Role of repeat biopsies of metastatic and recurrent lesions for the study of tumor heterogeneity in luminal breast cancer: Retrospective and prospective analyses

全文:

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности женского населения от злокачественных опухолей. Так, в 2022 г. в мире зарегистрировано 2 295 686 случаев и 665 684 летальных исхода [1]. В России заболеваемость по данным за 2021 г. составила 70 208 новых случаев, а смертность – 20 620 случаев [2].

Такие показатели лидируют среди онкологических нозологий у женщин, что связано с высокой гетерогенностью этого вида рака. Гетерогенность опухоли – это совокупность различных биологических характеристик, присущих отдельным группам клеток в пределах одного новообразования [3].

В соответствии с существующими стандартами лечения при назначении терапии больной РМЖ необходимо учитывать иммуногистохимические (ИГХ) характеристики первичной опухоли [уровень экспрессии рецепторов эстрогенов (ЭР) и прогестерона (ПР), рецепторов эпидермального фактора роста (HER2) и индекс пролиферативной активности (Ki-67), а также наличие драйверных мутаций] [4, 5].

В ходе многочисленных исследований доказано, что эти характеристики могут меняться при прогрессировании заболевания и под действием лечения [6–8]. Вероятно, это происходит ввиду изначально высокой внутриопухолевой гетерогенности РМЖ и селективного отбора клона клеток, устойчивых к назначенному лечению. Однако точные механизмы фенотипической изменчивости (смены ИГХ-подтипа) РМЖ остаются предметом изучения.

Все современные руководства (NCCN, ESMO, RUSSCO) по лечению РМЖ рекомендуют выполнять повторную биопсию с переоценкой ИГХ-статуса (экспрессия ЭР, ПР, рецепторов HER2 и Ki-67) при прогрессировании заболевания как в виде рецидива, так и в виде метастатического заболевания [4]. Однако в связи с отсутствием четких показаний к выполнению процедуры и малой доказательной базой относительно клинической значимости повторное ИГХ-исследование гистологического материала до сих пор не внедрено в широкую практику. Зависимость смены иммунофенотипа опухоли от ее клинико-биологических характеристик, а значит и потенциальные маркеры для принятия решения о выполнении повторной биопсии, остаются неисследованными.

Кроме того, не определены объемы исследования материала после повторных биопсий. Так, молекулярно-генетическое исследование ребиопсийного материала не входит в клинические рекомендации.

Цель исследования – оценка фенотипической изменчивости люминального РМЖ на основании сравнения данных ребиопсий рецидивных/метастатических очагов с данными биопсий первичных опухолей до лечения, а также изучение влияния этой изменчивости на прогноз и тактику лечения заболевания.

Материалы и методы

Мы выполнили ретроспективно-проспективный анализ 100 случаев метастазирования или местного рецидива люминального РМЖ в условиях СПбГУЗ ГКОД в период с 2019 по 2024 г. Окончательная оценка базы данных произведена 27.04.2024.

Критерии включения пациенток в исследование:

1. местный рецидив первичной опухоли и/или метастазирование заболевания, выявленные как на фоне адъювантной антигормональной терапии, так и после ее завершения;
2. доступность для повторного исследования гистологического материала первичной опухоли до начала лекарственного лечения;
3. доступность рецидивного/метастатического очага для гистологической верификации;
4. отрицательный HER2-статус.

Всем пациенткам выполнена гистологическая верификация первичной опухоли до начала лекарственного лечения и биопсия рецидивного/метастатического очага. Парные биоптаты подвергнуты гистологическому и ИГХ-исследованию с определением суррогатных подтипов опухолей. При ИГХ-исследовании оценивали экспрессию ЭР и ПР, эпидермального фактора роста [при выявлении неопределенного результата (HER2neu 2+) выполнялась гибридизация in situ методом FISH], а также определяли индекс пролиферации (Ki-67).

В нашей работе представлен собственный опыт выполнения повторных биопсий больным люминальным РМЖ, изучено влияние основных клинико-морфологических факторов [возраста пациента, степени дифференцировки опухоли, локализации метастазирования, наличия драйверных мутаций в генах BRCA1/2, PIK3CA, ИГХ-подтипа опухоли, проведения химио- (ХТ), гормональной (ГТ) и лучевой терапии (ЛТ)] на частоту выявления дискордантности между парными биоптатами. Также оценено влияние выявления дискордантности на дальнейшую тактику лечения.

Дискордантность определена как различие минимум одной из ИГХ-характеристик при сравнении биоптата первичной опухоли до начала лекарственного лечения и ребиоптата опухоли после прогрессирования на фоне адъювантной ГТ.

Конверсия определена как смена ИГХ-подтипа. При этом под позитивной конверсией понималась смена иммунофенотипа опухоли, сопровождающаяся появлением в ребиоптате опухоли экспрессии рецепторов, которые не экспрессировала ранее первичная опухоль. Негативная конверсия определена как утрата метастатическим/рецидивным очагом рецепторов, ранее экспрессируемых первичной опухолью.

Гормоночувствительность, первичная и вторичная гормонорезистентность опухоли в работе определены в соответствии с критериями клинических рекомендаций Российского общества онкомаммологов (РООМ): «Золотой стандарт профилактики, диагностики, лечения и реабилитации больных РМЖ. 2022».

Материалы исследования подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировку, систематизацию исходной информации и визуализацию полученных результатов осуществляли в электронных таблицах Microsoft Office Excel. Статистический анализ проводили с помощью программы Jamovi.

Данные сегментированы по возрастным группам, оценены с помощью метода доверительных интервалов (ДИ). Также оценивали номинальные параметры [гистологический и ИГХ-подтип, степень дифференцировки опухоли, наличие/отсутствие висцерального метастазирования, наличие/отсутствие соматических мутаций в генах PIK3CA (материал – опухолевая ткань) / герминальных мутаций в генах BRCA1/2 (материал – кровь), вид гормонорезистентности, предшествующая ХТ и ЛТ].

Количественные показатели (возраст) оценивали на предмет соответствия нормальному распределению, для чего использовали критерий Шапиро–Уилка. Полученные данные объединили в вариационный ряд, в котором проводили расчет средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% ДИ. Полученные значения t-критерия Стьюдента оценивали путем сравнения с критическими значениями. Различия показателей считали статистически значимыми при уровне значимости p < 0,05. При сравнении средних величин в нормально распределенных совокупностях количественных данных рассчитывался t-критерий Стьюдента. Сравнение номинальных данных проводили при помощи точного критерия Фишера. Значение точного критерия Фишера F > 0,05 свидетельствовало об отсутствии статистически значимых различий, F < 0,05 – об их наличии. Многофакторный анализ номинальных данных выполнен методом биноминальной логистической регрессии.

Результаты

Общая характеристика выборки. Средний возраст пациенток, включенных в исследование, составил 57,6 ± 13,2 года (95% ДИ 55,0–60,2). Распределение пациенток по возрастам соответствовало нормальному (критерий Шапиро–Уилка; p = 0,8) и представлено на рис. 1. Доля молодых пациенток, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, составила 16% (16/100), среднего возраста – 37% (37/100), пожилого – 39% (39/100), старческого – 8% (8/100).

 

Рис. 1. Распределение пациенток по возрастам.

Fig. 1. The distribution of patients by age.

 

Как видно из табл. 1, в исследовании преобладали пациенты со II стадией заболевания – 43 (43%). У 90 (90%) пациенток выявлен протоковый тип опухоли, у 10% пациенток – дольковый тип, что соответствует распределению согласно литературным данным [9, 10]. Преобладали пациенты с умеренной дифференцировкой опухоли – 69 (69%), однако у 10 (10%) диагностированы низкодифференцированные карциномы.

 

Таблица 1. Общая характеристика пациенток, N = 100

Table 1. General characteristics of patients, N = 100

Характеристика		Число пациенток
Стадия	I	21
	II	43
	III	36
Гистологический тип	Дольковый	10
	Протоковый	90
ИГХ-подтип	Люминальный А	43
	Люминальный В	57
Степень дифференцировки	G1	10
	G2	69
	G3	21
Висцеральные метастазы	Есть	36
	Нет	64
Мутация PIK3CA в опухоли	Есть	15
	Нет	26
	Не опред.	59
Мутация BRCA1/2 в крови	Есть	2
	Нет	40
	Не опред.	58
Гормонорезистентность	Первичная	36
	Вторичная	41
	Гормоночувствительные	23
Предшествующая ХТ	Да	54
	Нет	46
Предшествующая ЛТ	Да	74
	Нет	26
Предшествующая ГТ	Блокаторы ЭР	53
	Ингибиторы ароматазы	47

 

Местный рецидив выявлен у 36 (36%), отдаленные метастазы – у 64 (64%) пациенток, при этом сочетание местного рецидива и отдаленного метастазирования отметили у 21 (21%) пациента. Среди локусов отдаленного метастазирования преобладали печень (34%), кости (32%), легкие (19%).

Кроме того, у 11/100 пациенток, вошедших в выборку, диагностирован висцеральный криз в соответствии с критериями ABC3. При этом конверсия подтипа присутствовала в 6/11 случаев, а дискордантность – в 8/11.

У 41 (41%) пациента выполнено молекулярно-генетическое исследование на наличие соматических мутаций в гене PIK3CA. Всем пациенткам моложе 60 лет, число которых составило 42, выполнен анализ крови на наличие мутации в генах BRCA1/2 методом полимеразной цепной реакции. При отсутствии выявленной мутации исследование повторяли методом NGS.

Анализ частоты дискордантности на основании исследования парных биоптатов. По нашим данным дискордантность результатов ИГХ-исследования между первичной опухолью до лечения и рецидивными/метастатическими очагами выявлена в 57% случаев, из них 37 случаев сопровождались сменой подтипа опухоли, 20 случаев – утратой/приобретением ИГХ-параметров, не приводящим к конверсии.

Как видно из табл. 2, дискордантность представлена преимущественно утратой экспрессии как ЭР, так и ПР.

 

Таблица 2. Типы дискордантности (N = 57)

Table 2. Types of discordance (N = 57)

Показатель	Приобретение	Утрата
ЭР	0	11/57 (19%)
ПР	0	43/57 (76%)
HER2neu	3/57 (5%)	0
Ki-67 > 30%	15/57 (26%)	3/57 (5%)

 

При этом самым частым изменением оказалась потеря ПР, которую наблюдали в 76% случаев (43/57). В 11/57 случаях (19%) отмечали потерю как ПР, так и ЭР, что привело к конверсии ИГХ-подтипа в трижды негативный. В остальных 3 случаях дискордантность связывали с приобретением опухолью гиперэкспрессии рецепторов HER2neu при неизмененной экспрессии ЭР и ПР, что привело к конверсии в люминальный B HER2-позитивный РМЖ.

Дискордантность значений индекса Ki-67 выявлена у 32% пациенток (N = 18/57), она сопровождалась приобретением высокого индекса пролиферации (> 30%) в 15/57 (26%) случаях или потерей высокого индекса пролиферации у 3/57 (5%) пациенток.

Выявление дискордантности по результатам ИГХ-исследования привело к смене лечебной тактики в 48% случаев (27/57). При этом эндокринотерапию заменили на ХТ у 24 пациенток, добавили антиHER2-таргетную терапию 3 пациенткам.

Учитывая биологические различия опухолей пациенток разных возрастных групп, сравнили частоту дискордантности у больных молодого и среднего возраста с частотой ее выявления у лиц пожилого и старческого возраста.

Среди молодых пациенток дискордантность выявлена у 63% (10/16), среди пациенток среднего возраста – у 57% (21/37), среди пожилых – у 54% (21/39), у пациенток старческого возраста – в 63% (5/8) случаев. При этом статистически значимых различий в этих возрастных группах согласно тесту Фишера не выявлено (F = 0,146; p = 0,932).

Проанализировано число случаев дискордантности в группах с высокой (G1), промежуточной (G2) и низкой (G3) степенью дифференцировки опухоли. При этом дискордантность отмечали в группе G1 в 30% случаев (3/10), в группе G2 в 61% случаев (42/69), а в группе G3 в 57% случаев (12/21). Однако тест Фишера статистически значимой взаимосвязи между степенью дифференцировки опухоли и частотой дискордантности не показал (F = 1,70; p = 0,187).

Исследована взаимосвязь между наличием дискордантности и появлением висцерального метастазирования. Висцеральные метастазы диагностированы у 36% пациенток (36/100). Дискордантность в группе с висцеральными метастазами выявлена у 50% (18/36), в группе без висцеральных метастазов она определена у 61% (39/64). Такая разница в частоте дискордантности в 2 группах статистически незначима (F = 1,91; p = 0,154).

На рис. 2 и 3 представлено число случаев дискордантности в группах с мутациями PIK3CA и BRCA и без мутаций.

 

Рис. 2. Частота выявления дискордантности в группах с мутациями PIK3CA и без них.

Fig. 2. Frequency of discordance detection in patients with and without PIK3CA mutations.

 

Рис. 3. Частота выявления дискордантности в группах с мутациями BRCA1/2 и без них.

Fig. 3. Frequency of discordance detection in patients with and without BRCA1/2 mutations.

 

Среди пациенток, обследованных на мутацию PIK3CA (N = 41), в группе пациенток с дискордантностью частота данной мутации составила 35% (8/23) против 39% (7/18) в группе пациенток со стабильной опухолью. Однако такая разница статистически незначима (F = 2,89; p = 0,716). Среди пациенток, обследованных на мутации в генах BRCA1/2 (N = 42), в группе пациенток с дискордантностью частота данной мутации составила 42% (1/24) против 56% (1/18) в группе пациенток со стабильной опухолью. Разница статистически незначима (F = 2,06; p = 0,559).

По результатам однофакторного анализа методом логистической регрессии выявлена статистически значимая разница отношений шансов (ОШ) дискордантности в группе пациенток, получавших в качестве адъювантного лечения тамоксифен, и тех, кто получал ингибиторы ароматазы [ОШ_crude = 0,42 (95% ДИ 0,18–0,94); p = 0,037]. Однако при многофакторном анализе такая связь оказалась статистически незначимой [ОШ = 0,38 (95% ДИ 0,14–1,01); p = 0,057].

При корреляционном анализе (рис. 4) между дискордантностью и конверсией выявлена корреляционная связь средней силы, поэтому для многофакторного анализа созданы 2 отдельные регрессионные модели.

 

Рис. 4. Результаты корреляционного анализа.

Fig. 4. Results of correlation analysis.

 

Результаты многофакторного анализа данных методом биноминальной логистической регрессии представлены на рис. 5. Статистически значимого влияния изученных факторов на шансы выявления дискордантности не обнаружено.

 

Рис. 5. Результат многофакторного анализа ОШ дискордантности методом биноминальной логистической регрессии.

Fig. 5. The result of a multivariate analysis of the discordance OR using binomial logistic regression.

 

Анализ частоты конверсии на основании исследования парных биоптатов. Конверсия подтипа опухоли наблюдалась в 37 (37%) случаев. Как представлено в табл. 3, наиболее нестабильным проявил себя люминальный А-подтип. Так, в 54% (20/37) случаев он перешел в люминальный Б-подтип.

 

Таблица 3. Виды конверсий (N = 37)

Table 3. Types of conversions (N = 37)

Приобретенный	Люминальный А	Люминальный В	Люминальный В HER2 3+	Трижды негативный
Исходный
люминальный А	×	20/37 (54%)	3/37 (8%)	5/37 (14%)
люминальный В	3/37 (8%)	×	0	6/37 (16%)

 

При этом в 79% (29/37) случаях конверсия негативная (утрата ЭР/ПР) и лишь в 8% (3/37) случаях позитивная (приобретение рецепторов HER2), 65% конверсий (24/37) связано с увеличением уровня Ki-67 в ребиоптате, в 27% (10/37) случаев отмечено снижение уровня Ki-67 в процессе лечения.

Среди молодых пациенток конверсия выявлена у 22% (8/37), среди средневозрастных у 35% (13/37), среди пожилых у 38% (14/37), среди пациенток старческого возраста у 5% (2/37). При этом статистически значимых различий в данных возрастных группах согласно тесту Фишера не выявлено (F = 0,563; p = 0,641).

В группе с высокой степенью дифференцировки (G1) конверсия наблюдалась в группе G1 в 20% случаев (2/10), в группе G2 – в 39% случаев (27/69), а в группе G3 – в 38% случаев (8/21). Однако при проведении теста Фишера статистически значимой взаимосвязи между степенью дифференцировки опухоли и частотой конверсии не обнаружено (F = 0,681; p = 0,508).

Проанализирована взаимосвязь между наличием конверсии и появлением висцерального метастазирования. Конверсия в группе с висцеральными метастазами (N = 36) выявлена у 36% (13/36), в группе без висцеральных метастазов (N = 64) – у 38% (24/64). Такая разница в частоте конверсии в двух группах статистически незначима (F = 3,75; p = 0,027), таким образом, конверсия не определяет частоту висцерального метастазирования.

По результатам дисперсионного однофакторного анализа не выявлено статистически значимого влияния на частоту конверсий наличия мутации в гене PIK3CA (F = 0,915; p = 0,404) и в генах BRCA1/2 (F = 0,661; p = 0,519).

Результаты однофакторного анализа ОШ конверсии представлены в табл. 4. По результатам анализа не отмечено статистически значимого влияния изучаемых факторов на шансы конверсии.

 

Таблица 4. Однофакторный регрессионный анализ ОШ конверсии

Table 4. Univariate regression analysis of conversion OR

Переменные	ОШ нескорректированное (95% ДИ)
Возраст	0,97 (0,94–1,00; p = 0,077)
Гистологический тип первичной опухоли (NST)	1,83 (0,77–4,46; p = 0,172)
Гистологический тип первичной опухоли (дольковый)	1,59 (0,36–6,54; p = 0,523)
Степень дифференцировки первичной опухоли G2/G1	2,57 (0,59–17,90; p = 0,254)
Степень дифференцировки первичной опухоли G3/G1	2,46 (0,46–19,12; p = 0,322)
ИГХ-подтип первичной опухоли (люминальный В / люминальный А)	0,44 (0,19–1,00; p = 0,051)
Наличие висцерального криза	2,25 (0,63–8,36; p = 0,210)
Наличие висцеральных метастазов	0,94 (0,40–2,19; p = 0,890)
Лучевая терапия в анамнезе	1,85 (0,72–5,23; p = 0,220)
Стадия опухоли при выявлении (II/I)	0,79 (0,27–2,32; p = 0,664)
Стадия опухоли при выявлении (III/I)	0,67 (0,22–2,04; p = 0,473)
ГТ (тамоксифен / ингибиторы ароматазы)	0,54 (0,23–1,21; p = 0,136)
Гормонорезистентность (первичная/отсутствие)	1,06 (0,36–3,25; p = 0,917)
Гормонорезистентность (вторичная/отсутствие)	1,20 (0,42–3,58; p = 0,737)
Наличие ХТ в анамнезе	0,71 (0,31–1,61; p = 0,411)

 

По результатам многофакторного анализа методом логистической регрессии (результаты представлены на рис. 6) шансы конверсии значимо меньше при люминальном В-подтипе (на 70% меньше, чем при люминальном А) [ОШ_lumА/lumВ = 0,30 (95% ДИ 0,10–0,80); р = 0,018], а адъювантная ГТ препаратом тамоксифен ассоциирована со снижением шансов конверсии на 79% при сравнении с адъювантным лечением ингибиторами ароматазы [ОШ_ИА/ТАМ = 0,29 (95% ДИ 0,10–0,82); р = 0,024].

 

Рис. 6. Результат многофакторного анализа ОШ конверсии методом биноминальной логистической регрессии.

Fig. 6. The result of a multivariate analysis of the conversion OR using binomial logistic regression.

 

Обсуждение

Частота выявления дискордантности и конверсии подтипа при люминальном РМЖ в нашем исследовании сопоставима с данными литературы для РМЖ в целом [8].

Нумерически значительно большая встречаемость дискордантности при отсутствии драйверных мутаций PIK3CA (65% против 61%), BRCA1/2 (58% против 44%) в опухоли, по всей видимости, объясняется различными механизмами канцерогенеза. Опухоли с драйверными мутациями генетически более стабильны и однородны, в то время как развитие диких типов опухолей сопровождается накоплением большого числа пассажирских мутаций, образованием новых клеточных клонов и вследствие этого более частой сменой иммунофенотипа [11].

При этом статистически значимой взаимосвязи по результатам нашего исследования не выявлено. Данный результат может быть связан с малым объемом выборки и низким охватом молекулярно-генетическим исследованием (выполнено у 43% пациенток).

В исследовании не получено статистической значимости при проведении однофакторного и многофакторного дисперсионного анализа в частоте развития дискордантности в зависимости от возраста, гистологического и ИГХ-подтипа, степени дифференцировки опухоли, наличия/отсутствия висцерального метастазирования, наличия/отсутствия мутаций в генах PIK3CA/BRCA1/2, гормонорезистентности, предшествующей ХТ и ЛТ. Это определяет необходимость дальнейшего поиска причин смены ИГХ-характеристик опухоли путем выполнения молекулярно-генетических исследований ребиоптатов для определеннего «внутреннего подтипа». Известно, что такие факторы, как мутации в генах FGFR, TP53, CCND1, ESR1, PTEN, Rb1 и микроокружение опухоли, в более значимой степени определяют гетерогенность опухоли [11].

Кроме того, необходимо дальнейшее изучение природы внутриопухолевой гетерогенности люминального РМЖ на основании определения «внутренних подтипов опухоли» молекулярно-генетическими методами.

Определение подтипа опухоли только на основании ИГХ-метода – существенное ограничение выполненного нами исследования гетерогенности с помощью парных биоптатов.

Важный результат нашего исследования – факт смены лечебной тактики у 48% пациенток. По данным других исследователей смена лечебной тактики на основании результатов повторной биопсии происходит у 14% пациенток [6]. Такое различие может быть связано с тем, что наше исследование имело проспективный компонент, а также указывает на важность выполнения ребиопсий группе больных люминальным РМЖ. Особенное значение это имеет при подборе патогенетической терапии при выявлении HER2-положительного статуса или отмене ГТ при полной негативной конверсии опухоли в трижды негативный подтип.

Заключение

Выполнение ребиопсий при люминальном РМЖ имеет важное клиническое значение: позволяет выявить дискордантность ИГХ-характеристик у 57% (57/100) и конверсию подтипа опухоли на фоне лечения у 37% (37/100) пациенток, что приводит к смене лечебной тактики более чем в 1/3 случаев (48%, 27/57).

Факторы риска конверсии ИГХ-подтипа – люминальный А-подтип первичной опухоли и адъювантная ГТ препаратами из группы ингибиторов ароматазы. Для такой категории пациенток необходимо выполнение ребиопсии: это позволяет индивидуализировать дальнейшее противоопухолевое лечение.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Работа выполнена при поддержке гранта РНФ 23-75-01056.

Funding source. The work was supported by the Russian Science Foundation grant 23-75-01056.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

作者简介

Mark Gluzman

Saint Petersburg State University; City Clinical Oncological Dispensary

Email: kegcumvino@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8965-8364

Cand. Sci. (Med.); Head of Department

俄罗斯联邦, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Elena Chistyakova

Saint Petersburg State University; City Clinical Oncological Dispensary

编辑信件的主要联系方式.
Email: kegcumvino@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-9760-5641

Res. Assist.; Oncologist

俄罗斯联邦, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Grigory Raskin

Saint Petersburg State University; City Clinical Oncological Dispensary

Email: kegcumvino@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7522-6552

D. Sci. (Med.), Prof.

俄罗斯联邦, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Rashida Orlova

Saint Petersburg State University; City Clinical Oncological Dispensary

Email: kegcumvino@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4447-9458

D. Sci. (Med.), Prof., Head of Department

俄罗斯联邦, Saint Petersburg; Saint Petersburg

参考

补充文件