Lenvatinib as the key component of first-line therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma

Full Text

Несмотря на то, что рак печени в Российской Федерации не занимает лидирующих позиций в структуре онкологической заболеваемости, его диагностика и лечение являются важной задачей для здравоохранения и врачей-клиницистов. На протяжении последних 10 лет смертность от данной патологии стабильно превышала заболеваемость [1], что связано со сложностями ранней диагностики, отсутствием эффективного скрининга и онкологической настороженности врачей смежных специальностей, в частности гастроэнтерологов-гепатологов, эндокринологов, инфекционистов. Эти факторы лежат в основе того, что рак печени в I стадии выявляется лишь у 3,1% пациентов, а во II стадии – у 11,2%. У каждого 5-го больного процесс выявляется на III стадии (22,2%), а более 1/2 имеют диссеминированную форму опухоли (IV стадия – 58,8%). Это приводит к высочайшему показателю годичной летальности, которая по данным канцер-регистра составила 65,6% в 2018 г. [1]. Морфологическая форма рака печени более чем в 80% представлена гепатоцеллюлярным раком (ГЦР) [2]. Для нашей страны оценить структуру морфологических типов рака печени довольно сложно, так как статистические данные суммируют сведения о раке печени и желчных протоков в едином разделе.

Среди факторов, повышающих риск развития ГЦР, выделяют инфицированность вирусами гепатита В и С, токсическое воздействие ряда химических агентов, в частности афлатоксинов, оральных контрацептивов, анаболических стероидов, алкоголя, а также комплекс заболеваний, ассоциированных с метаболическим синдромом (ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, атеросклероз). Как и для любой другой формы злокачественных новообразований, показатели отдаленной выживаемости имеют прямую зависимость с возможностями применения радикальных методов лечения. Так, при локализованных стадиях, когда выполняются резекции печени, радикальные аблативные процедуры или даже в ряде случаев трансплантация печени, можно рассчитывать на достижение 30% 5-летней выживаемости [2]. По данным некоторых авторов, показатель 5-летней выживаемости в этой группе больных может достигать даже 50–70% [3]. При местно-распространенных процессах этот показатель снижается до 10–11%, а при метастатической форме не превышает 3% [3].

Возможности терапии ГЦР в отличие от других злокачественных новообразований имеют дополнительное ограничение, связанное с функциональным состоянием печени, пораженной опухолью на фоне цирротических изменений. В регистрационном рандомизированном клиническом исследовании III фазы REFLECT была продемонстрирована не меньшая эффективность ленватиниба в 1-й линии терапии пациентов с неоперабельным ГЦР (нГЦР) в сравнении с сорафенибом – единственным вариантом системного лечения, позволявшим увеличить общую выживаемость (ОВ) пациентов с данной патологией [4]. Полученные результаты уже в 2018 г. позволили ленватинибу занять устойчивое место в немногочисленном ряду мультикиназных ингибиторов, которые могли быть назначены этой группе больных. Исходя из дизайна исследования non inferiority, клиницисты первоначально получили информацию о том, что оба препарата обладают схожей эффективностью при использовании в 1-й линии терапии пациентов с нГЦР, не подлежащих локальным методам лечения. Однако в последующем был проведен ряд значимых поданализов регистрационного исследования [9–11, 14], которые позволили более детально оценить преимущество применения именно ленватиниба в качестве стартовой терапии. Ленватиниб, являясь мультикиназным ингибитором, блокирует более широкую панель рецепторов ростовых факторов, чем сорафениб. Активность ленватиниба была продемонстрирована в отношении рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 1–3, рецепторов фактора роста фибробластов 1–4, а также рецепторов тромбоцитарного фактора роста RET и KIT [5–8]. При подведении первичных результатов исследования REFLECT медиана ОВ оказалась схожей при использовании как сорафениба, так и ленватиниба, хотя в численном выражении лучший показатель был зафиксирован при применении ленватиниба (13,6 мес для ленватиниба vs 12,3 мес для сорафениба; отношение рисков – HR 0,92; 95% доверительный интервал – ДИ 0,79–1,06) [4]. Анализ вторичных конечных точек – выживаемости без прогрессирования – ВБП (7,4 мес для ленватиниба vs 3,7 мес для сорафениба; HR 0,66; 95% ДИ 0,57–0,77; р<0,0001), времени до прогрессирования (8,9 мес для ленватиниба vs 3,7 мес для сорафениба; HR 0,63; 95% ДИ 0,53–0,73; р<0,0001) и частоты объективного ответа – ЧОО (24,1% для ленватиниба vs 9,2% для сорафениба; OR 3,13; 95% ДИ 2,15–4,56; р<0,0001 [4]) выявил преимущества ленватиниба. Все приведенные результаты приведены согласно оценке исследователей по критериям mRECIST. В последующем авторами был проведен анализ с целью попытки определения подгруппы больных, которые могли получить максимальный выигрыш от использования нового препарата, а также для выявления факторов, которые могли влиять на возможность достижения наилучшего показателя медианы ОВ. Одним из таких факторов оказалось проведение последующей линии терапии. Другим значимым фактором, напрямую связанным с увеличением ОВ, стало достижение объективного ответа на терапию 1-й линии.

В 2019 г. А. Alsina и соавт. представили, а в последующем опубликовали результаты поданализа исследования ­REFLECT, посвященного этому вопросу [9]. Из 954 пациентов 2-ю линию лечения получили 340 (35,6%) человек. Из группы ленватиниба таких оказалось 32,6%, и 38,7% составили больные, на первом этапе лечения получавшие сорафениб. В результате продленного лечения с использованием 2-й линии терапии удалось существенно увеличить медиану ОВ. Наибольшая длительность отмечена в когорте пациентов, которые начинали лечение с ленватиниба. Медиана ОВ у них составила 20,8 мес, более чем на 7 мес превысив аналогичный показатель в общей популяции. Вторая линия лечения после использования сорафениба обеспечила несколько более

Рис. 1. Оценка ОВ по методу Каплана–Мейера у пациентов из REFLECT, которые получали последующие линии терапии по группам лечения первой линии [9].

Fig. 1. Kaplan–Meier estimates of overall survival (OS) for patients from REFLECT who received subsequent anticancer medication by first-line treatment arm [9].

Рис. 2. Оценка ОВ по Каплану–Мейеру у пациентов, которые получали последующее лечение сорафенибом после исследования [9].

Fig. 2. Kaplan–Meier estimate of OS for lenvatinib responders who subsequently received poststudy sorafenib treatment [9].

скромную, но, тем не менее, очень впечатляющую медиану ОВ, равную 17 мес, что также оказалось на 4,7 мес больше в сравнении с общей популяцией (рис. 1). Но самые высокие результаты были получены в более узкой группе пациентов, у которых удалось добиться объективного ответа на проводимую терапию 1-й линии, а далее провести последующую линию лечения. Таких пациентов в группе ленватиниба оказалось 43 и лишь 16 – в группе сорафениба. У пациентов, ответивших на ленватиниб в 1-й линии и получавших впоследствии любую 2-ю линию терапии, медиана ОВ составила 25,7 мес, что было почти на 3,5 мес дольше в сравнении с медианой ОВ (22,3 мес) пациентов, ответивших на сорафениб и также получавших последующую 2-ю линию терапии. Еще один интересный анализ касался 35 пациентов, которым в рамках исследования ­REFLECT была проведена эффективная 1-я линия терапии ленватинибом со сменой на сорафениб при прогрессировании. Медиана ОВ у них составила уже 26,2 мес (рис. 2) [9]. Полученные данные позволяют предположить, что проведение сравнения у отобранной популяции пациентов с включением дополнительных факторов, таких как ответ на 1-ю линию и проведение последующей терапии, позволило бы продемонстрировать не только non-inferiority, но и достоверное преимущество ленватиниба в отношении ОВ при назначении его как стартового варианта лечения. Также они могут быть дополнительным аргументом в пользу последовательного назначения ленватиниба и сорафениба у пациентов с нГЦР.

Еще один post hoc анализ протокола REFLECT, также проведенный А. Alsina и соавт., позволил сопоставить ОВ у больных, получивших один из таргетных препаратов и последующее локальное противоопухолевое лечение, которое в большей части было представлено внутриартериальной химиоэмболизацией или химиоинфузией. Доли пациентов из каждой группы, которым проводилось такого рода лечение, были сопоставимы – 27% из группы ленватиниба и 26% из группы сорафениба [10]. В обоих случаях последующая локорегионарная терапия увеличивала продолжительность жизни пациентов. В общей популяции этих больных выигрыш ленватиниба в 1-й линии не достиг статистической достоверности, хотя численное преимущество было зафиксировано (медиана ОВ 23,0 мес vs 19,6 мес, HR 0,71, 95%ДИ 0,51–1,01). А вот среди пациентов, достигших объективного ответа на 1-й линии терапии ленватинибом и в последующем получивших локальное противоопухолевое лечение, медиана ОВ увеличилась до рекордных 27,2 мес (95% ДИ 20,7–29,8). В группе сорафениба пациентов, ответивших на лечение и в последующем получивших локальное лекарственное лечение, было крайне мало (n=10), что не позволило исследователям рассчитать медиану ОВ. Результаты данного поданализа исследования REFLECT демонстрируют возможности повышения выживаемости пациентов при последовательном назначении таргетной и локорегионарной терапии.

Углубленный взгляд на проблему роли функционального состояния печени был изложен в абстракте А. Vogel и соавт., представленном на конгрессе ASCO-GI в 2020 г. [11]. Основой для отдельного анализа именно этого аспекта терапии в рамках исследования REFLECT послужили предшествующие работы, в которых была прослежена взаимосвязь между степенью нарушения функции печени и эффективностью сорафениба [12]. Для оценки функционального состояния печени S. Ogasawara и соавт. использовали на тот момент новый, простой, но объективный метод расчета категории ALBI. Для этого применяется особая формула, учитывающая уровень сывороточного альбумина и билирубина. Дальнейшее наложение на шкалу позволяет отнести пациента к одной из 3 категорий (А1, А2 или А3), где А1 соответствует более сохранному состоянию печеночной паренхимы и позволяет проводить адекватное лечение, а также соотносится с более благоприятным прогнозом [13]. Дополнительно необходимо отметить, что ALBI, возможно, позволяет более объективно оценить состояние печени, чем уровень Чайлда–Пью, поскольку система Чайлда–Пью была исходно разработана для пациентов с циррозом печени и включает такие субъективные параметры, как асцит и энцефалопатию. В своей работе авторы (S. Ogasawara и соавт.) оценили корреляцию между категорией ALBI, Чайлда–Пью и ОВ у 89 больных распространенным ГЦР, которые получали терапию сорафенибом. Подавляющее число пациентов (93%) были отнесены к категории А1 и Чайлд–Пью 5. Больные с А2 имели значительно более широкий разброс по классификации Чайлда–Пью от 5 до ≥8, что заставило исследователей разделить их на 2 подгруппы А2А и А2В. Несмотря на отсутствие статистической разницы, нарушение функции печени на фоне приема сорафениба было зафиксировано у 7, 19 и 35% пациентов, отнесенных соответственно к А1, А2А и А2В. Показатель ОВ оказался достоверно ниже в подгруппе А2В. Авторы сделали вывод о том, что функциональное состояние печени, соответствующее категории А2В, является независимым фактором негативного прогноза в отношении ОВ и предложили рассматривать целесообразность применения сорафениба у всех больных категории А1 и лишь у некоторых с функциональным состоянием печени, отнесенным к А2 [12].

Как уже упоминалось выше, в этом году были представлены результаты схожего анализа в отношении терапии ленватинибом. Группа авторов [A. Vogel и соавт.] провела post hoc анализ ­REFLECT с целью определения эффективности и безопасности терапии ленватинибом в зависимости от функционального состояния печени. Таким образом, участники были стратифицированы на группы ALBI категории 1 или 2 и Чайлда–Пью уровня 5 или 6. Эффективность лечения оценивалась по показателям медиан ОВ, ВБП, ЧОО и времени до снижения функции печени до Чайлд–Пью В (7–9 баллов). Авторы проводили сравнение между этими показателями как внутри каждой группы в зависимости от варианта лекарственного препарата (ленватиниб vs сорафениб), так и внутри группы ленватиниба в зависимости от параметров функционального состояния печени. Между лечебными рукавами был выявлен дисбаланс: меньшее число больных до начала таргетной терапии имели категорию ­ALBI А1 (66,5%)

Таблица 1. Эффективность ленватиниба и сорафениба в зависимости от исходной функции печени [11] Table 1. The efficacy of lenvatinib and sorafenib in accordance with baseline liver function [11]
Параметр	ALBI A1		ALBI A2		Чайлд–Пью 5		Чайлд–Пью 6
	ленватиниб (n=318)	сорафениб (n=340)	ленватиниб (n=158)	сорафениб (n=134)	ленватиниб (n=368)	сорафениб (n=357)	ленватиниб (n=107)		сорафениб (n=114)
Медиана ОВ, мес (95% ДИ)	17,4	14,6	8,6	7,7	15,3	14,2	9,4		7,9
HR (95% ДИ)	0,85 (0,70–1,02)		0,95 (0,73–1,25)		0,91 (0,77–1,09)		0,91 (0,67–1,24)
Медиана ВБП, мес (95% ДИ)	7,4	3,6	5,5	3,5	7,3	3,7	7,4		3,5
HR (95% ДИ)	0,57 (0,47–0,70)		0,76 (0,56–1,03)		0,63 (0,53–0,76)		0,65 (0,45–0,94)
ЧОО, % (95% ДИ)	45,0	13,8	32,3	9	42,9	14,0	33,6		7,9
HR (95% ДИ)	5,48 (3,70–8,10)		5,37 (2,61–11,06)		4,88 (3,37–7,08)		5,25 (2,32–11,85)
Таблица 2. Исходные характеристики пациентов в исследовании REFLECT [4] Table 2. Baseline characteristics of the patients in the REFLECT study [4]
Характеристика				Категория	Ленватиниб (n=478)	Сорафениб (n=476)
Зоны поражения, n (%)				1	207 (43)	207 (44)
				2	167 (35)	183 (38)
				≥ 3	103 (22)	86 (18)
Этиология, n (%)				Гепатит B	251 (53)	228 (48)
				Гепатит C	91 (19)	126 (27)
				Алкоголь	36 (8)	21 (4)
				Другое	38 (8)	32 (7)
				Неизвестно	62 (13)	69 (15)
Уровень АФП до лечения, нг/мл, n (%)				<200	255 (53)	286 (60)
				≥200	222 (46)	187 (39)
Медиана уровня АФП до лечения, нг/мл					133,1	71,2
Сопутствующая системная противовирусная терапия для гепатитов В или С, n (%)					163 (34)	149 (31)

и большее А2 (33,1%) среди получавших терапию ленватинибом в сравнении с сорафенибом (A1 – 71,4%; A2 – 28,2%). Авторами было зафиксировано численное увеличение медианы ОВ, а также достоверные различия в медиане ВБП и ЧОО при исходно лучшем состоянии печени независимо от того, какой из препаратов получали пациенты (A1 vs А2 и Чайлд–Пью 5 vs 6); табл. 1.

Анализ позволил заключить, что ленватиниб обеспечивал численное преимущество перед сорафенибом в отношении медианы ВБП и ЧОО независимо от исходного функционального состояния печени. Дополнительно было зафиксировано, что среди участников с А1 медиана времени до ухудшения функционального состояния печени до Чайлд–Пью B не была достигнута при использовании как сорафениба, так и ленватиниба, однако снижение функции наступало медленнее в группе пациентов, принимавших ленватиниб. Кроме того, оказалось, что частота нежелательных реакций была ниже среди пациентов с лучшими функциональными характеристиками печени на старте терапии. Вновь хочется сделать акцент на том, что, несмотря на большее число больных в группе ленватиниба, имевших на момент включения в исследование ALBI 2 в сравнении с теми, кто использовал сорафениб, именно терапия ленватинибом обеспечила более высокий уровень объективного ответа и большую медиану ВБП, а также не меньшую медиану ОВ. Важным выводом для практикующих онкологов является информация о том, что максимальной эффективности таргетной терапии можно достичь при назначении этого вида лекарственных препаратов у больных с сохранной функцией печени.

Исследование REFLECT послужило толчком для клиницистов, вовлеченных в лечение пациентов с ГЦР, к углубленному анализу дополнительных аспектов, таких как детальные характеристики опухолевого процесса, оценка функционального состояния печени, а также сбалансированность этих параметров в группах с точки зрения возможного их влияния на полученные первичные результаты проведенного регистрационного протокола. Примером такой оценки стало исследование А. Briggs и соавт., опубликованное в 2020 г. [14]. Авторы последовательно изучили в рамках одновариантного и мультивариантного анализа влияние разных факторов, не являвшихся стратификационными в дизайне исследования REFLECT. Было отмечено, что группы не сбалансированы по некоторым параметрам, например, по стартовому уровню a-фетопротеина (АФП), который отражает прогноз течения болезни [1, 15]. Для иллюстрации отметим, что медиана уровня АФП на момент включения в исследование составляла 133,1 нг/мл в группе ленватиниба и 71 нг/мл у больных, получавших сорафениб. При этом группа сорафениба включала большее число больных с уровнем АФП<200 нг/мл, что предполагало для них лучший прогноз (табл. 2) [16, 17]. Если исключить указанный фактор дисбаланса и оценить сравнительную эффективность двух препаратов с точки зрения ОВ, то различия в пользу ленватиниба приобретут статистическую достоверность (0,856 при 95% ДИ 0,736–0,995), что и было продемонстрировано авторами статьи.

Сделав необходимые поправки, авторы пришли к заключению, что многофакторное скорректированное HR для ОВ при применении ленватиниба составляет 0,814 (95% ДИ 0,699–0,948). Как уже упоминалось, А. Alsina было убедительно продемонстрировано позитивное влияние последующей линии противоопухолевого лечения на ОВ. В анализе А. Briggs параметр 2-й линии терапии также был рассмотрен как фактор дисбаланса между лечебными группами. При коррекции переменной противоопухолевой терапии после лечения скорректированное HR для ОВ при применении ленватиниба вновь достигло статистической значимости, составив 0,765 (95% ДИ 0,656–0,892). Суммировав все недостатки критериев включения и терапии после завершения исследования, представленный авторами анализ вновь дает возможность сделать предположение о недооценке преимущества ленватиниба в отношении ОВ.

Но, пожалуй, одним из важнейших вопросов для практикующих специалистов является возможность воспроизведения результатов, полученных в рандомизированных исследованиях, в повседневной практике. Известно, что дизайны исследований жестко ограничивают вовлеченную в них популяцию пациентов. Зачастую больные, которым предстоит получать препараты в реальной жизни, имеют худшие прогностические факторы в сравнении с участниками исследований. С этих позиций очень полезным представляется анализ, проведенный Т. Sho и соавт., который оценивал терапию ленватинибом у пациентов с нГЦР, не соответствующих критериям включения в исследование REFLECT [18]. Из 105 человек таких оказался 61%. Среди критериев несоответствия были представлены следующие: предшествующая терапия тирозинкиназными ингибиторами (сорафениб/регорафениб), Чайлд–Пью B, поражение более чем 50% печеночной паренхимы, уровень тромбоцитов менее 75×10/л, инвазия общего желчного протока и тромбоз главного ствола воротной вены. В результате анализа было продемонстрировано, что ЧОО, частота клинического эффекта, ВБП и безопасность лечения не различались среди больных, соответствующих и не соответствующих критериям протокола ­REFLECT. Таким образом, полученные данные подтвердили целесообразность применения ленватиниба у широкой популяции пациентов, в том числе по характеристикам, не соответствующим отбору в рандомизированное исследование, но более точно отражающим существующую клиническую практику.

Еще один аспект, который представляется целесообразным обсудить, касается пациентов с промежуточной стадией ГЦР (BCLC B), для которых трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) формально является стандартом терапии. Однако стоит отметить, что это довольно гетерогенная группа, в которую попадают и пациенты, не получающие преимущества от проведения локального лечения. В 2019 г. были опубликованы результаты исследования группы авторов во главе с М. Kudo, для проверки концепции о том, что ленватиниб превосходит ТАХЭ в качестве стартового варианта терапии у пациентов с промежуточной стадией ГЦР с обширными или многоузловыми опухолями, выходящими за критерии «до 7» при Чайлд–Пью А [19]. Ретроспективный анализ объединил 176 пациентов, часть которых начинали лечение с приема ленватиниба, а другая часть – с ТАХЭ. Последующий подбор пар по соответствию характеристик позволил провести запланированный анализ. Оказалось, что терапия ленватинибом обеспечила более высокий уровень объективного ответа (73,3% vs 33,3%; p<0,001) и статистически достоверное преимущество в отношении медианы ВБП в сравнении с ТАХЭ (16,0 мес vs 3,0 мес; p<0,001); рис. 3. Но самое главное то, что и ОВ была статистически больше на терапии ленватинибом (37,9 мес vs 21,3 мес; HR 0,48; p<0,01); рис. 4.

Следует также отметить, что при сравнении показателей функции печени, оцененной по ALBI до лечения и после завершения лечения, было выявлено, что в группе ленватиниба функция печени сохранялась, в то время как в группе ­ТАХЭ у 85% пациентов функция печени снижалась в первый месяц терапии с продолжающимся ухудшением, наиболее выраженным к 3-му месяцу и после завершения терапии (рис. 5).

Эти результаты очень важны для клинической практики и позволяют более корректно очертить группу больных, которым необходимо в более ранние сроки начать системную, а не локальную терапию.

Резюмируя все рассмотренные работы, можно с уверенностью заключить, что ленватиниб занимает лидирующие позиции как вариант 1-й линии терапии широкой популяции пациентов с неоперабельным ГЦР, а грамотный отбор больных с учетом дополнительных характеристик как опухолевого процесса, так и функционального статуса пораженного органа позволяет обеспечить отдаленные результаты, превосходящие полученные в клинических исследованиях.

Рис. 3. ВБП в обеих группах пациентов с функцией печени А по Чайлду–Пью, подобранных по показателю предрасположенности. ВБП в группе пациентов с терапией ленвантиниба была значительно выше, чем у пациентов в группе ТАХЭ (16,0 мес в сравнении с 3,0 мес; HR 0,19; p<0,001) [19].

Fig. 3. Progression-free survival (PFS) in both groups with Child–Pugh A liver function after propencity score matching. PFS in the lenvatinib-treated group was significantly better than that in the TACE-treated group (16.0 months vs 3.0 months; HR 0.19; p<0.001) [19].

Рис. 4. ОВ в обеих группах пациентов после проведения исследования среди пациентов, подобранных по показателю предрасположенности. ОВ в группе пациентов с терапией ленвантиниба была значительно выше, чем у пациентов в группе ТАХЭ (37,9 мес в сравнении с 21,3 мес; HR 0,48; p<0,01) [19].

Fig. 4. OS in both groups after propencity score matching. OS in the lenvatinib-treated group was significantly better than that in the TACE-treated group (37.9 months vs 21.3 months; HR 0.48; p<0.01) [19].

Рис. 5. Оценка показателя альбумина-билирубина (ALBI) на протяжении времени в группах с терапией ленватиниба и ТАХЭ. Оценка ALBI ухудшилась в конце лечения (-2,09) по сравнению с таковой на исходном уровне (-2,66) в группе ТАХЭ (p<0,01). В группе с терапией ленватинибом, наоборот, показатель ALBI сохранялся на исходном уровне (-2,61) и в конце лечения (-2,61) [19].

Fig. 5. Albumin-bilirubin (ALBI) score over time in lenvatinib and TACE treated groups. ALBI score was significantly worsened at the end of treatment (-2.09) as compared with that at the baseline (-2.66) in the TACE treated group (p<0.01). In contrast, ALBI score was maintained at the baseline (-2.61) and at the end of treatment (-2.61) in the lenvatinib treated group [19].

About the authors

L. V. Bolotina

Gertsen Moscow Research and Scientific Oncology Institute – branch of the National Medical Research Center for Radiology

Author for correspondence.
Email: lbolotina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4879-2687

D. Sci. (Med.), Gertsen Moscow Research and Scientific Oncology Institute – branch of the National Medical Research Center for Radiology

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files