2003 гг. [7].

Показатели ОВ при РЯ сильно различаются в зависимости от стадии и гистологического типа опухоли (ГТО) [12–14]. При эпителиальных опухолях яичников 1-го типа (low-grade) у женщин, диагностированных в 2005–2009 гг., 5-летняя ОВ составляла 40–70%, при эпителиальных опухолях 2-го типа (high-grade) – 20–45%. При локализованных опухолях 5-летняя ОВ была намного выше, чем при запущенных формах заболевания, – 80% против 30% [15].

Внутри стадии отмечаются различия в ОВ в зависимости от возраста: более молодые женщины имеют преимущества в отношении ОВ. При III–IV стадии заболевания у пациенток до 45 лет 5-летняя ОВ составляет >45%, тогда как у больных 85 лет и старше – 8% [12].

В последние 2 десятилетия показатели выживаемости в зависимости от стадии и возраста существенно улучшились благодаря совершенствованию хирургических навыков и появлению новых опций противоопухолевой лекарственной терапии. По данным М.Ж. Каирбаевой (2009 г.) за 1998–2002 гг. 5-летняя ОВ больных РЯ в зависимости от стадии составила: I – 75,7±7,8%, II – 41,1±12,7%, III – 35,7±4,9%, IV – 27,9±0,6% (р<0,001), а 5-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) – 60,4±9,0, 38,7±10,7, 2,9±1,7 и 4,9±2,9% соответственно [13]. По данным Д.Д. Громова и соавт. (2023 г.) 5-летняя ОВ женщин с РЯ составила 51,4% (95% ДИ 49,3–53,4%), постадийно снижаясь с 93,1% (95% ДИ 90,9–94,8 %) для пациенток с I стадией до 9,4 % (95% ДИ 6,7–12,6%) для больных с IV стадией [16].

Наличие тяжелой сопутствующей патологии связано с запущенной стадией РЯ. Смертность среди пациенток с сопутствующими заболеваниями выше, чем среди тех, кто не имеет таких заболеваний, при этом влияние сопутствующей патологии варьируется в зависимости от стадии заболевания [17].

На показатели выживаемости также существенное влияние оказывает наличие мутаций в генах BRCA1/2. Так, у больных с наличием мутаций в данных генах отмечаются лучшие ОВ и ВБП [18, 19].

Исследования в отношении ОВ и ВБП показывают возможности оценки процента пациенток, которые, как ожидается, переживут последствия своего онкологического заболевания. Данные показатели исключают учет смертности больных от других причин, однако в случае с возрастными женщинами оценки могут быть затруднены вследствие накопления сопутствующих заболеваний, способных привести к смерти. В статистических оценках выживаемости онкологических больных следует также учитывать то, что анализ выживаемости основан преимущественно на их больших группах, соответственно, ее нельзя использовать для точного прогнозирования того, что произойдет с отдельным человеком. Учитывая опыт исследователей, необходимо отметить актуальность постоянного уточнения показателей выживаемости для дальнейшего поиска терапевтических возможностей лечения РЯ.

Цель исследования – определить показатели ОВ и ВБП больных РЯ I–IV стадии в зависимости от ряда клинико-морфологических факторов: возраста, стадии заболевания, ГТО, мутаций в генах BRCA1/2.

Материалы и методы

Проведен ретроспективный анализ медицинских карт 910 больных РЯ I–IV стадии, которые в 2004–2021 гг. получали лечение на базе ГБУЗ ПКОД. Критерии отбора для включения в ретроспективный анализ: морфологически верифицированный диагноз эпителиальных форм злокачественных новообразований яичников у больных, получавших амбулаторное и/или стационарное лечение либо наблюдение в ГБУЗ ПКОД. Критерии исключения: отсутствие морфологической верификации диагноза, отказ от проведения противоопухолевого лечения, включающего проведение хирургического вмешательства и противоопухолевой лекарственной терапии.

Обработку данных, расчеты и подготовку графического материала осуществляли при помощи пакета программ Microsoft Excel 2019 и IBM SPSS Statistics 26 в среде операционной системы Windows 11. Для анализа ОВ и ВБП использовали таблицы дожития, метод Каплана–Мейера, рассчитывали их медианы, представленные в виде М (±SE), S (±SE), где М – медиана, S – 5-летняя выживаемость, SE – стандартная ошибка. Для визуализации выживаемости построили функции дожития в форме оценок Каплана–Мейера. В целях оценки влияния факторов на ОВ и ВБП оценивали модели пропорциональных рисков Кокса с расчетом относительных рисков (ОР) и 95% ДИ. Значимость коэффициентов модели определяли по критерию Вальда.

Результаты и обсуждение

У 910 больных РЯ I–IV стадии, включенных в исследование, медиана продолжительности жизни (ПЖ) составила 87,0±6,59 мес, а 5-летняя ОВ – 61,8±2,0%, медиана времени до прогрессирования – 31,0±2,76 мес, 5-летняя ВБП – 41,5±2,0%.

ОВ и ВБП больных РЯ в зависимости от возраста анализировали в 10-летних возрастных группах (табл. 1, 2). Отмечено закономерное снижение ОВ и ВБП больных РЯ по мере увеличения возраста (рис. 1, 2). Наилучшие результаты ОВ показаны для групп пациенток до 40 лет. Медиана ПЖ была максимальной у пациенток 31–40 лет и достигла 245,0±94,7 мес, 5-летняя ОВ – 79,9±5,5%. В возрастной группе женщин от 71 года 5-летняя ОВ снижалась в 3,02 раза, медиана ПЖ – в 6,28 раза, достигая 29,6±9,1 и 39,0±7,9 мес соответственно.

Рис. 1. ОВ больных РЯ I–IV стадии в зависимости от возраста.

Fig. 1. OS of stage I–IV patients with OC as a function of age.

Рис. 2. ВБП больных РЯ I–IV стадии в зависимости от возраста.

Fig. 2. PFS of stage I–IV patients with OC depending on age.

Согласно результатам логрангового критерия медианы дожития незначимо различались у групп, составляя 31–40 и 41–50, 51–60 и 61–70, 71–80 и 80 и более при попарном сравнении, поэтому их объединили между собой для более точного анализа выживаемости. В соответствии с результатами регрессии Кокса незначимо различны ОР смерти для групп 30 лет и менее и 31–40 лет, что дало возможность сформировать возрастные группы, значимо различные по риску смерти: 50 и менее лет, 51–70 лет и >71 года (табл. 3, 4). Наилучшими показателями ОВ и ВБП характеризовалась группа пациенток до 50 лет (медиана ПЖ – 146,0±27,3 мес, 5-летняя ОВ – 76,4±2,8%, медиана ВДП – 67,0±9,9 мес, 5-летняя ВБП – 53,0±3,2% соответственно), показатели которой были в 3–4 раза выше, чем у группы женщин в возрасте 71 год и старше, а также в 1,4–1,5 раза лучше, чем в группе больных 51–70 лет.

Наблюдалось снижение ОВ и ВБП с увеличением стадии РЯ (табл. 5, 6, рис. 3, 4), что можно считать общей закономерностью. Отмечено отсутствие статистически значимых различий ОВ и ВБП больных РЯ по стадиям, кроме того, определяется статистически значимое снижение ВБП при парном сравнении стадий (от меньшей к большей); рис. 5.

Рис. 3. ОВ больных РЯ I–IV стадии по классификации FIGO (2014 г.).

Fig. 3. OS of stage I–IV patients with OC according to the FIGO classification (2014).

Рис. 4. ВБП больных РЯ I–IV стадии по классификации FIGO (2014 г.).

Fig. 4. PFS of stage I–IV patients with OC according to the FIGO classification (2014).

Рис. 5. ВБП больных РЯ I–IV стадии в зависимости от стадии по классификации FIGO (2014 г.).

Fig. 5. PFS of stage I–IV patients with OC depending on the stage according to the FIGO classification (2014).

В исследовании у 110 (12,1%) из 910 больных в гистологическом заключении отсутствовали указания на степень злокачественности серозной карциномы. У данной группы отмечены максимальные преимущества ОВ по сравнению с пациентками, у которых выявлены другие ГТО. ОВ и ВБП больных с серозной карциномой яичников low-grade оказались статистически значимо выше таковых у больных с серозной карциномой яичников high-grade, у которых ОР и 95% ДИ составили 0,46 (0,35‒0,62) и 0,6 (0,4‒0,9) соответственно при расчете ОВ и ВБП (табл. 7 и 8). У пациенток с серозной карциномой яичников low-grade 5-летняя ОВ достигла 70,2±4,4%, а медиана ПЖ – 143,0±20,5 мес, тогда как у больных с серозной карциномой яичников high-grade – 55,5±2,7% и 70,0±5,5 мес соответственно.

Среди пациенток со злокачественной опухолью Бреннера, которая наблюдалась всего в 2 (2%) случаях, 5-летняя ОВ и ВБП составили 100%. Наихудшие показатели выживаемости имели больные со светлоклеточной карциномой и муцинозной карциномой яичников.

Анализ на BRCA-мутации генов-супрессоров опухолей проведен у 361 женщины. У больных BRCA-ассоциированным РЯ отмечены достоверные преимущества в отношении ОВ, в частности медиана ПЖ составила 82,0±13,8 мес, 5-летняя ОВ – 71,5±6,2%, тогда как у пациенток, негативных по BRCA1/2-мутациям, – 58,0±9,0 мес и 47,9±4,4% соответственно (р=0,005; ОР 0,56; 95% ДИ 0,37‒0,85); табл. 9, 10. Значимых различий в ВБП не выявлено.

Таким образом, возраст, стадия РЯ и BRCA-статус пациенток являются важными клинико-морфологическими факторами, определяющими показатели выживаемости и времени без прогрессирования опухоли. Наиболее высокие показатели ОВ и ВБП демонстрировали женщины до 50 лет, имеющие I‒II стадию РЯ, больные с серозной карциномой low-grade и серозной карциномой без указания степени злокачественности.

Заключение

На основании наблюдений пациенток ГБУЗ ПКОД с РЯ I–IV стадии, получавших лечение в 2004–2021 гг., средние показатели выживаемости составили: медиана ПЖ – 87,0±6,59 мес, 5-летняя ОВ – 61,8±2,0%, медиана времени до прогрессирования – 31,0±2,76 мес, 5-летняя ВБП – 41,5±2,0%. Выживаемость больных последовательно ухудшается с увеличением возраста и стадии РЯ, достигая максимума у женщин от 71 года и у пациенток с III‒IV стадией РЯ. ГТО обусловливает значимые различия в ОВ и ВБП пациенток с РЯ. Самые низкие показатели ОВ и ВБП присущи муцинозной карциноме яичников, светлоклеточному РЯ, серозной карциноме яичников high-grade, а самые высокие показатели ОВ – серозной карциноме low-grade и серозной карциноме без указания степени злокачественности. Больные BRCA-ассоциированным РЯ имели достоверные преимущества в ОВ, при этом не выявлено значимых различий в ВБП у позитивных и негативных пациенток по BRCA-мутациям.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that she has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

作者简介

Varvara Zhurman

编辑信件的主要联系方式.
Email: varvara2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6927-3336

Cand. Sci. (Med.)

参考

补充文件

附件文件

动作

1. JATS XML

下载

2. Fig. 1. OS of stage I–IV patients with OC as a function of age.

下载 (152KB)

索引源数据

3. Fig. 2. PFS of stage I–IV patients with OC depending on age.

下载 (146KB)

索引源数据

4. Fig. 3. OS of stage I–IV patients with OC according to the FIGO classification (2014).

下载 (116KB)

索引源数据

5. Fig. 4. PFS of stage I–IV patients with OC according to the FIGO classification (2014).

下载 (108KB)

索引源数据

6. Fig. 5. PFS of stage I–IV patients with OC depending on the stage according to the FIGO classification (2014).

下载 (224KB)

索引源数据