Effect of internal subtype on the efficacy of CDK4/6 inhibitor therapy in advanced HR+/HER2breast cancer: A review

全文:

Внутренние подтипы РМЖ

Классификация рака молочной железы (РМЖ) претерпела значительные изменения: от исключительно описательной по морфологическим признакам до интегративной модели клинических признаков и молекулярных биомаркеров. В рутинной клинической практике классификация РМЖ основана на патоморфологических маркерах, которые оценивают при помощи иммуногистохимии (ИГХ) [1]. ИГХ определяет экспрессию маркера пролиферации клеток Ki-67, рецепторов эстрогена (РЭ) и прогестерона (РП), гиперэкспрессию рецепторов или амплификацию гена HER2/neu (в данном случае можно применять и метод гибридизации in situ – ISH), а на основе полученных данных РМЖ классифицируют на следующие подтипы: люминальный А, люминальный В, HER2-позитивный и трижды негативный. Приведенную классификацию используют рутинно для унификации принятия клинических решений и определения тактики лечения. К ее недостаткам можно отнести вариабельность чувствительности и специфичности используемых антител для ИГХ, зависимость результата от используемых реактивов между лабораториями, а также от врача-патоморфолога, выполняющего исследование [2].

Научный прогресс привел к тому, что на первое место выходит генетическое профилирование – определение экспрессии генов, ответственных за поведение опухолевой клетки, что позволит идентифицировать внутренние (в международной литературе – intrinsic) подтипы РМЖ. Генетический портрет позволяет понять природу опухоли. Используют несколько генетических тестов, среди которых самыми распространенными являются прогностический тест РАМ-50 (Prosigna) и алгоритм абсолютного внутреннего молекулярного подтипирования (Absolute Intrinsic Molecular Subtyping – AIMS). Панель PAM-50 разработана для определения внутреннего подтипа на основе экспрессии матричной РНК 50 генов и применяется для оценки риска рецидива и определения необходимости назначения адъювантной эндокринотерапии у пациентов с ранней стадией люминального РМЖ [3, 4]. AIMS – алгоритм определения молекулярного подтипа выборочных единичных опухолей, в котором используют набор двоичных правил сравнения экспрессии для пар генов от каждого пациента по отдельности. К интерпретации результатов AIMS стоит подходить критически, поскольку доказано, что расхождение полученных данных с «золотым стандартом» РАМ-50 может составлять до 25% [5–7].

На основании «генетического паспорта» РМЖ распределяют на множество внутренних подтипов, однако для упрощения восприятия их также разделили на 5: люминальный А, люминальный В, HER2-E (HER2-enriched или HER2-обогащенный), базальноподобный и подобный нормальным клеткам (нормально-подобный). Последний подтип характеризуется генетической экспрессией, похожей на нормальную ткань МЖ [1].

Люминальные подтипы представлены в основном классическими ИГХ-люминальными опухолями, которым присуща экспрессия генов люминальных клеток МЖ. Для люминального В подтипа характерна большая активность генов, вовлеченных в митотическое деление клетки и ответственных за пролиферацию.

Базальноподобные подтипы отличает выраженная экспрессия генов, характерных для миоэпителиальных или базальных эпителиальных клеток, а также они обладают большой гетерогенностью внутренних подтипов, таких как базальноподобный 1 и 2, мезенхимальный и люминальный с экспрессией рецепторов к андрогенам. При данном подтипе часто наблюдают мутацию гена ТР53, выраженное количество генных альтераций и мутационной нагрузки [8, 9]. Как правило, прогноз пациентов с подобным подтипом довольно неблагоприятный: у 40% больных произойдет прогрессирование в течение 5 лет после диагностирования заболевания.

В HER2-E-опухолях наблюдается высокий уровень экспрессии генов, ответственных за активацию erbB2/HER2 [1, 2] – онкогена, который кодирует тирозинкиназный рецептор, активирующий проонкогенные каскадные пути, запускающие пролиферацию, ангиогенез и инвазию опухоли, что клинически проявляется более агрессивным поведением опухоли и худшими результатами лечения. Он локализуется в хромосоме 17q12-21, а его амплификацию выявляют приблизительно в 15–20% случаев РМЖ [10–12]. В целом при HER2-E наблюдают гиперэкспрессию всего 17q ампликона (также GRB7), умеренную экспрессию люминальных генов и белков (ESR1, FGFR4, FOXA1, PGR), а также низкую либо отсутствующую экспрессию базальноподобных генов или белков (цитокератинов 5 и 6, OFXC19). Мутацию гена TP53 имеют 70–75% HER2-Eопухолей, а PIK3CA – 40% [10, 13, 14]. Важно отметить, что HER2-E не является синонимом HER2-положительного по ИГХ/ISH РМЖ [15, 16].

Внутренние и классические патоморфологические подтипы могут перекликаться друг с другом, а могут содержать значительные несоответствия (рис. 1), т.е. каждый внутренний подтип можно идентифицировать в каждом из морфологических фенотипов опухолей, которые определяют на основе стандартного ИГХ [17]. H. Kim и соавт. (2019 г.) проанализировали данные 607 пациенток с РМЖ, при этом «классические» характеристики (экспрессию РЭ, РП, HER2) оценивали по ИГХ±ISH, а внутренний подтип – по РАМ-50. В их исследовании дискордантность между подтипами на основе ИГХ и PAM-50 достигла 38% (n=233) [18].

 

Рис. 1. Схематичное отображение соотношения морфологического фенотипа и внутреннего подтипа РМЖ.

Fig. 1. Schematic representation of the correlation between morphologic phenotype and internal subtype of breast cancer (BC).

 

Приведенная гетерогенность, безусловно, затрудняет определение тактики лечения пациентов. Как видно из рис. 1, среди привычного люминального HER2-негативного подтипа можно выделить все те же 4 внутренних подтипа. Разночтение между HER2-позитивным подтипом по ИГХ/ISH и генетическому профилированию может привести к неверному выбору терапии у пациентов с HER2-E [12]. M. Cheang и соавт. (2015 г.) ретроспективно проанализировали образцы 1557 пациентов с РМЖ. Оказалось, что среди HER2-негативного РМЖ частота люминального А подтипа составляет 18–19%, люминального В – 26–36%, базальноподобного – 1–18%%, HER2-E – 11–31%. Среди пациентов с HER2-негативными опухолями и пограничным значением экспрессии РЭ/РП (1–9%) по ИГХ (n=39) частота встречаемости HER2-E по РАМ-50 составила 31% (n=12). В подгруппе HER2-негативных «высоколюминальных» (с экспрессией РЭ, РП>10%) пациентов HER2-E определен у 11% (n=102) [19]. В исследованиях E. Perez и соавт. (2011, 2014 и 2017 г.) изучено 1400 образцов классического HER2-положительного РМЖ и при помощи РАМ-50 определен внутренний подтип. Оказалось, что на долю HER2-E приходилось 72,1% всех образцов, а остальные распределялись на другие подтипы [20–22]. Однако по данным A. Prat и соавт. частота встречаемости HER2-E среди HER2-позитивного по ИГХ составляет не более 47%, при HER2-негативном – 7,1%, и наоборот, среди HER2-E на HER2-позитивный РМЖ приходилось 64,6% [23].

Соответственно, среди HER2-позитивного РМЖ можно выделить и HER2-E, и люминальные, и базальноподобный подтипы, что влияет на биологическое поведение опухоли и терапевтические исходы. И наоборот, HER2-E покрывает некоторые, но не все классические HER2-позитивные опухоли, при этом его можно наблюдать и при HER2-негативных по ИГХ опухолях [10, 13, 14, 24].

Эффективность эндокринотерапии при HR+/HER2HER2-E подтипе РМЖ

Среди ИГХ-люминального HER2-E подтип выступает не только неблагоприятным прогностическим фактором, но и предиктивным фактором в отношении эффективности эндокринотерапии. A. Prat и соавт. (2012 г.) опубликовали данные, согласно которым отдаленная 5-летняя безрецидивная выживаемость у пациентов, получающих адъювантную терапию тамоксифеном, различалась в зависимости от внутреннего подтипа: при люминальном А она составила 95,6%, при люминальном В – 84,8%, при HER2-E – 77,2%, при базальноподобном – 66,2% [23].

Тем же коллективом авторов проведено интервенционное исследование, в котором оценивали эффективность летрозола с лапатинибом или без него у люминальных по ИГХ пациентов с метастатическим РМЖ (мРМЖ). Включали как HER2-позитивных, так и HER2-негативных пациентов, статус которых оценивали по ИГХ/ISH. Следует отметить, что в данном исследовании в группе HER2-негативных пациенты также получали лапатиниб. Среди HER2-негативного мРМЖ доля подтипа HER2-E составила 3%. В сравнении с люминальным А пациенты с люминальным В, HER2-E и базальноподобным подтипами имели худшие показатели общей выживаемости (ОВ) с увеличением риска смерти в 1,5, 2,5 и 2,4 раза соответственно. Медиана ОВ при люминальном А подтипе составила 45 мес, при люминальном В – 37 мес, при HER2-E – 16 мес, при базальноподобном – 23 мес. Подгрупповой анализ продемонстрировал, что только подтип HER2-E выигрывал в отношении увеличения медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) при добавлении лапатиниба: 6,49 мес vs 2,60 мес, отношение рисков – ОР 0,24 (95% доверительный интервал – ДИ 0,07–0,86); p=0,006 [25].

Проведен ретроспективный подгрупповой анализ исследования BOLERO-2, в которое включили 724 пациента с распространенным люминальным HER2-негативным мРМЖ. Лечение проводили экземестаном с эверолимусом или без него. Среди всех образцов опухоли 21,5% отнесены к HER2-E, причем чаще его встречали среди метастатических очагов, чем в первичной опухоли: 31,0% vs 18,7%. У пациентов с HER2-E медиана ВБП была значимо меньше, чем у больных с не-HER2-E: 5,2 мес vs 6,2 мес; p=0,02. Полученные результаты свидетельствуют о том, что добавление эверолимуса к экземестану работает хуже всего именно при HER2-E, поскольку различия в медиане ВБП оказались статистически незначимыми: 5,8 мес vs 4,1 мес; р=0,4 [26].

В исследовании Z1031 изучали влияние неоадъювантной эндокринотерапии ингибиторами ароматазы в течение 4–6 мес на экспрессию Ki-67 в 377 образцах. Известно, что снижение уровня экспрессии Ki-67 на фоне проводимой неоадъювантной эндокринотерапии является благоприятным признаком при люминальных подтипах РМЖ. У небольшого числа пациентов (n=6) по ИГХ определен люминальный HER2-негативный и одновременно внутренний подтип HER2-E по РАМ-50. Именно он оказался наименее неблагоприятным среди остальных подтипов в отношении ответа на приведенную эндокринотерапию: после ее завершения уровень Ki-67 составлял более 20% (рис. 2) [27].

 

Рис. 2. Исходные значения Ki-67 и значения Ki-67 на момент операции у пациентов с люминальными А и В, HER2-E подтипами РМЖ [27].

Fig. 2. Baseline Ki-67 values and Ki-67 values at the time of surgery in patients with luminal A and B, HER2-E subtypes of BC [27].

 

Эффективность терапии ингибиторами CDK4/6 при HR+/HER2HER2-E подтипе РМЖ

Для того чтобы ответить на вопрос о том, обладают ли ингибиторы CDK4/6 эффективностью при внутреннем HER2-E, целесообразно изучить биологический профиль опухоли и его изменение в процессе терапии. Для этого F. Brasó-Maristany и соавт. (2021 г.) изучили 18 ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с HER2-E РМЖ [28]. Оказалось, что при назначении рибоциклиба наблюдались положительная обратная связь с активацией генов эстроген-активируемого пути (таких как ESR1, PGR, FOXA1, MAPT или BLVRA) и отрицательная обратная связь с активацией генов, ассоциированных с пролиферацией (например, MKI67 или KIF2C) и HER2-E (ERBB2 или TMEM45B). Любопытно, что HER2-E, как и люминальные В ксенографты, отвечали на рибоциклиб с большей «глубиной», чем базальноподобные опухоли.

При HER2-E высокая скорость пролиферации обусловлена активацией сигнального пути HER2 (как в классических HER2-позитивных опухолях), а также нисходящих онкогенных сигнальных путей, в связи с чем применение чистой эндокринотерапии не может заблокировать прохождение опухолевой клеткой ее клеточного цикла, т.к. при HER2-E пусковым механизмом пролиферации является не только эстрогензависимый, но и HER2-опосредованный путь [29, 30]. В HER2-позитивных клетках HER2/Akt путь является негативным регулятором р57, который выступает как ингибитор CDK, что приводит к увеличению скорости пролиферации. Доклинические данные предполагают, что ингибирование CDK4/6 может быть эффективным при HER2-позитивном РМЖ или при HER2-E [31, 32]. Опубликованы отдельные данные, которые свидетельствуют об иммуномодулирующем эффекте ингибиторов CDK4/6 путем повышения экспрессии MHCI и продукции провоспалительных цитокинов интерлейкина-2 в опухолевом микроокружении, а также увеличения экспрессии PD-L1, снижения количества регуляторных Т-клеток и увеличения количества эффекторных Т-клеток [33–35].

С учетом приведенных данных крайне любопытно интерпретировать результаты исследований по лечению HR+/HER2HER2E подтипа мРМЖ.

Исследование PALOMA-2 (летрозол ± палбоциклиб в терапии 1-й линии HR+/HER2мРМЖ) включило в себя генетическую классификацию, которую строили на основе оценки профиля матричной РНК по данным алгоритма AIMS. У 50% пациентов выявлен внутренний люминальный А подтип (n=229), у 30% – люминальный В (n=135), у 19% – HER2-E (n=85), у 1% – подобный нормальным клеткам (n=4), у <1% (n=2) – базальноподобный [7].

С помощью ретроспективной оценки эффективности добавления палбоциклиба к эндокринотерапии в отношении ВБП по результатам исследований PALOMA-2 и PALOMA-3 установлено, что выигрыш в сравнении с плацебо наиболее выражен у пациентов с люминальным А подтипом: добавление палбоциклиба увеличило медиану ВБП на 13,4 мес в исследовании PALOMA-2 и на 11,8 мес в PALOMA-3 (рис. 3, а) [6, 36]. Достоверный выигрыш получен и при люминальном В подтипе: медиана ВБП увеличилась на 8,6 и 5,7 мес в исследованиях PALOMA-2 и PALOMA-3 соответственно. Однако ни в HER2-E, ни в базальноподобном подтипе не выявлено достоверных различий между группами.

 

Рис. 3. Разница в ВБП (мес) в зависимости от внутреннего подтипа: a – в исследованиях PALOMA-2 и PALOMA-3; b – в объединенном анализе MONALEESA [3, 6, 36].

Fig. 3. PFS differences according to internal subtype: a – in the PALOMA-2 and PALOMA-3 studies; b – in the pooled MONALEESA analysis [3, 6, 36].

 

В циклах исследования MONALEESA, или ML (эндокринотерапия ± рибоциклиб при HR+/HER2мРМЖ), также изучали эффективность терапии рибоциклибом в зависимости от внутреннего подтипа РМЖ. Всего изучили 1303 образца опухоли (из них 72% – первичная опухоль, 28% – метастатический очаг), в которых провели генетическое профилирование при помощи РАМ-50. Несмотря на то что выборка пациентов, чьи образцы проанализировали, была значительно меньше всей популяции больных, включенных в исследования MONALEESA (n=2066), она являлась репрезентативной, а снижение риска смерти при добавлении рибоциклиба было сопоставимо с популяцией intention-to-treat (ITT): ОР 0,76 (95% ДИ 0,67–0,86) в ITT и ОР 0,76 (95% ДИ 0,67–0,86) в «биомаркерной» группе [37].

Полное распределение по внутренним подтипам в исследованиях MONALEESA представлено на рис. 4. Примечательно, что частота встречаемости HER2-E подтипа составила 8% в ML-2, 15% – в ML-3, 15% – в ML-7 (объединенный анализ – 13%) [3].

 

Рис. 4. Распределение образцов HR+/HER2- по внутренним подтипам в цикле исследований MONALEESA (слева направо: -2, -3, -7, объединенный анализ), % [3].

Fig. 4. Distribution of HR+/HER2- samples by internal subtypes in the MONALEESA study cycle (from left to right: -2, -3, -7, pooled analysis), % [3].

 

В качестве первичной конечной точки во всех исследованиях MONALEESA выбрана ВБП. Ретроспективно проведен дополнительный анализ, в котором оценивали зависимость продолжительности ВБП от внутреннего подтипа РМЖ (см. рис. 3, b). В группе «чистой» эндокринотерапии (без рибоциклиба) наименьшая медиана ВБП отмечена при базальноподобном подтипе (3,5 мес; 95% ДИ 1,87–НД) и при подтипе HER2-enriched (5,52 мес; 95% ДИ 3,12–9,17). Существенный отрыв в медиане ВБП отмечен при нормально-подобном (11,10 мес; 95% ДИ 7,39–16,56), люминальном В (12,85 мес; 95% ДИ 10,84–14,82) и люминальном А (19,48 мес; 95% ДИ 15,61–24,80) подтипах. Разница между кривыми ВБП в группе плацебо и в группе рибоциклиба наглядно отражена на рис. 5, a и b соответственно [3]. Выигрыш от добавления рибоциклиба к стандартной химиотерапии определяли во всех подтипах, за исключением базальноподобного: разница между медианами ВБП составила всего лишь 0,13 мес, что ни клинически, ни статистически не значимо. Приведенные результаты следует интерпретировать с осторожностью ввиду малого размера выборки в данной подгруппе (3%). Люминальные подтипы выигрывают 9,4–10,1 мес к ВБП (подтипы В и А соответственно), а наибольшее позитивное влияние отмечено при подтипе HER2-E – добавление рибоциклиба позволило увеличить медиану ВБП на 10,87 мес, что превышает разницу при любых других подтипах (см. рис. 5, b).

 

Рис. 5. Медиана ВБП в зависимости от внутреннего подтипа РМЖ в объединенном анализе исследований MONALEESA: a – в группе плацебо; b – в группе рибоциклиба.

Fig. 5. Median PFS according to internal subtype of BC in the pooled analysis of the MONALEESA trials: a – placebo group; b – ribociclib group.

 

В исследованиях MONALEESA одной из конечных точек являлась оценка частоты объективного ответа (ЧОО). По данным A. Prat и соавт. (2020 г.), доложенным на SABCS, наибольшая разница между ЧОО получена между HER2-E и люминальным В подтипами, в то время как при люминальном А подтипе значимых различий не выявлено. При базальноподобном и вовсе результаты оказались хуже в группе рибоциклиба (рис. 6) [38].

 

Рис. 6. ЧОО в зависимости от внутреннего подтипа РМЖ в объединенном анализе исследований MONALEESA.

Fig. 6. Overall response rate according to internal subtype of BC in the pooled analysis of the MONALEESA trials.

 

Показано, что внутренние подтипы могут быть прогностическим фактором и для ОВ. Post-hoc-анализ MONALEESA показал, что значение ОВ взаимосвязано с подтипом как в группе рибоциклиба, так и в группе плацебо (р<0,0001 для обеих, что отражено на рис. 7). В группе «чистой» эндокринотерапии наибольшая продолжительность жизни отмечена при люминальном А (54,6 мес; 95% ДИ 48,3–66,2) и люминальном В (44,9 мес; 95% ДИ 35,5–52,6) подтипах. HER2-Е ассоциировался со значимо худшим значением ОВ: медиана ОВ составила 29,4 мес (95% ДИ 23,9–42,0), однако наихудший результат получен для базальноподобного подтипа – 21,2 мес (95% ДИ 12,8–НД). Схожая тенденция отмечена и в группе рибоциклиба: продолжительность жизни уменьшалась от люминального А (68,0 мес; 95% ДИ 61,5–НД), люминального В (58,8 мес; 95% ДИ 48,3–79,2) к HER2-E (40,3 мес; 95% ДИ 33,4–49,0) и к базальноподобному (19,4 мес; 95% ДИ 10,7–33,2) подтипам. При сравнении эффективности терапии в группе рибоциклиба и плацебо показано, что терапия рибоциклибом устойчиво эффективнее в отношении ОВ и наблюдалась при применении рибоциклиба в люминальном A (ОР 0,75; p=0,021), люминальном B (ОР 0,69; p=0,023) и HER2-E (ОР 0,60; p=0,018) подтипах в однофакторном анализе. Ожидаемо базальноподобный подтип оказался наименее прогностически благоприятным (ОР 1,89; p=0,148), а в данной подгруппе не наблюдалось эффективности относительно ОВ при добавлении рибоциклиба к эндокринотерапии, однако стоит заметить, что размер выборки был небольшим (n=30; 3% в каждой группе) [37, 39].

 

Рис. 7. Медиана ОВ (post-hoc-анализ) в зависимости от внутреннего подтипа РМЖ в объединенном анализе исследований MONALEESA: a – в группе плацебо; b – в группе рибоциклиба [37, 39].

Fig. 7. Median overall survival (post-hoc analysis) according to internal BC subtype in the pooled analysis of the MONALEESA trials: a – in the placebo group; b – in the ribociclib group [37, 39].

 

В 2021 г. на конгрессе ESMO доложены результаты ретроспективного поискового анализа, в котором оценили данные 141 пациента с HR+/HER2мРМЖ, которые в 2014–2020 гг. получали в качестве терапии 1-й линии комбинацию ингибиторов CDK4/6 с эндокринотерапией [40]. Среди всех включенных пациентов образцы для последующего РАМ-50-анализа были пригодны у 114. Распределение подтипов оказалось следующим: люминальный А – 33%, люминальный В – 37%, HER2-E – 17%, подобный нормальным клеткам – 8%, базальноподобный – 5%. Терапию палбоциклибом получали 48% пациентов, рибоциклибом – 46%, абемациклибом – 6%. По данным анализа, больные с HER2-E подтипом обладают в целом худшей ВБП и ОВ в сравнении с не-HER-E подтипами: медиана ВБП составила 7,4 мес vs 21,1 мес, а медиана ОВ – 30,9 мес для HER2-E, которая не достигнута в прочих подтипах.

При сравнении эффективности палбоциклиба (в данную подгруппу также включили пациентов, принимавших абемациклиб) и рибоциклиба оказалось, что у люминальных подтипов снижение риска прогрессирования или смерти оказалось сходным: для люминального А – ОР 0,88 (р=0,821), для люминального В – ОР 0,90 (р=0, 804). ЧОО в объединенном люминальном подтипе была выше в группе рибоциклиба: 40,5% vs 36,8% (рис. 8, a). Для HER2-E достигнуто более выраженное различие, которое, однако, не достигло статистической значимости: ОР 0,44; p=0,174. Объективный ответ при этом достигнут у 42,9% пациентов на фоне терапии рибоциклибом, а в группе палбоциклиб + абемациклиб – у 25,0% (рис. 8, b).

 

Рис. 8. Медиана ВБП и ЧОО при терапии палбоциклибом/абемациклибом и рибоциклибом для подтипов: a – люминального А; b – люминального В; c – HER2-E.

Fig. 8. Median PFS and overall response rate with therapy with palbociclib/abemaciclib and ribociclib for: a – luminal A; b – luminal B; c – HER2-E subtypes.

 

Следует учитывать, что прямое сравнение ингибиторов CDK4/6 при HER2-E подтипе мРМЖ не проведено. Однако на конгрессе ESMO 2022 анонсировано исследование III фазы HARMONIA (NCT05207709), в котором приводится прямое сравнение эффективности рибоциклиба и палбоциклиба у пациентов с люминальным HER2-негативным HER2-E подтипом РМЖ [41]. Первичная конечная точка исследования – доказать, что комбинация рибоциклиба с эндокринотерапией обладает преимуществом в отношении пролонгирования ВБП у пациентов с указанным подтипом в сравнении с комбинацией с палбоциклибом. В исследование планируется набрать около 500 пациентов, набор которых стартовал в марте 2022 г. В HARMONIA предусмотрена эксплораторная когорта пациентов с люминальным HER2-негативным и базальноподобным подтипами, которые будут получать терапию паклитакселом. Размер данной когорты не предопределен, а конечная точка является исключительно поисковой с целью доказательства низкой эффективности ингибиторов CDK4/6 и гормонотерапии у таких пациентов. Промежуточный анализ запланирован во II квартале 2025 г., а финальный анализ – во II квартале 2026 г.

Что оценивать – первичный очаг или метастаз?

Известно, что в процессе метастазирования опухоль может изменять свой фенотип, в результате чего наблюдается расхождение классических ИГХ-подтипов между первичной опухолью и ее метастазом (например, люминальный РМЖ трансформировался в тройной негативный). Возникает вопрос о том, сохраняется ли данная дискордантность при проведении теста РАМ-50? J. Cejalvo и соавт. (2017 г.) проанализировали 123 парных образца и выявили гетерогенность между первичным очагом и метастазом РМЖ (схематично отражено на рис. 9, а) [11]. Схожее исследование провели С. Jørgensen и соавт. (2021 г.) [42]. Оценивали серию образцов первичной опухоли, метастатически пораженных лимфатических узлов и отдаленных метастазов, полученных у 33 пациентов. В целом изменение подтипа отмечено у 64% больных (n=21), из них 86% (n=18) эволюционировали в менее благоприятный подтип, что подтверждает результаты J. Cejalvo и соавт. (рис. 9, б).

 

Рис. 9. Изменение внутреннего подтипа опухоли в процессе метастазирования по данным исследований, %: a – J. Cejalvo и соавт.; b – С. Jørgensen и соавт. [2, 42].

Fig. 9. Change in internal tumor subtype during metastasis according to studies, %: a – J. Cejalvo et al.; b – S. Jørgensen et al. [2, 42].

 

Результаты приведенных исследований не просто оценивают частоту встречаемости того или иного внутреннего подтипа среди первичных опухолей и метастазов, но и позволяют оценить «поведение» опухоли в процессе ее эволюции. Распределение подтипов изменяется в пользу менее благоприятных при метастазировании: уменьшается доля люминального А, который, вероятно, эволюционирует в люминальный В и нормально-подобный подтипы. И напротив, среди метастазов появляется больше HER2-E и базальноподобных опухолей, что также говорит об увеличении их агрессивного потенциала.

Могла бы стать трансформация в более благоприятный подтип позитивным прогностическим фактором? Ответ на данный вопрос частично получен в несравнительном исследовании II фазы CORALLEEN, которое оценивало конверсию подтипов после проведенной предоперационной терапии при первичном операбельном (I–IIIa стадии) люминальном В HER2-негативном РМЖ [43]. В исследование включили 106 пациентов, которые были распределены в отношении 1:1 и получали либо неоадъювантную химиотерапию (4 курса в режиме АС и 12 еженедельных введений паклитаксела), либо 6 циклов рибоциклиба и эндокринотерапии. Биопсию опухоли выполняли до начала лечения, на 15-й день терапии, далее изучали операционный материал. Во 2-й группе отмечена конверсия внутренних подтипов у 92% пациентов: у 88% – в менее агрессивный люминальный А, у 4% – в HER2-E, а у 8% подтип остался люминальным В. Таким образом, результаты исследования CORALLEEN свидетельствуют о том, что у большинства пациентов с люминальным В подтипом РМЖ достигается конверсия в более благоприятный подтип при терапии комбинации рибоциклиба с летрозолом.

Анализируя результаты исследований CORALLEEN, а также J. Cejalvo и соавт., C. Jørgensen и соавт., можно утверждать, что применение рибоциклиба может способствовать изменению биологии опухоли, индуцируя переход к более благоприятному люминальному подтипу, и, соответственно, повышать чувствительность к эндокринотерапии и улучшать прогноз пациентки. На рис. 10 отражено «нормальное» развитие болезни: известно, что опухоль может менять свой подтип в процессе эволюции, однако в целом прослеживается тенденция к постепенному переходу к более агрессивному подтипу [30]. Добавление рибоциклиба позволяет обратить конверсию фенотипа в благоприятное направление: из более агрессивного в менее агрессивный, например часть люминальных В опухолей станут люминальными А, а часть HER2-E – люминальными В.

 

Рис. 10. Схематичное отражение эффекта рибоциклиба на изменение биологии опухоли. Рибоциклиб, вероятно, индуцирует переход к менее агрессивному люминальному подтипу [30].

Fig. 10. Schematic representation of the effect of ribociclib on changing tumor biology. Ribociclib probably induces a switch to a less aggressive luminal subtype [30].

 

Заключение

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что дискордантность между ИГХ-фенотипом и внутренним подтипом клинически и статистически значима. Внутренние подтипы, полученные в результате генетического профилирования, могут значимо влиять на результаты выживаемости и выступают в качестве отдельного прогностического фактора. Показано, что пациенты с HER2-E, люминальными А и В подтипами выигрывали при добавлении рибоциклиба к эндокринотерапии с точки зрения увеличения медианы ВБП, ЧОО и медианы ОВ. При этом именно при подтипе HER2-E выявлена особенно значимая разница между показателями, а риск снижения прогрессирования или смерти являлся наибольшим среди остальных подтипов.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

作者简介

Katerina Grechukhina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

编辑信件的主要联系方式.
Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0616-5477

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

Daria Filonenko

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7224-3111

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

Margarita Sukhova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0009-0004-7119-0160

oncologist

俄罗斯联邦, Moscow

Liudmila Zhukova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4848-6938

D. Sci. (Med.), Corr. Memb. RAS

俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件