Second line chemotherapy for advanced biliary cancer: FOLFOX versus FOLFIRI: Analysis of retrospective and prospective data

全文:

Введение

Билиарный рак является достаточно редким заболеванием, на долю которого приходится около 3% всех опухолей желудочно-кишечного тракта. Что касается опухолей печени, то рак внутрипеченочных желчных протоков, или холангиокарцинома, занимает второе место по частоте встречаемости после гепатоцеллюлярного рака. Данное заболевание имеет достаточно негативный прогноз. По данным ASCO 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет около 2% при наличии отдаленных метастазов [1]. При ранних стадиях основной метод лечения – радикальная операция с последующим назначением адъювантной химиотерапии (ХТ), при распространенных стадиях или невозможности проведения хирургического лечения основным методом является ХТ с добавлением анти PD-L1 антитела дурвалумаба или анти PD-1 антитела пембролизумаба [2]. Стоит отметить, что при наличии некоторых альтераций, например генов BRAF, FGFR2, IDH1/2, RET, HER2-new, при прогрессировании на ХТ возможно назначение эффективной молекулярно-направленной терапии [2]. Также при билиарном раке возможна и иммунотерапия, однако только при высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H), которая встречается достаточно редко, всего в 1–2% случаев, по данным мировой литературы [3, 4]. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) для нелеченых пациентов с распространенным билиарным раком, получающих стандартные для 1-й линии лечения схемы химиоиммунотерапии (например, гемцитабин с цисплатином и добавлением дурвалумаба), составляет 7,2 мес, что является достаточно коротким промежутком времени и говорит об актуальности исследования эффективности схем ХТ 2-й и последующих линий [5–7]. Однако оптимальная схема 2-й линии ХТ билиарного рака до сих пор не определена. Лишь в 2021 г. опубликованы результаты единственного проспективного исследования III фазы, показавшего небольшое преимущество схемы FOLFOX (оксалиплатин с 5-фторурацилом – 5-ФУ и фолинатом кальция) во 2-й линии в сравнении с симптоматической терапией: наблюдалось увеличение медианы общей продолжительности жизни с 5,3 до 6,2 мес [8]. Также нет исследований, в которых показано сравнение эффективности во 2-й линии терапии режима FOLFOX с другими режимами ХТ, показанными для пациентов, у которых выявлено прогрессирование заболевания после ХТ 1-й линии (в частности, FOLFIRI). Учитывая, что на данный момент нет четко рекомендованной схемы 2-й линии лечения билиарного рака, исследование и сравнение эффективности двух режимов 2-й линии терапии (FOLFOX против FOLFIRI) приобретает особенную актуальность и практическое значение.

Цель исследования – оценка эффективности и токсичности 2-й линии полихимиотерапии (ПХТ) по схеме FOLFOX или FOLFIRI у пациентов с опухолями билиарного тракта после прогрессирования на 1-й линии ХТ.

Материалы и методы

Работа основана на анализе ретроспективных и проспективных данных обследования и лечения 94 больных билиарным раком в стадии T1-4N0-2M0-1, наблюдавшихся и получавших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» с 2015 по 2023 г. Ретроспективно включены 8 пациентов с 2015 по 2019 г. Проспективно – 86 пациентов с 2019 по 2023 г. Все пациенты до начала лечения проходили ряд диагностических исследований с целью определения распространенности опухолевого процесса, функционального статуса и возможных противопоказаний к лечению. Оценку распространенности опухолевого процесса выполняли согласно классификации TNM 8-го пересмотра (UICC/AJCC). Оценку эффективности проводимой лекарственной терапии проводили согласно критериям RECIST1.1. Оценку токсических эффектов проводимой лекарственной терапии осуществляли с помощью критериев токсичности Национального института рака, США (версия 5.0). Все пациенты разделены на 2 группы: 1-я группа – FOLFOX (n=47), 2-я группа – FOLFIRI (n=47). Пациенты в 1-й группе получали рекомендованную схему ХТ 2-й линии FOLFOX: оксалиплатин 85 мг/м² внутривенно 2-часовая инфузия в 1-й день + кальция фолинат 400 мг/м² внутривенно в течение 2 ч параллельно с оксалиплатином с последующим болюсом 5-ФУ 400 мг/м² и 46-часовой инфузией 5-ФУ 2400 мг/м² (1200 мг/м² в сутки) внутривенно каждые 2 нед. Пациенты во 2-й группе получали FOLFIRI: иринотекан 180 мг/м² внутривенно 90-минутная инфузия в 1-й день, кальция фолинат 400 мг/м² внутривенно в течение 2 ч параллельно с иринотеканом с последующим болюсом 5-ФУ 400 мг/м² и 46-часовой инфузией 5-ФУ 2400 мг/м² (1200 мг/м² в сутки) внутривенно каждые 2 нед. Для удобства статистической обработки результатов проведенного исследования все данные анамнеза, клинического и инструментального обследования формализованы с помощью специально разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц Excel. Статистическая обработка материала и расчеты показателей проведены с использованием статистического пакета программ Statistica for Windows v.10 и SPSS v21. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна–Уитни. Для сравнения качественных параметров применяли точный критерий Фишера и χ². Различия считали значимыми при p<0,05 (95% точности). Степень взаимосвязи параметров оценивали с помощью корреляционного анализа по Спирмену. Использовали результаты регрессионного анализа. Показатели выживаемости рассчитывали по методу Каплана–Мейера. Различия выживаемости в группах определяли с помощью логрангового критерия. Оценивали ОВ пациентов и выживаемость без признаков прогрессирования. Проводили однои многофакторный регрессионный анализ по Коксу.

Результаты

Среднее время наблюдения за больными от момента начала 2-й линии ХТ составило 12,6±9,4 мес, медиана времени наблюдения – 11 мес [6, 5; 16, 4]. Общая характеристика пациентов в зависимости от вида 2-й линии терапии представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Общая характеристика пациентов в зависимости от вида 2-й линии терапии Table 1. General characteristics of patients by the second-line therapy
		Режим 2-й линии терапии				Всего
		FOLFOX		FOLFIRI
Число пациентов		47		47		94
		абс.	%	абс.	%	абс.	%
Пол	Мужчины	14	29,8	19	40,4	33	35,1
	Женщины	33	70,2	28	59,6	61	64,9
ECOG на момент начала 2-й линии	1	47	100	42	89,4 0,028*	89	94,7
	2	–	–	5	10,5 0,028*	5	5,3
Сопутствующая патология		39	83,0	43	91,5	82	87,2
Средний возраст		58,2±11,1		58,9±12,7		57,3±11,8
*Здесь и далее в табл. 2, 5, 12: статистически значимые различия по сравнению с FOLFOX (p<0,05).

 

Из табл. 1 видно, что группы не отличаются по половозрастным характеристикам. В группе FOLFIRI также выше число лиц с худшим статусом ECOG на начало 2-й линии (p=0,028), чем в группе FOLFOX. Локализация и гистологические характеристики опухолевого поражения в зависимости от вида 2-й линии терапии представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Локализация и гистологические характеристики опухолевого поражения в зависимости от вида 2-й линии терапии Table 2. Localization and histological characteristics of the tumor by the second-line therapy
		Режим 2-й линии терапии				Всего
		FOLFOX		FOLFIRI
Число пациентов		47		47		94
		абс.	%	абс.	%	абс.	%
Локализация	Внутрипеченочная холангиокарцинома	37	78,7	33	70,2	70	74,4
	Внепеченочная дистальная холангиокарцинома	1	2,1	2	4,3	3	3,1
	Желчный пузырь	4	8,5	10	21,2	14	14,9
	Опухоль Клацкина	5	10,7	2	4,3	7	7,4
Т	1	6	12,8	1	2,1	7	5,7
	2	22	46,8	16	34,0	38	40,4
	3	14	29,8	16	34,0	30	31,9
	4	5	10,6	14	29,8 0,019*	19	20,2
N	0	10	21,3	20	42,6 0,023*	30	31,9
	1	36	76,6	27	57,4 0,039*	63	67
	2	1	2,1	–	–	1	0,8
М	0	24	51,1	24	51,1	48	49,5
	1	23	48,9	23	48,9	46	48,9
Стадия	I	1	2,1	–		1	0,8
	II	3	6,4	4	8,5	7	7,4
	IIB	1	2,1	2	4,3	3	3,2
	IIIA	1	2,1	5	10,6	6	6,4
	IIIB	15	31,9	12	25,5	27	28,7
	IIIC	3	6,4	1	2,1	4	3,2
	IVA	22	46,9	20	42,6	42	44,7
	IVB	1	2,1	3	6,4	4	3,2
G	1	4	8,5	6	12,7	10	9,4
	2	23	48,9	20	42,6	43	45,7
	3	20	42,6	20	42,6	40	42,5
	4	–	–	1	2,1	1	0,8
Альтерации		26	55,3	25	53,2	51	54,2

 

Из табл. 2 видно, что пациенты из группы FOLFIRI чаще имели категорию T4 и N1 по 8-й редакции классификации TNM. Также при выборе вида ХТ 2-й линии у пациентов с наличием альтераций и невозможности назначения молекулярно-направленной терапии предпочтение отдавали как FOLFOX, так и FOLFIRI. Характеристика предшествующего первичного лечения и оперативного лечения в изучаемых группах представлена в табл. 3, 4.

 

Таблица 3. Предшествующее первичное лечение Table 3. Prior initial treatment
	Режим 2-й линии ХТ				Всего
	FOLFOX		FOLFIRI
Число пациентов	47		47		94
Анамнез лечения	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Сразу 1-я линия	37	78,7	29	61,6	66	70,2
Операция	4	8,5	9	19,2	13	13,8
Операция + аПХТ	6	12,8	9	19,2	15	15,6
Примечание. аПХТ – адъювантная полихимиотерапия.

 

Таблица 4. Характеристики оперативного лечения в рамках первичного лечения Table 4. Characteristics of surgical treatment as part of initial treatment
		Режим 2-й линии ХТ				Всего
		FOLFOX		FOLFIRI
Число пациентов		10		18		28
		абс.	%	абс.	%	абс.	%
R	0	7	70,0	15	83,3	22	78,6
	2	3	30,0	3	16,7	6	21,4

 

Согласно данным табл. 3 и 4, пациентам из группы FOLFIRI на I этапе почти в 2 раза чаще выполняли хирургическое лечение – 18 (38,4%) против 10 (21,3%); различия статистически незначимы (p=0,051). Какой-либо вид периоперационной терапии (неоадъювантная ПХТ + операция или операция + адъювантная ПХТ) в обеих группах проводился практически с одинаковой частотой – операция + адъювантная ПХТ 12,8% в группе FOLFOX и 19,2% в группе FOLFIRI, неоадъювантную ПХТ не получил ни один пациент из группы FOLFOX и всего 1 пациент из группы FOLFIRI. Статус радикальности проведенного оперативного лечения также являлся сопоставимым в обеих группах: R0 – 70% в группе FOLFOX и 83,3% в группе FOLFIRI, R2 – 30% в группе FOLFOX и 16,7% в группе FOLFIRI. Операция отсутствовала у 78,7% пациентов из группы FOLFOX и 61,7% пациентов группы FOLFIRI. Эти пациенты сразу получили ПХТ 1-й линии. На 1-й линии ХТ все пациенты получили от 2 до 12 курсов платиносодержащей ХТ. Режимы 1-й линии ХТ в изучаемых группах представлены в табл. 5.

 

Таблица 5. Режимы 1-й линии ХТ в изучаемых группах Table 5. Modes of the first-line chemotherapy in the studied groups
Режим 1-й линии ХТ	Режим 2-й линии ХТ				Всего
	FOLFOX		FOLFIRI
Число пациентов	47		47		94
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
GemOx	5	10,6	19	40,4*	24	25,5
GemCis	42	89,4	28	59,6*	70	74,5

 

Видно, что в 2/3 случаях использовали GemCis, статистически значимо чаще в группе FOLFOX по сравнению с FOLFIRI (p=0,001).

Данные ВБП от начала 2-й линии в зависимости от режима 2-й линии терапии представлены на рис. 1 и в табл. 6.

 

Рис. 1. ВБП от начала 2-й линии в зависимости от режима 2-й линии терапии.

Fig. 1. Progression-free survival (PFS) from the beginning of the second-line therapy by the second-line therapy regimen.

 

Таблица 6. ВБП от начала 2-й линии в зависимости от режима 2-й линии терапии Table 6. PFS from the beginning of the second-line therapy by the second-line therapy regimen
Время наблюдения	Режим 2-й линии терапии
	FOLFOX	FOLFIRI
Число пациентов	47	47
3 мес	63,8±7,0	66,0±6,9
6 мес	27,7±6,5	34,0±6,9
1 год	5,8±3,8	2,1±2,1
3 года	–	–
5 лет	–	–
Медиана, мес	3,6	4,7

 

При лечении FOLFOX медиана ВБП составила 3,6 мес, для FOLFIRI – 4,7 мес. Различий в химиотерапевтических группах нет.

Данные ОВ от начала 2-й линии в зависимости от режима 2-й линии терапии представлены на рис. 2 и в табл. 7

 

Рис. 2. ОВ от начала 2-й линии в зависимости от режима 2-й линии терапии.

Fig. 2. Overall survival (OS) from the beginning of the second-line therapy by the second-line therapy regimen.

 

Таблица 7. ОВ от начала 2-й линии в зависимости от режима 2-й линии терапии Table 7. OS from the beginning of the second-line therapy by the second-line therapy regimen
Время наблюдения	Режим 2-й линии ХТ
	FOLFOX	FOLFIRI
Число пациентов	47	47
3 мес	97,9±2,9	95,7±2,9
6 мес	89,4±4,5	87,1±4,9
1 год	57,8±7,4	54,4±7,3
3 года	11,3±8,7	–
5 лет	–	–
Медиана, мес	13,0	12,3

 

При лечении FOLFOX медиана ОВ составила 13,0 мес (1-летняя ОВ – 57,8±7,4%), для FOLFIRI – медиана 12,3 мес (1-летняя ОВ – 54,4±7,3%). Различия статистически незначимы.

Так как ВБП в химиотерапевтических группах значимо не отличалась, мы провели регрессионный анализ для 94 пациентов. Данные однофакторного регрессионного анализа Кокса для ВБП 2-й линии представлены в табл. 8.

 

Таблица 8. Однофакторный регрессионный анализ Кокса для ВБП 2-й линии в химиотерапевтических группах Table 8. Cox univariate regression analysis for PFS during second-line therapy in chemotherapy groups
Фактор	ОР	95% ДИ	р
Пол	0,99	0,68–1,47	0,993
Возраст, лет	0,99	0,98–1,01	0,498
FOLFOX/FOLFIRI	1,18	0,90–1,56	0,226
Эффект 1-й линии	0,57	0,40–0,81	0,002
Время до прогрессирования после 1-й линии	0,94	0,90–0,99	0,034
Прогрессирование	0,96	0,61–1,52	0,877
Чувствительность к препаратам платины	0,55	0,35–0,84	0,006
Токсичность на 1-й линии	0,65	0,32–1,34	0,245
Токсичность 3–4-й степени на 1-й линии	0,76	0,52–1,11	0,160
ECOG до начала лечения	1,30	0,85–1,99	0,235
ECOG на 1-й линии	1,04	0,61–1,79	0,877
ECOG на 2-й линии	1,81	1,13–2,89	0,014
Наличие сопутствующей патологии	0,88	0,49–1,59	0,670
Значимость локализации	0,81	0,67–0,97	0,026
Т (1, 2, 3, 4)	0,88	0,71–1,09	0,240
Т (1–2/3–4)	0,76	0,52–1,11	0,162
N (0/1)	1,08	0,72–1,64	0,705
М (0/1)	1,60	1,10–2,34	0,015
G (1, 2, 3, 4)	1,49	1,12–1,97	0,006
G (1–2/3–4)	1,55	1,05–2,28	0,026
Стадия (I, II, III, IV)	1,28	0,96–1,70	0,098
Выполнение операции (0/1)	0,65	0,42–0,99	0,046
Наличие мутации (0/1)	1,46	0,97–2,22	0,073
Развитие механической желтухи на 1-й линии	0,96	0,56–1,65	0,892
Развитие холангита на 1-й линии	1,09	0,68–1,74	0,713
Развитие механической желтухи на 2-й линии	1,38	0,88–2,18	0,164
Развитие холангита на 2-й линии	1,19	0,78–1,80	0,417
Токсичность на 2-й линии	0,64	0,36–1,15	0,135
Токсичность 3–4-й степени на 2-й линии	0,61	0,41–0,90	0,013
Редукция дозы	0,48	0,32–0,71	0,0002
Нарушения режима введения (отсрочка)	0,69	0,47–1,02	0,065
Проведение 3-й и последующих линий	0,63	0,41–0,97	0,038

 

Значимые при однофакторном анализе факторы включены в многофакторный анализ Кокса (проведен методом пошагового исключения), по результатам которого из рассматриваемых факторов остаются значимыми 3: эффект 1-й линии, локализация, степень дифференцировки G. Данные многофакторного регрессионного анализа Кокса для ВБП 2-й линии представлены в табл. 9.

 

Таблица 9. Многофакторный регрессионный анализ Кокса для ВБП 2-й линии в химиотерапевтических группах Table 9. Cox multivariate regression analysis for PFS during second-line therapy in chemotherapy groups
Фактор	ОР	95% ДИ	р
Эффект 1-й линии (прогр, стаб, ЧР)	0,61	0,43–0,87	0,006
Локализация (внутрипеченочная холангиокарцинома, внепеченочная дистальная холангиокарцинома, желчный пузырь, опухоль Клацкина)	0,82	0,68–0,99	0,049
G (1, 2, 3, 4)	1,37	1,04–1,81	0,025

 

Согласно данным многофакторного анализа Кокса для ВБП снижение степени дифференцировки опухоли на 1 ступень увеличивает риск прогрессирования заболевания на 37%. Данные однофакторного регрессионного анализа Кокса для ОВ от начала 2-й линии представлена в табл. 10.

 

Таблица 10. Однофакторный регрессионный анализ Кокса для ОВ от начала 2-й линии в химиотерапевтических группах Table 10. Cox univariate regression analysis for OS from the beginning of the second-line therapy in chemotherapy groups
Фактор	ОР	95% ДИ	р
Пол	0,90	0,58–1,38	0,620
Возраст, лет	1,00	0,99–1,02	0,692
FOLFOX/FOLFIRI	2,03	1,44–2,86	0,00005
Эффект 1-й линии	0,73	0,51–1,05	0,086
Время до прогрессирования после 1-й линии	0,91	0,86–0,96	0,001
Прогрессирование	1,66	0,97–2,82	0,063
Чувствительность к препаратам платины	0,54	0,32–0,89	0,015
Токсичность на 1-й линии	1,35	0,49–3,69	0,561
Токсичность 3–4-й степени на 1-й линии	1,09	0,71–1,65	0,700
ECOG до начала лечения	2,04	1,26–3,30	0,004
ECOG на 1-й линии	1,44	0,75–2,76	0,276
ECOG на 2-й линии	4,86	2,90–8,13	0,0000001
Наличие сопутствующей патологии	1,02	0,53–1,99	0,943
Локализация	1,04	0,85–1,28	0,709
Т (1, 2, 3, 4)	1,07	0,85–1,34	0,566
Т (1–2/3–4)	1,10	0,72–1,68	0,666
N (0/1)	1,38	0,88–2,18	0,162
М (0/1)	1,74	1,14–2,68	0,011
G (1, 2, 3, 4)	1,73	1,23–2,43	0,002
G (1–2/3–4)	1,95	1,27–2,98	0,002
Стадия (I, II, III, IV)	1,41	1,02–1,94	0,036
Выполнение операции (0/1)	0,44	0,26–0,75	0,002
Наличие мутации (0/1)	0,68	0,43–1,09	0,111
Развитие механической желтухи на 1-й линии	2,20	1,25–3,88	0,006
Развитие холангита на 1-й линии	1,97	1,18–3,30	0,010
Развитие механической желтухи на 2-й линии	3,11	1,91–5,04	0,000004
Развитие холангита на 2-й линии	2,16	1,37–3,40	0,0009
Токсичность на 2-й линии	1,22	0,56–2,65	0,609
Токсичность 3–4-й степени на 2-й линии	0,90	0,59–1,38	0,635
Редукция дозы	0,86	0,56–1,30	0,472
Нарушения режима введения (отсрочка)	1,27	0,82–1,96	0,285
Проведение 3-й и последующих линий	0,070	0,04–0,13	0,0000001

 

Значимые при однофакторном анализе факторы также включены в многофакторный анализ Кокса (проведен методом пошагового исключения), по результатам которого из рассматриваемых факторов остаются значимыми 4: режим ХТ, ECOG на 2-й линии, операция, развитие механической желтухи на 2-й линии. Данные многофакторного регрессионного анализа Кокса для ОВ от начала 2-й линии представлены в табл. 11.

 

Таблица 11. Многофакторный регрессионный анализ Кокса для ОВ от начала 2-й линии в химиотерапевтических группах Table 11. Cox multivariate regression analysis for OS from the beginning of the second-line therapy in chemotherapy groups
Фактор	ОР	95% ДИ	р
FOLFOX/FOLFIRI	1,59	1,03–2,44	0,035
ECOG 2-й линии	2,21	1,12–4,34	0,022
Операция (0/1)	0,42	0,24–0,74	0,002
Развитие механической желтухи на 2-й линии	3,02	1,84–4,97	0,00001

 

Согласно данным многофакторного анализа Кокса для ОВ выполнение операции – положительный прогностический фактор, который снижает вероятность умереть на 58%, остальные – негативные факторы. Так, например, развитие механической желтухи увеличивает вероятность смерти в 3 раза, увеличение ECOG на единицу – в 2,21 раза.

Данные различных видов токсичности 3–4-й степени на фоне ПХТ 2-й линии представлены в табл. 12.

 

Таблица 12. Виды и частота токсичности 3–4-й степени, развившиеся на 2-й линии, в зависимости от режима 2-й линии ХТ Table 12.Types and frequency of grade 3–4 toxicities emerged during the second-line therapy by the second-line therapy regimen
	Режим 2-й линии ХТ				Всего
	FOLFOX		FOLFIRI
Число пациентов	47		47		94
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Гематологическая	14	29,8	17	36,2	31	32,9
Гепатотоксичность	3	6,4	4	8,5	7	7,4
Тошнота/рвота	5	10,6	8	17,0	13	13,8
Стоматит	1	2,1	1	2,1	2	2,1
Кардиотоксичность	2	4,3	–	–	2	2,1
Ладонно-подошвенный синдром	1	2,1	–	–	1	1
Астения	2	4,3	2	4,3	4	4,2
Диарея	2	4,3	10	21,3 0,014*	12	12,8
Нейротоксичность	7	14,9	–	– 0,006*	7	7,4
Всего токсичность	42	89,4	44	93,6 0,046	86	91,4
Всего токсичность 3–4-й степени	18	38,3	19	40,4	37	39,3

 

Как видно из табл. 12, в группе FOLFIRI достоверно чаще регистрировали диарею 3–4-й степени (p=0,014), в группе FOLFOX – нейротоксичность 3–4-й степени (p=0,006).

На фоне проведения 2-й линии ХТ проявления токсичности препаратов 1–4-й степени фиксировали у 91,4% (86/94) пациентов. Частота токсичности 3–4-й степени в группах не отличалась – у 18 (38,3%) в группе FOLFOX и у 19 (40,4%) – FOLFIRI. Развитие токсичности не коррелировало с числом проведенных курсов (R=0,11; p=0,233). Данные о редукции доз ХТ 2-й линии представлены в табл. 13.

 

Таблица 13. Редукция доз ХТ 2-й линии Table 13. Dose reduction for second-line chemotherapy
Редукция дозы	Режим 2-й линии ХТ				Всего
	FOLFOX		FOLFIRI
Число пациентов	47		47		94
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Фторпиримидины	20	42,6	19	40,4	39	41,5
Степень редукции 1	6	12,8	5	10,6	11	11,7
2	11	23,4	13	27,7	24	25,5
3	1	2,1	–	-	1	1,0
4	2	4,3	1	2,1	3	3,2
Препараты платины	23	48,9	1	2,1	24	25,5
Степень редукции 1	6	12,8	–	–	6	6,4
2	14	29,8	1	2,1	15	15,6
3	1	2,1	–	–	1	1,0
4	2	4,3	–	–	2	2,2
Иринотекан	–	–	19	40,4	19	20,2
Степень редукции 1	–	–	5	100,6	5	5,3
2	–	–	13	27,7	13	13,8
4	–	–	1	2,1	1	1,0
Всего редукция	22	46,8	20	42,6	42	44,7
Отсрочка терапии	28	59,6	28	59,6	56	59,6

 

Согласно данным табл. 13 развитие токсичности потребовало редукции дозы препаратов на 2-й линии у 42 (42,6%) пациентов. Отсрочка терапии по причине токсичности потребовалась 56 (59,6%) пациентам: 28 (59,6%) в группе FOLFOX, 28 (59,6%) FOLFIRI. Токсичность стала причиной прекращения 2-й линии терапии у 3 пациентов.

Обсуждение

Наши результаты оценки эффективности применения режимов ПХТ во 2-й линии показывают, что режимы ХТ FOLFOX и FOLFIRI имеют равную эффективность у пациентов с распространенным раком желчевыводящих путей с хорошим соматическим состоянием по шкале ECOG, которые ранее лечились в 1-й линии комбинацией гемцитабина с препаратом платины (цисплатин или оксалиплатин). Насколько нам известно, в России это является первым проспективным исследованием, в котором сравнивалась эффективность режимов ПХТ FOLFOX с FOLFIRI во 2-й линии лекарственной терапии. В мировой литературе не удалось найти сравнение эффективности перечисленных режимов лекарственной терапии в проспективных исследованиях, что говорит об актуальности проведенного нами исследования.

На данный момент во 2-й линии ХТ билиарного рака существует единственное проспективное исследование III фазы ABC-06, в котором использование режима FOLFOX с последующим активным наблюдением оказалось эффективнее, чем только активное наблюдение [8]. Не существует проспективных исследований с использованием режима лекарственной терапии FOLFIRI во 2-й линии билиарного рака. Из наиболее показательных исследований можно отметить ретроспективный анализ последовательного изучения эффективности у пациентов в 1-й линии терапии режима GemOx с последующим использованием в случае прогрессирования в 1-й линии терапии режима FOLFIRI во 2-й линии терапии [9]. Также в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании IIb фазы NIFTY, которое проводилось в пяти учреждениях Южной Кореи, J. Hyung и соавт. сделали вывод, что липосомальный иринотекан в комбинации с 5-ФУ/лейковорином значительно улучшил показатели медианы ВБП у пациентов с метастатическим билиарным раком, у которых выявлено прогрессирование заболевания после терапии 1-й линии по схеме GemCis [10]. Авторы пришли к выводу, что липосомальный иринотекан в комбинации с 5-ФУ и Лейковорином могут считаться стандартной ХТ в терапии 2-й линии.

В нашем исследовании 47 пациентов получали в качестве 2-й линии лекарственной терапии режим FOLFOX, 47 – режим FOLFIRI. В качестве сравнения в исследовании ABC-06 режим FOLFOX получил 81 пациент, 81 – активную поддерживающую терапию. В ретроспективном исследовании с использованием режима FOLFIRI приняли участие 52 пациента. В исследование NIFTY c использованием липосомального иринотекана включены 174 пациента.

Нежелательные явления 3–4-й степени зарегистрированы у 18 (38,3%) из 47 пациентов в группе FOLFOX, и у 19 (52%) из 47 пациентов – в группе FOLFIRI. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями, связанными с ХТ 3–4-й степени в группе FOLFOX, стали гематологическая токсичность (14 пациентов – 29,8%), нейротоксичность (7 пациентов – 14,9%) и тошнота/рвота (5 пациентов – 10,6%). Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями, связанными с ХТ 3–4-й степени в группе FOLFIRI, являлись гематологическая токсичность (17 пациентов – 36,2%), диарея (10 пациентов – 21,3%) и тошнота/рвота (8 пациентов – 17%). В исследовании ABC-06 нежелательные явления 3–4-й степени зарегистрированы у 56 (69%) из 81 пациента в группе, получавшей активную поддерживающую терапию плюс FOLFOX, и у 42 (52%) из 81 пациента в группе только с активной поддерживающей терапией. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями, связанными с ХТ 3–4-й степени, стали нейтропения (10 пациентов – 12%), астения (9 пациентов – 11%) и инфекция (8 пациентов – 10%). В ретроспективном исследовании с использованием во 2-й линии режима FOLFIRI не описана токсичность, связанная с ПХТ. В исследовании NIFTY наиболее частыми нежелательными явлениями 3–4-й степени являлись нейтропения (24%) в группе липосомального иринотекана с 5-ФУ/Лейковорин против 1 (1%) в группе 5-ФУ/Лейковорина, усталость или астения у 13 и 3% соответственно. Серьезные побочные эффекты произошли у 42% пациентов, получавших липосомальный иринотекан с 5-ФУ/Лейковорин, и у 24% пациентов, получавших 5-ФУ и Лейковорин. Случаев смерти, связанных с лечением, не выявлено. В нашем исследовании в отличие от ABC-06 чаще отмечена специфическая токсичность 3–4-й степени, связанная с оксалиплатином, а именно нейротоксичность. Также отмечены диарея, специфическая токсичность 3–4-й степени, связанная с терапией иринотеканом. Стоит отметить, что пациентам после прогрессирования на 1-й линии ПХТ с использованием режима GemOx, имеющим при этом нейротоксичность 2–4-й степени из-за терапии оксалиплатином, в нашем исследовании назначался режим FOLFIRI как альтернативный FOLFOX из-за риска усиления специфической нейротоксичности, связанной с оксалиплатином. Самым частым видом гематологической токсичности 3–4-й степени в нашем исследовании и в исследовании ABC-06 являлась нейтропения. Таким образом, профиль токсичности FOLFOX и FOLFIRI оказался приемлемым и соответствовал описанному для FOLFOX и FOLFIRI при многих других злокачественных новообразованиях.

Спорным моментом в нашем исследовании и исследовании ABC-06 являлся тот факт, что в нем использовался препарат платины (оксалиплатин) после прогрессирования заболевания на фоне лечения другим препаратом платины (цисплатином). Препараты платины являются одними из активных цитостатиков при распространенном раке желчевыводящих путей наряду с гемцитабином и фторпиримидинами. Платиновый аналог III поколения оксалиплатин проявляет активность в отношении нескольких опухолей желудочно-кишечного тракта и проявляет синергетическую активность с благоприятным профилем токсичности в сочетании с фторурацилом, что отличается от синергии, предложенной для цисплатина и гемцитабина. Наше исследование и исследование ABC-06 показали, что улучшение ОВ и ВБП не зависело от того, классифицированы ли пациенты как чувствительные к платине или рефрактерные к платине или резистентные, что говорит о том, что после комбинации гемцитабина с препаратом платины можно назначать режим FOLFOX или режим FOLFIRI. Возможное объяснение состоит в том, что пациенты с более агрессивными опухолями получают больше пользы от агрессивной антипролиферативной терапии, такой как ХТ 2-й линии. Однако нельзя сделать убедительных выводов ввиду недостаточной статистической мощности анализа подгрупп. Эти наблюдения подчеркивают важность лучшего понимания механизмов ответа на ХТ на основе платины, таких как пути, участвующие в восстановлении повреждений ДНК, среди прочего.

При лечении FOLFOX медиана ОВ составила 13,0 мес (1-летняя ОВ – 57,8±7,4%), для FOLFIRI – медиана 12,3 мес (1-летняя ОВ – 54,4±7,3%). В исследовании ABC-06 при лечении FOLFOX медиана ОВ составила 6 мес. В ретроспективном исследовании с использованием режима FOLFIRI медиана ОВ составила 8,4 мес. В исследовании NIFTY при медиане наблюдения 11,8 мес ВБП у пациентов, получавших липосомальный иринотекан с 5-ФУ/Лейковорином, составила 7,1 мес по сравнению с 1,4 мес для пациентов, получавших только комбинацию 5-ФУ/Лейковорин, тем самым снижая на 44% риск прогрессирования заболевания (отношение рисков – ОР 0,56; 95% доверительный интервал – ДИ 0,39–0,81). Ожидаются данные по ОВ. Более длительная, чем ожидалось, ОВ в нашем исследовании может быть связана с отбором пациентов; пациенты, которые имеют функциональный статус по ECOG 0–1 на момент проведения терапии 2-й линии, с большей вероятностью будут иметь более благоприятный прогноз. Стоит отметить, что в исследованиях не учитывались клинически значимые молекулярно-генетические нарушения, так как не проводилось молекулярно-генетическое профилирование с последующей стратификацией пациентов. И, как показали недавние исследования, цитотоксическая ХТ может оказаться не самым эффективным методом лечения пациентов с билиарным раком при выявлении клинически значимых альтераций. Такие пациенты будут нуждаться в подборе молекулярно-направленной терапии [11, 12].

Также данные по ОВ в нашем исследовании можно объяснить проведением 3-й и последующей линий терапии, в особенности молекулярно-направленной терапии, которая в нашем исследовании показала статистически значимый прирост в ОВ и ВБП по сравнению с ПХТ.

Заключение

Наши результаты показали равноценную эффективность двух схем ХТ 2-й линии – FOLFOX и FOLFIRI у пациентов с билиарным раком. Наши данные демонстрируют схожий профиль токсичности данных схем и схожие результаты ВБП и ОВ у пациентов, получавших эти виды лекарственного лечения. Проведенный нами многофакторный анализ показал, что выполнение операции – положительный прогностический фактор, который снижает риск смерти на 58%. Таким образом, данная работа имеет практическую значимость для клинических онкологов, проливая свет на возможности лечения пациентов с билиарным раком, спрогрессировавших после 1-й линии ХТ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. И.В. Савченко – написание текста, сбор и обработка материала, обзор литературы; И.С. Стилиди – концепция статьи, утверждение окончательного варианта статьи; И.А. Джанян – концепция и дизайн исследования, статистическая обработка; Е.Ю. Антонова – написание текста, сбор и обработка материала; А.Н. Поляков – концепция и дизайн исследования; А.В. Егорова – обзор литературы, перевод на английский язык; С.В. Чулкова – обзор литературы, перевод на английский язык; В.В. Бредер – концепция статьи, концепция и дизайн исследования, анализ материала, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. I.V. Savchenko – text development, collection and processing of material, literature review; I.S. Stilidi – concept of the article, approval of the final version of the article; I.A. Dzhanyan – study concept and design, statistical processing; E.Yu. Antonova – text development, collection and processing of material; A.N. Polyakov – study concept and design; A.V. Egorova – literature review, translation into English; S.V. Chulkova – literature review, translation into English; V.V. Breder – concept of the article, study concept and design, material analysis, editing, approval of the final version of the article.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» (19.04.2021, выписка №207). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Pirogov Russian National Research Medical University University (protocol № 207, dated 19.04.2021).The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

作者简介

Ilya Savchenko

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

编辑信件的主要联系方式.
Email: Sv2505.is2006@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2142-661X

oncologist

俄罗斯联邦, Moscow

Ivan Stilidi

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: director@ronc.ru
ORCID iD: 0000-0002-0493-1166

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

俄罗斯联邦, Moscow; Moscow

Irina Dzhanyan

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: i-dzhanyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6323-511X

oncologist

俄罗斯联邦, Moscow

Elena Antonova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: elenaantonova5@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9740-3839

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

Alexander Polyakov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: Dr.alexp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5348-5011

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

Angelina Egorova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: sapphirr5@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3904-8530

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

Svetlana Chulkova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: chulkova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4412-5019

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow; Moscow

Valeriy Breder

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: vbreder@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6244-4294

D. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件