Avapritinib: a new tyrosine kinase inhibitor for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumors. The literature review and clinical case

Full Text

Для лечения метастатических гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) применяются три препарата: иматиниб, сунитиниб и регорафениб. В январе 2020 г. к этому списку добавился еще один препарат – авапритиниб (BLU-285, Ayvakit), который одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США для лечения пациентов с метастатическими ГИСО с мутациями в экзоне 18 гена PDGFRA [1]. Мутации PDGFRA не превышают 10%. Наиболее часто, до 90% случаев, мутации локализуются в экзоне 18 PDGFRA, 2/3 из них составляет мутация D842V (рис. 1) [2, 3].

 

Рис. 1. Частота мутаций генов KIT, PDGFRA: а – KIT, PDGFRA, б – PDGFRA, в – экзон 18 PDGFRA.

Fig. 1. Frequency of KIT and PDGFRA mutations: a – KIT, PDGFRA, b – PDGFRA, c – exon 18 of PDGFRA.

 

Локализация мутаций играет предиктивную роль для терапии тирозинкиназными ингибиторами (ТКИ). Все мутации в экзоне 18 PDGFRA, кроме D842V, чувствительны к терапии зарегистрированными ТКИ. По данным литературы, описаны лишь единичные случаи эффекта при мутации D842V при применении иматиниба [4] и регорафениба [5]. Авапритиниб – первый препарат, обладающий высокой противоопухолевой активностью при мутации D842V.

Авапритиниб разработан небольшой американской фармацевтической компанией Bluprint Medicine для лечения ГИСО и системного мастоцитоза. Основные мишени для авапритиниба – мутация D816V в экзоне 17 KIT и мутация D842V в экзоне 18 PDGFRA. Мутация D816V гена KIT, как правило, – вторичная мутация, которая приводит к резистентности ГИСО к иматинибу, сунитинибу и регорафенибу. Мутация D842V гена PDGFRA – первичная мутация. Авапритиниб обладает высокой противоопухолевой активностью при перечисленных мутациях: ингибирующая концентрация (IC50) у авапритиниба менее 1nМ, а для остальных ТКИ IC50 измеряется сотнями и тысячами nМ (табл. 1) [6].

 

Таблица 1. Ингибирующая концентрация для ТКИ Table 1. Inhibitory concentration for TBS
	D842V экзон 18 PDGFRA	D816V экзон 17 KIT	Del 557-558 экзон 11 KIT
	IC50 (nM)	IC50 (nM)	IC50 (nM)
Авапритиниб	0,24	0,27	0,6
Иматиниб	656	8481	12
Сунитиниб	118	191	7
Регорафениб	825	3619	17

 

Авапритиниб – мультикиназный ингибитор, который обладает широким спектром действия в отношении как первичных, так и вторичных мутаций, что и объясняет его активность в поздних линиях лечения (рис. 2). Например, ингибирующая концентрация авапритиниба при делеции 557-558 в экзоне 11 KIT (самая частая первичная мутация) составляет 0,6 nM, что также ниже, чем для других ТКИ.

 

Рис. 2. Ингибирующая концентрация авапритиниба при различных первичных/вторичных мутациях.

Fig. 2. Inhibitory concentration of avapritinib in case of having various primary/secondary mutations.

 

Исследование NAVIGATOR (BLU-285-1101) – исследование I фазы, на основании которого авапритиниб был одобрен к применению у больных c метастатическими ГИСО при мутациях в экзоне 18 PDGFRA.

В исследование включены 250 пациентов. Рекомендуемая доза к применению составила 300/400 мг/сут. Эффект лечения оценен у 164 пациентов. При оценке эффекта все пациенты подразделялись на 2 группы: группа с мутациями в экзоне 18 PDGFRA и группа с другими мутациями в поздних линиях лечения (≥4) [7–11].

Эффективность авапритиниба при мутациях PDGFRA в экзоне 18

Эффект лечения в подгруппе с мутациями в экзоне 18 PDGFRA оценен у 43 пациентов, у 38 из которых выявлена мутация D842V; 5 пациентов из 38 получили авапритиниб в 1-й линии лечения, остальные 33 пациента получили авапритиниб в качестве 2-й и последующих линий терапии. Объективный ответ отмечен у 83,7%, контроль болезни – у 95,3% пациентов (табл. 2). При медиане наблюдения 10,9 мес медиана времени до прогрессирования и медиана длительности ответа не достигнуты. Следует отметить, что 61% получали терапию авапритинибом более 6 мес.

 

Таблица 2. Эффективность авапритиниба в подгруппе больных с мутациями PDGFRA в экзоне 18 Table 2. Efficacy of avapritinib in the subgroup of patients with PDGFRA exon18 mutations
Эффект	300/400 мг (n=43); n (%)
Полная регрессия	3 (7,0%)
Частичная регрессия	33 (76,7%)
Стабилизация болезни	6 (14%)
Прогрессирование болезни	1 (2,3%)
Контроль болезни	41 (95,3%)

 

Эффективность авапритиниба при других мутациях в ≥4 линиях лечения

В данной подгруппе пациентов эффект лечения оценен у 121 пациента. Объективный ответ составил 19%, контроль болезни – 38% (табл. 3). При медиане наблюдения 10,8 мес длительность ответа составила 10,2 мес, медиана времени без прогрессирования – 3,7 мес. У 61% больных длительность ответа была 6 мес и больше.

 

Таблица 3. Эффективность авапритиниба при других мутациях в поздних линиях лечения Table 3. Efficacy of avapritinib in case of having other mutations in late-line treatment
Эффект	300/400 мг (n=121); n (%)
Полная регрессия	1 (0,8%)
Частичная регрессия	22 (18,2%)
Стабилизация болезни	6 (14%)
Прогрессирование болезни	23 (19%)
Контроль болезни	46 (38%)

 

Исследование NAVIGATOR демонстрирует высокую эффективность авапритиниба при применении в ≥4 линиях у пациентов с ГИСО с другими мутациями генов KIT и PDGFRА, что важно, так как сегодня нет лекарств для лечения таких пациентов: контроль болезни достигнут у 38% пациентов, в том числе одна полная и 22 частичных регрессий.

Авапритиниб в ранних линиях лечения

Учитывая высокую эффективность в поздних линиях лечения, авапритиниб изучался во 2 и 3-й линиях лечения – исследование III фазы VOYAGER (BLU-285-130), в котором сравнивается авапритиниб и регорафениб (1:1) [12, 13]. Известны предварительные результаты, в исследовании достигнута первичная конечная цель – время до прогрессирования. В исследование включили 476 пациентов: в группу авапритиниба – 240 пациентов, в группу регорафениба – 236 пациентов. Авапритиниб обладал меньшей эффективностью по сравнению с регорафенибом при оценке медианы времени до прогрессирования: 5,6 и 4,2 мес соответственно. Однако следует отметить, что объективный ответ выше при применении авапритиниба по сравнению с регорафенибом – 17 и 7% соответственно [14].

Планируется проведение другого исследования по сравнению авапритиниба и сунинитиниба во 2-й линии лечения (исследование COMPASS).

Нежелательные явления

Наиболее частыми нежелательными явлениями всех степеней (частота ≥20%) у пациентов, получавших авапритиниб, были отеки, тошнота, усталость/астения, когнитивные нарушения, рвота, снижение аппетита, диарея, изменение цвета волос, слезотечение, боли в животе, запоры, сыпь и головокружение. Самыми частыми побочными эффектами 3/4-й степеней были анемия, слабость, боли в животе и повышение билирубина (табл. 4).

 

Таблица 4. Побочные эффекты авапритиниба Table 4. Side effects of avapritinib
Нежелательное явление	Все степени	≥3 степени
Тошнота	131 (64,2%)	5 (2,5%)
Слабость	113 (55,4%)	15 (7,4%)
Анемия	102 (50%)	58 (28,4%)
Когнитивные нарушения • расстройства памяти • когнитивные расстройства • галлюцинации • энцефалопатия	84 (41,2%) 29,4% 10,8% 7,4% 1,5%	8 (3,9%) – – – –
Периорбитальные отеки	83 (40,7%)
Рвота	78 (38,2%)	4 (2,0%)
Снижение аппетита	77 (37,7%)	6 (2,9%)
Диарея	76 (32,8%)	–
Слезотечение	67 (32,8%)	–
Периферические отеки	63 (30,9%)	–
Отеки лица	50 (24,5%)	–
Запоры	46 (22,5%)
Головокружение	45 (22,1%)
Изменение цвета волос	43 (21,1%)
Повышение билирубина	43 (21,1%)	9 (4,4%)
Боли в животе	4 (20,1%)	11 (5,4%)
Головные боли	34 (16,7%)	–
Диспноэ	34 (16,7%)	–
Диспепсия	32 (15,7%)	–
Гипокалиемия	32 (15,7%)	6 (2,9%)
Расстройство вкуса	31 (15,2%)	–

 

Отмена терапии в связи с нежелательными явлениями выполнена у 8,3% пациентов, в том числе у 2% – в связи с когнитивными нарушениями.

Особого внимания заслуживает влияние авапритиниба на центральную нервную систему. Авапритиниб может вызывать внутричерепное кровоизлияние и когнитивные нарушения. Когнитивные нарушения проявлялись расстройствами памяти, головокружением, галлюцинациями, нарушением сна, настроения и речи. Согласно инструкции к препарату, при первом появлении побочного эффекта 1, 2-й степени рекомендуется временно приостановить терапию и в случае разрешения продолжить со снижением дозы авапритиниба на один дозовый уровень. При повторном возникновении или при возникновении побочного эффекта 3, 4-й степени рекомендуется прекратить терапию авапритинибом. Внутричерепное кровоизлияние отмечено у 1% пациентов. У 0,9% пациентов внутричерепное кровоизлияние привело к прекращению терапии, у 1,2% потребовало снижения дозы авапритиниба.

В нашем отделении комбинированных методов лечения ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» 4 пациента получают терапию авапритинибом в рамках программы расширенного доступа Compassion use program (CUP). Мы приводим результаты лечения пациента авапритинибом после стандартной терапии.

Клиническое наблюдение

Пациент О., 15.05.1970, 48 лет, обратился в онкологический центр в 2007 г. по поводу ГИСО забрюшинного пространства. В мае 2006 г. выполнено удаление опухоли забрюшинного пространства размерами 20×22 см. При морфологическом исследовании выявлена ГИСО веретеноклеточного строения с 28 митозами в 50 полях зрения, при иммуногистохимическом исследовании – экспрессия CD 117 (3+). При молекулярно-генетическом исследовании – делеция гена KIT в экзоне 11 557-558. Пациент получал терапию иматинибом в течение 2 мес. Через 10 мес после хирургического лечения (март 2007 г.) выявлены метастазы по брюшине. Начат прием иматиниба 400 мг/сут. На фоне терапии отмечена частичная регрессия. Через 4,5 года (ноябрь 2011 г.) появились новые метастазы по брюшине, и доза иматиниба была увеличена до 800 мг/сут. На фоне лечения (3 мес) отмечена стабилизация болезни. В апреле 2012 г. выполнены резекция большого сальника, удаление опухолевых узлов по брюшине (оптимальная циторедуктивная операция). При морфологическом исследовании – веретеноклеточная стромальная опухоль, при молекулярно-генетическом исследовании выявлена вторичная мутация KIT – точечная замена Y823D в экзоне 17. В течение 8 мес (с апреля по декабрь 2012 г.) был продолжен прием иматиниба 400 мг/сут. В декабре выявлены новые метастазы по брюшине, повторно увеличена доза иматиниба до 800 мг/сут. Однако при первом обследовании, через 3 мес, отмечен рост метастазов.

С февраля по май 2013 г. пациенту проводилось лечение сунитинибом 50 мг/сут в режиме 4/2, на фоне которого отмечены дальнейший рост и появление новых метастазов по брюшине. C июля 2013 по февраль 2016 (2,5 года) пациент принимал регорафениб, отмечена частичная регрессия. В связи с дальнейшим прогрессированием болезни (с апреля по октябрь 2016 г.) в течение 10 мес пациент принимал пазопаниб в дозе 400 мг два раза в сутки. Отмечен постепенный рост контрольных метастазов по брюшине и в печени.

В июне 2016 г. пациент принял участие в клиническом исследовании понатиниба. В течение 18 мес проводилась терапия понатинибом 30 мг/сут со стабилизацией болезни. В январе 2018 г. – рост метастазов по брюшине, в печени, появление новых метастазов по брюшине (конгломераты до 12 см в диаметре). В связи со сдавлением мочевого пузыря и выраженным болевым синдромом в июне 2018 г. выполнено удаление метастазов по брюшине (остаточная опухоль – метастазы в печени) и далее до января 2019 г. был продолжен прием понатиниба.

В январе 2019 г. у пациента появились жалобы на боли в грудине, которые были связаны с метастатическим поражением грудины с внекостным компонентом. На метастаз в грудине проведена лучевая терапия, локально суммарная очаговая доза 33 Гр на тело грудины.

В марте 2019 г. выявлены дальнейшее прогрессирование болезни, метастазы в легких, увеличение количества и размеров метастазов в печени.

С марта 2019 г. пациент начал терапию авапритинибом 300 мг/сут в 6-й линии. Через 3 мес терапии размеры и плотность контрольных метастазов в печени уменьшились и уменьшились размеры метастазов в легких – достигнута частичная регрессия (рис. 3).

 

Рис. 3. Компьютерная томография в динамике (а – март 2019 г., б – май 2019 г., в – август 2019 г.), контрольный метастаз в правой доле печени в VI–VIII сегментах, контрольный метастаз в в верхней доле правого легкого.

Fig. 3. Dynamic computer tomography (a – March 2019, b – May 2019, c – August 2019), to control metastasis in the right lobe in segments VI–VIII of the liver, to control metastasis in the upper lobe of the right lung.

 

Эффект сохранялся до декабря 2019 г. (9 мес). Самыми ранними побочными эффектами были периорбитальные отеки и повышенное слезотечение. Через 3 мес отмечена гематологическая токсичность, что потребовало коррекции дозы до 200 мг/сут. В сентябре 2019 г. отмечены когнитивные нарушения – кратковременное нарушение памяти. Лечение пациента О. суммировано в табл. 5.

 

Таблица 5. Лечение пациента О. Table 5. The treatment of patient O.
Линия	Длительность	Эффект
1-й линия – иматиниб 400 мг/сут	54 мес (4,5 года)	Частичная регрессия
Иматиниб 800 мг/сут	3 мес	Стабилизация
Циторедуктивная операция (R0) + иматиниб адъювантно
2-я линия – сунитиниб 50 мг/сут	3 мес	Прогрессирование
3-я линия – регорафениб 160 мг/сут	30 мес (2,5 года)	Частичная регрессия
4-я линия – пазопаниб 800 мг/сут	6 мес	Стабилизация
5-я линия – понатиниб 30 мг/сут	10 мес	Частичная регрессия
Циторедуктивная операция (R1)
Понатиниб 30 мг/сут	7 мес
6-я линия – авапритиниб 300–200 мг/сут	9 мес	Частичная регрессия
Продолжительность жизни – 13 лет (156 мес)

 

В феврале 2020 г. пациент умер от прогрессирования болезни. Общая продолжительность жизни пациента О. с метастатической ГИСО составила 13 лет.

Заключение

На основании результатов исследования NAVIGATOR в рекомендации NCCN авапритиниб включен в 1-ю линию лечения ГИСО с мутацией D842V в экзоне 18 PDGFRA [15].

Не нужно забывать об эффективности авапритиниба при вторичных мутациях. Это позволяет лечить больных в 4-й линии терапии.

В нашем клиническом наблюдении авапритиниб применялся в 6-й линии лечения, что позволило увеличить продолжительность жизни пациента на 9 мес.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

About the authors

Daria A. Filonenko

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: shubina_d@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7224-3111

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Bela M. Medvedeva

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: m-diagnostica@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1779-003X

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Andrey A. Meshcheryakov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: a_meshcheryakov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6009-653X

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files