Reduction of febrile neutropenia by using long-acting granulocyte colony-stimulating factors in patients with solid tumors receiving every-2-week chemotherapy

Full Text

За последние 10 лет в лекарственном лечении злокачественных опухолей произошли большие перемены. Научные открытия в области онкологии позволили создать новые виды противоопухолевой терапии. Внедрение таргетной терапии существенно повлияло на эффективность лечения онкологических больных. С появлением иммунотерапии началась новая эра в лечении метастатической меланомы, рака легкого, рака почки, колоректального рака (КРР) и других онкологических заболеваний. Однако исследования и клинический опыт показывают, что эти виды лекарственного лечения эффективны не при всех типах рака и не при всех стадиях заболевания. Многие клинические ситуации требуют более агрессивного и быстрого противоопухолевого воздействия. В этих случаях химиотерапия (ХТ) является незаменимым методом системного лечения. Повышения эффективности ХТ удалось добиться благодаря разработке и внедрению в клиническую практику современных препаратов, а также путем интенсификации новых и старых режимов. Многочисленные исследования показывают, что сокращение интервала между курсами до 2 нед достоверно увеличивает общую выживаемость (ОВ) больных ранним раком молочной железы (РМЖ), раком желудка и КРР. При этом сохранение интенсивности дозы и режима ХТ играет важную роль в достижении успеха лечения [1–3]. Частым дозолимитирующим фактором при проведении интенсифицированных режимов ХТ является нейтропения. Проведенные исследования показали, что недовыполнение программы лечения в связи с развитием этого вида гематологической токсичности приводит к снижению эффективности противоопухолевой терапии и увеличению онкологической смертности [4–7]. Также при развитии нейтропении 3/4-й степени значительно возрастает риск инфекционных осложнений [8, 9]. Около 80% фебрильных эпизодов на фоне нейтропении связаны с развитием инфекции [10]. Наиболее тяжелым проявлением нейтропении 4-й степени является развитие фебрильной нейтропении (ФН). Этим термином обозначают повышение температуры более 38,0°С на протяжении часа и более при абсолютном числе нейтрофилов (АЧН) крови менее 0,5×10⁹/л (менее 500 кл/мкл) [11, 12]. Развитие такого осложнения требует немедленной госпитализации и проведения эмпирической терапии антибиотиками широкого спектра действия [13–16]. Затраты, связанные с госпитализацией по поводу ФН, увеличивают общую стоимость лечения онкологических больных [17–21].

Внедрение с 1990 г. в клиническую практику рекомбинантных форм природного белка гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) позволило решить ряд важных проблем в этом направлении. В клинических исследованиях и повседневной практике показано, что первичная и вторичная профилактика препаратами из группы Г-КСФ снижает частоту возникновения ФН, уменьшает число госпитализаций пациентов с инфекционными осложнениями и улучшает результаты лечения рака [4, 22–26].

Эксперты EORTC, ASCO, NCCN рекомендуют проводить первичную профилактику препаратами класса Г-КСФ при риске развития ФН более 20% [4, 27, 28]. Первичная профилактика ФН считается обязательной при проведении дозоинтенсивных режимов ХТ [4, 21]. Такие схемы назначают пациентам с более агрессивным течением РМЖ в адъювантной и неоадъювантной ХТ.

Режимы ХТ, предусматривающие введение цитостатиков с укороченным межкурсовым интервалом, широко применяются и при других опухолях. Например, 2-недельные режимы ХТ являются стандартными для лечения местно-распространенного и метастатического КРР. Многочисленные исследования показали, что поддержание дозоинтенсивности при проведении таких режиомв ХТ является независимым фактором улучшения прогноза [3] . Поскольку нейтропения относится к частому виду дозолимитирующей токсичности, большинство экспертов рекомендуют проводить таким пациентам первичную профилактику препаратами Г-КСФ .

В клинической практике существует две группы Г-КСФ: препараты короткого действия и с пролонгированным эффектом – пэгилированный Г-КСФ (ПЭГ-Г-КСФ). Большинство Г-КСФ имеют краткосрочное действие, при этом количество препаратов длительного действия с каждым годом увеличивается.

ПЭГ-Г-КСФ получают в результате ковалентного присоединения цепи полиэтиленгликоля к N-концевому метионину филграстима посредством восстановительного N-алкилирования с образованием пэгилированного филграстима. Пролонгированное действие этих препаратов обусловлено их фармакокинетическими особенностями [25, 26]. Пэгилирование увеличивает размер молекулы филграстима настолько, что она становится слишком большой для почечного выведения (клиренса). Следовательно, нейтрофил-опосредованный клиренс является преимущественным путем выведения препарата. Таким образом, средний период естественного полувыведения пэгилированного филграстима увеличивается до 42 ч по сравнению с 3,5–3,8 ч для филграстима. Иными словами, за счет более крупного объема молекулы препарат дольше циркулирует в крови и концентрация его зависит от АЧН. Уникальный эффект саморегуляции обусловливает снижение концентрации пэгилированного филграстима в крови по мере увеличения нейтрофилов [29–31].

Первый пролонгированный филграстим был одобрен еще в 2002 г. и имеет наибольший опыт применения. Липегфилграстим, одобренный в 2013 г., имеет более ограниченную доступность во всем мире (в первую очередь в Европе) и, таким образом, имеет меньше опыта применения [32, 33]. С 2015 г. в клинической практике активно применяется российский оригинальный пэгилированный филграстим – эмпэгфилграстим. Эффективность эмпэгфилграстима доказана в ходе многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования [34].

Эффект разовой дозы этих препаратов сохраняется на всю продолжительность курса ХТ. Удобное однократное подкожное введение, а также лучшая приверженность пациентов лечению и сокращение визитов в клинику для выполнения ежедневных инъекций оказались более предпочтительным вариантом профилактики как для пациентов, так и для врачей [32, 35–39].

Исследования по оценке персонализированного назначения пролонгированных форм Г-КСФ могут быть полезны и интересны, поскольку в современных клинических рекомендациях не проводится различий между этой группой препаратов и короткодействующими Г-КСФ. Также нет рекомендаций по выбору наиболее подходящего профиля пациента для каждой группы препаратов. Общей рекомендацией для всех Г-КСФ является время начала профилактики – через 24–72 ч после введения последнего миелосупрессивного препарата. Эффективная продолжительность введения коротких Г-КСФ, согласно исследованиям, составляет не менее 5–7 дней. Однако в реальных условиях такая ежедневная профилактика остается неоптимальной [40,  41]. Большинство наблюдательных исследований указывают на то, что зачастую применение ежедневных Г-КСФ сокращается в среднем до 3–4 дней. При этом субоптимальная профилактика может приводить к увеличению риска развития более тяжелой степени нейтропении и связанных с ней осложнений [42–44]. В свою очередь, недостижение безопасного уровня АЧН к началу цикла ХТ мотивирует некоторых онкологов назначать Г-КСФ короткого действия непосредственного перед началом лечения. Конечно, такой подход обеспечивает восстановление АЧН, однако увеличивает риск развития более тяжелой степени нейтропении на последующих циклах ХТ. Кроме того, данная профилактическая мера не одобрена экспертами и не предусмотрена в клинических рекомендациях. Одним из решений этой проблемы может быть применение пролонгированных Г-КСФ.

В ноябре 2015 г. группа экспертов, имеющих опыт лечения солидных и гематологических злокачественных опухолей, разработала рекомендации по оптимизации применения пролонгированных Г-КСФ с учетом разных ситуаций и популяций пациентов [45]. Настоящий документ призван дополнить информацию, представленную в существующих рекомендациях. В соответствии с этими дополнениями назначение пролонгированных Г-КСФ более предпочтительно во время длительного периода паллиативной ХТ для обеспечения оптимальной приверженности пациента лечению. Аналогичная профилактика рассматривается для пациентов, получающих ХТ с укороченным интервалом между циклами, за исключением еженедельных режимов. ­Например, при дозоинтенсивной ХТ однократное введение пролонгированного Г-КСФ обеспечивает защиту от миелосупрессии до следующего введения ХТ [29]. В то же время фармакокинетические свойства этих препаратов ограничивают применение их во время еженедельной ХТ.

Самый большой опыт применения пэгилированного филграстима при проведении дозоинтенсивной ХТ (антрациклин-/таксансодержащие режимы) был представлен в исследовании GIM2. Благодаря первичной профилактике пролонгированным Г-КСФ у 82% из 1002 больных РМЖ удалось выполнить запланированное лечение в полном объеме без лимитирующей миелотоксичности [46, 47].

В последние годы значительное внимание уделяется изучению эффективности и безопасности применения пролонгированных Г-КСФ у пациентов с КРР, получающих режимы ХТ с 46-часовой инфузией 5-фторурацила.

Основной задачей лекарственной терапии при КРР является повышение выживаемости больных при сохранении качества их жизни. При местно-распространенном КРР лекарственная терапия проводится с целью достижения резектабельности опухоли. При метастатическом КРР ХТ позволяет уменьшить опухолевый процесс или добиться стабилизации заболевания на максимально возможный период. В связи с этим успешное проведение системной терапии может принципиально изменить прогноз заболевания. К наиболее эффективным относятся режимы ХТ FOLFIRI, FOLFOX, FOLFOXIRI с добавлением бевацизумаба или без него, которые повторяются каждые 2 нед [48]. При проведении такой ХТ одним из видов дозолимитирующей токсичности является нейтропения [48–50]. Например, частота нейтропении 3/4-й степени у пациентов с распространенной стадией КРР на фоне 2-недельного

Таблица 1. Случаи 3/4-й степени нейтропении при различных режимах ХТ Table 1. The cases of grade 3/4 neutropenia, according to the different chemotherapy regimen
	Случаи нейтропении 3/4-й степени, n (%)
	плацебо	пэгфилграстим	ОР (95% ДИ)
Все режимы	n=118, 43% (34,3–52,1)	n=123, 13% (7,2–18,9)	0,19 (0,10–0,37); p<0,0001
FOLFOX4	n=58, 37,9% (25,5–51,6)	n=61, 6,6% (1,8–15,9)	0,11 (0,04–0,36); p<0,0001
FOLFIRI	n=30, 50% (31,3–68,7)	n=32, 15,6% (5,3–32,8)	0,19 (0,06–0,61); p=0,0061
FOIL	n=30, 46,7% (28,3–65,7)	n=30, 23,3% (9,9–42,3)	0,35 (0,11–1,05); p=0,1033
Примечание. ОР – относительный риск, ДИ – доверительный интервал.
Таблица 2. Случаи задержки и редукции доз препаратов Table 2. The cases of dose reductions and dose delays
	Случаи задержки ХТ и редукции доз препаратов
	плацебо (n=118)	пэгфилграстим (n=123)	p-value
Задержка ПХТ, любой случай	36,5% (27,9–45,1)	19,6% (12,7–26,5)	p=0,003
Задержка ПХТ, нейтропения	19,5% (12,4–26,6)	4,1% (0,6–7,6)	p<0,001
Редукция дозы, любой случай	22% (14,8–29,2)	23,6% (16,1–31,1)	p=0,77
Редукция дозы, нейтропения	11% (5,5–16,6)	3,3% (0,1–6,4)	p=0,02
Примечание. ПХТ – полихимиотерапия.

Таблица 3. Частота нежелательных событий, связанных с проведением ХТ на фоне первичной профилактики пэгилированным филграстимом Table 3. Frequency of adverse events caused by chemotherapy in addition to primary prevention using pegylated filgrastim
Нежелательные события	Пэгилированный филграстим	Плацебо	ОР, p-value
Частота ФН	2%	8%	ОР 0,27; 95% ДИ 0,07–1,00; p=0,04
Число госпитализаций	6%	8%	p=0,55
Антибактериальная терапия ФН	2%	7%	ОР 0,23; 95% ДИ 0,05–1,09; р=0,046

Рис. 1. ВБП (Каплан–Мейер).

Fig. 1. Progression free survival (Kaplan–Meier).

Таблица 4. Случаи редких НЯ (%) Table 4. The cases of rare adverse events (%)
Редкие НЯ	ПЭГ-Г-КСФ	Плацебо
Тромбоз глубоких вен	4	5,1
Сепсис	1,6	0,9
Тромбоцитопения	7,3	7,7
Нейропатия	4,3	6,5
Периферическая нейропатия	5,6	2,6
Лейкоцитоз	5,6	2,6

Рис. 2. ОВ.

Fig. 2. The overall survival rate.

режима FOLFOX6 составляет 42% и 46% – при проведении режима FOLFIRI. Включение в схему и оксалиплатина, и иринотекана ­(FOLFOXIRI) увеличивает риск нейтропении до 50% [51].

Исследований по изучению эффективности и безопасности пролонгированных Г-КСФ при проведении таких режимов ХТ насчитывается немного [52, 53]. Это может быть связано с периодом межкурсового интервала. Согласно инструкции по применению, ПЭГ-Г-КСФ не рекомендовано вводить в период за 14 дней до и в течение 24 ч после ХТ [54]. Однако при 2-недельном режиме с 46-часовой инфузией 5-фторурацила интервал между введением Г-КСФ и началом следующего цикла ХТ составляет 11 дней. Тем не менее фармакологические и клинические данные подтверждают эффективное использование ПЭГ-Г-КСФ при проведении ­таких режимов. В одном из ретроспективных исследований, изучающих фармакодинамику и концентрацию пэгилированного филграстима в сыворотке крови у пациентов с разными типами рака, авторы установили, что восстановление АЧН до нормального уровня отмечалось у всех больных на 12-й день после введения Г-КСФ [55]. При этом концентрация ПЭГ-Г-КСФ в сыворотке крови оставалась на субтерапевтическом уровне. Ни у одного из пациентов концентрация пэгилированного филграстима в сыворотке крови не превышала 2 нг/мл – это наименьшее значение, оказывающее клинически значимое влияние на гранулопоэз [55]. Аналогичные результаты были продемонстрированы в проспективном исследовании, изучающем плотность дозы у больных мелкоклеточным раком легких на фоне проведения ХТ по схеме CAV (адриамицин, циклофосфан, этопозид) 1 раз в 14 дней. Средняя концентрация ПЭГ-Г-КСФ в сыворотке крови, оцененная на 1-е сутки каждого последующего цикла, составляла менее 1 нг/мл и коррелировала с АЧН [56].

Оценка эффективности и безопасности профилактического применения ПЭГ-Г-КСФ проводилась в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании II фазы у пациентов с местно-распространенным или метастатическим КРР [57]. Пациенты в этом исследовании получали оксалиплатин-/иринотекансодержащую ХТ в комбинации с 5-фторурацилом каждые 2 нед. Пациентам экспериментальной группы назначали профилактику препаратами Г-КСФ с целью снижения риска развития нейтропении 3/4-й степени и связанных с ней осложнений. Допускалось применение одного их трех 2-недельных режимов ХТ на усмотрение лечащего врача:

• FOLFOX4: оксалиплатин 85 мг/м²в 1-й день, лейковорин 200 мг/м² внутривенно в 1, 2-й дни, 5-фторурацил 400 мг/м² болюсно, затем 600 мг/м² на 22 ч в 1, 2-й дни;
• FOLFIRI: иринотекан 180 мг/м²в 1-й день, лейковорин 200 мг/м² внутривенно в 1, 2-й дни, 5-фторурацил 400 мг/м² болюсно, затем 600 мг/м² на 22 ч в 1, 2-й дни;
• FOIL: иринотекан 175 мг/м²внутривенно в 1-й день, оксалиплатин 100 мг/м² внутривенно в 1-й день, лейковорин 200 мг/м² внутривенно в 1, 2-й дни, 5-фторурацил 3 г/м² внутривенно на 48 ч с 1-го дня.

Также допускалась любая таргетная терапия. Через 24 ч после завершения 46-часовой инфузии 5-фторурацила в экспериментальной группе проводили одно подкожное введение пэгфилграстима 6 мг или плацебо в группе сравнения в течение 4 циклов ХТ. Профилактика ФН в исследовании была разрешена еще 8 циклов (максимально 12 курсов). ХТ проводилась каждые 2 нед до прогрессирования заболевания, или решения исследователя о прекращении лечения или удлинении интервала до следующего введения больше чем на 3 нед, или отзыва согласия на участие. ХТ в полных дозах вводили на каждый 15-й день (1-й день следующего цикла), если АЧН составляло ≥1,5×10⁹/л и количество тромбоцитов ³100×10⁹/л. В ином случае лечение приостанавливали до достижения указанных показателей.

Первичной конечной точкой была частота нейтропении 3/4-й степени (АЧН<1×10⁹/л) во время первых 4 циклов ХТ. Вторичные конечные точки включали случаи ФН 3/4-й степени (температура тела ³38,2°С и АЧН<1×10⁹/л в тот же день или на следующий день), частоту госпитализаций, частоту использования антибактериальной терапии при развитии инфекции, ассоциированной с нейтропенией, случаи задержки ХТ или редукции доз препаратов по этой же причине. В начале каждого цикла выполняли общий анализ крови и термометрию. Между циклами пациентов просили измерять температуру тела и при повышении температуры тела ≥38,2°С обращаться к лечащему врачу для выполнения общего анализа крови. Также в исследовании оценивали частоту объективного ответа (ЧОО) и нежелательные явления (НЯ). Более длительный период наблюдения позволил оценить время до прогрессирования заболевания (выживаемость без прогрессирования – ВБП) и ОВ.

Группы сравнения были одинаково сбалансированы по клинико-демографическим показателям. Почти 1/2 из 252 включенных в исследование пациентов получали ­FOLFOX4, в то время как 1/4 пациентов получали FOLFIRI, 1/4 – FOIL. В обеих группах 188 (78%) пациентов завершили 4 цикла лечения. Число случаев досрочного прекращения исследования и их причины не отличались между группами ПЭГ-Г-КСФ и плацебо.

Авторы показали, что у пациентов, получающих пэгилированный филграстим, достоверно реже возникала нейтропения 3/4-й степени (табл. 1).

Несмотря на редкие случаи ФН для данных режимов, в группе пэгилированного филграстима осложнение встречалось достоверно реже по сравнению с группой плацебо. В течение первых 4 циклов ХТ на фоне пэгилированного филграстима отмечено снижение риска ФН на 75% при всех трех режимах. Также авторы акцентируют внимание на частоте задержки ХТ и редукции доз препаратов (табл. 2).

Случаи задержки ХТ по любой причине во время первых 4 циклов чаще встречались в группе плацебо по сравнению с группой ПЭГ-Г-КСФ. Число случаев редукции доз химиопрепаратов по любой причине было сопоставимо в обеих группах. В то же время, если нейтропения была причиной задержки или редукции дозы, частота таких случаев отмечалась выше в группе плацебо (р от <0,001 до 0,020), независимо от режима ХТ.

Важно отметить, что достоверно уменьшилось число госпитализаций, связанных с нейтропенией, и применение антибактериальной терапии для лечения ФН в группе ПЭГ-Г-КСФ, как представлено в табл. 3.

Число пациентов с полным или частичным ответом по результатам лечения было одинаково в обеих группах (плацебо – 31% и пэгилированный филграстим – 28%). Стабилизация заболевания зафиксирована у 31% пациентов в группе плацебо и 41% пациентов в группе пэгилированного филграстима. Для каждого режима ХТ не отмечено достоверной разницы в достижении общего или частичного ответа между сравниваемыми группами. Оценка выживаемости проводилась при среднем периоде наблюдения 17,1 мес. Медиана ВБП в обеих группах не отличалась. Медиана ОВ в группе плацебо составила 25,6 мес, в группе пэгилированного филграстима – не достигнута ввиду отсутствия событий. Результаты выживаемости представлены на рис. 1, 2.

НЯ в обеих группах не превышали 1–2-ю степень тяжести. Лишь у 10 (8%) пациентов, получавших ПЭГ-Г-КСФ, отмечались костные боли и ни у одного больного из группы плацебо. Интересно, что частота случаев болевого синдрома легкой и средней степени тяжести у пациентов с КРР оказалась ниже по сравнению с имеющимися данными по оценке этого же НЯ у пациенток, страдающих РМЖ при проведении им таксансодержащей ХТ (31% в группе пэгилированного филграстима и у 27% пациенток из группы плацебо). Авторы предполагают, что боли в костях, возможно, не только обусловлены действием препарата данной группы, но и зависят от основного заболевания и схемы противоопухолевого лечения [35]. Важно отметить, что лейкоцитоз наблюдался у 5 пациентов из группы ПЭГ-Г-КСФ. В группе плацебо таких случаев не было. Случаи серьезных НЯ встречались с одинаковой частотой в обеих группах (табл. 4).

В данной работе авторы акцентируют внимание на 11-дневном интервале между введением ПЭГ-Г-КСФ и началом следующего цикла ХТ. В группе пэгилированного филграстима АЧН восстанавливалось к началу следующего цикла без случаев лейкоцитоза, задержки лечения или других нежелательных последствий. Результаты проведенного анализа позволяют сделать вывод о том, что назначение одной инъекции пролонгированного Г-КСФ обеспечивает безопасность на весь межкурсовой интервал ХТ у пациентов с КРР.

Аналогичное исследование PAVES (Pegfilgrastim and Anti-VEGF Evaluation Study) было представлено T. Pinter и соавт. в 2016 г. [58]. Авторы провели оценку эффективности применения пэгилированного филграстима для профилактики развития ФН на первых 4 курсах у пациентов с местно-распространенным или метастатическим КРР и функциональным статусом по шкале ECOG 0–2. Но в этом исследовании, в отличие от представленного ранее, пациенты получали бевацизумаб (5 мг/кг, внутривенная инфузия в 1-й день каждого цикла) в комбинации с ХТ в первой линии.

Рис. 3. Число пациентов с нейтропенией и фебрильной нейтропенией (ФН).

Fig. 3. The number of patients with neutropenia and febrile neutropenia (FN).

Таблица 5. RDI, задержка лечения и редукция дозы (%) Table 5. The relative dose intensity, a delay in treatment and dose reduction (%)
	FOLFOX + бевацизумаб		FOLFIRI + бевацизумаб
	ПЭГ-Г-КСФ	плацебо	ПЭГ-Г-КСФ		плацебо
Медиана RDI	94,4	94,1	93,6		92,7
Случаи (%) задержки курса ХТ ≥3 дней	16,9	21,3	22,8		27,8
Случаи редукции дозы (%) на ≥20%	7,7	6,3	9,8		13,9
Таблица 6. Эффективность ХТ Table 6. The efficacy of chemotherapy
Эффективность	Пэгилированный филграстим	Плацебо
ЧОО, %	61 (95% ДИ 56,1–65,6)	57,6 (95% ДИ 52,7–62,4)
Медиана ОВ, мес	24 (95% ДИ 21,6–26,3)	23,1 (95% ДИ 21,2–24,6)
Медиана ВБП, мес	10,6 (95% ДИ 9,4–11,2)	10,4 (95% ДИ 9,5–11,1)

Рандомизация осуществлялась 1:1. В экспериментальной группе назначали профилактику ФН пэгилированным филграстимом. Пациенты были стратифицированы в зависимости от режима ХТ по схеме FOLFOX (FOLFOX4, FOLFOX6 или mFOLFOX) или FOLFIRI [59].

Термометрия проводилась два раза в день в течение всего периода лечения и при появлении признаков лихорадки. Клинический анализ крови выполнялся перед каждым циклом, через 30 дней после 4-го цикла и в случае повышения температуры тела выше 38°С. После 4 циклов терапии все рандомизированные пациенты могли продолжать назначенную ХТ и/или бевацизумаб на фоне профилактики ПЭГ-Г-КСФ по усмотрению лечащего врача.

Первичной задачей исследования была оценка частоты развития ФН (АЧН<1×10⁹/л и температура тела выше 38°С) на первых 4 курсах ХТ. Вторичными конечными точками были ФН более тяжелой степени (АЧН<0,5×10⁹/л и температура тела выше 38°С), нейтропения 3/4-й степени (АЧН<1×10⁹/л), нейтропения 4-й степени (АЧН<0,5×10⁹/л), частота использования других Г-КСФ, относительная дозоинтенсивность, частота задержки лечения или редукции дозы химиопрепаратов в течение 4 циклов ХТ. В исследовании также оценивали ЧОО, ОВ и ВБП во время долгосрочного наблюдения. Оценка безопасности включала возникновение и тяжесть НЯ за весь период лечения (4 цикла).

С ноября 2009 по январь 2012 г. были включены 847 пациентов (424 пациента в группе плацебо и 423 пациента в группе пэгилированного филграстима). Почти все пациенты (97%) имели отдаленные метастазы, 414 (49%) пациентов получали FOLFOX и 431 (51%) пациент – FOLFIRI. Терапию бевацизумабом проводили во всех группах лечения. На момент окончательного анализа 115 пациентов оставались в исследовании. Медиана наблюдения для всех пациентов составила 21,4 мес.

В ходе проведенного исследования было выявлено, что ФН реже наблюдалась у пациентов, получающих пэгилированный филграстим, по сравнению с группой плацебо (2,4% против 5,7%; отношение рисков – ОР 0,41; p=0,014). Такое соотношение сохранялось на протяжении всех циклов ХТ. Отмечено статистически значимое снижение риска возникновения тяжелой ФН на 57,9% в случае профилактики ПЭГ-Г-КСФ на первых 4 курсах лечения. Однако разница в возникновении тяжелой ФН не достигла достоверности из-за небольшого числа случаев в обеих группах.

Нейтропения 3/4 и 4-й степени встречалась реже в группе пэгилированного филграстима по сравнению с плацебо и достигла статистически достоверной разницы. Число пациентов с нейтропенией и ФН представлено на рис. 3.

Назначение антибиотиков для лечения инфекционного осложнения не отличалось в группах ПЭГ-Г-КСФ и плацебо (18 и 19,7% соответственно).

Случаи задержки курса ХТ ≥3 дней наблюдались чаще у пациентов, которым не проводили профилактику пролонгированными Г-КСФ. При этом относительная интенсивность дозы (RDI) была сохранена в двух группах (табл. 5).

Несмотря на то, что изучение эффективности лечения не являлось главной целью исследования, авторам удалось оспорить выдвинутую в 2012 г. гипотезу о проангиогенном эффекте Г-КСФ и их потенциально антагонистическом взаимодействии с бевацизумабом [60–63].

Гипотеза состояла в том, что совместное применение Г-КСФ и бевацизумаба может негативно сказаться на эффективности лечения и исходах заболевания. Существуют доказательства о роли миелоидных клеток в ускорении роста опухоли. Дело в том, что миелоидные клетки обладают способностью локально дифференцироваться в эндотелиальные клетки и таким образом встраиваться в растущие опухолевые сосуды. Также полагают, что проангиогенное действие миелоидных клеток может быть причиной развития опосредованной резистентности к VEGF – блокирующим агентам в опухолевых моделях [64]. Иными словами, существует теоретическое опасение, что Г-КСФ проявляет непрямой антагонистический эффект по отношению к бевацизумабу. Однако представленное выше исследование свидетельствует о том, что ответ на лечение ПЭГ-Г-КСФ сохраняется. ЧОО, медиана ОВ, ВБП в группах сравнения практически не отличалась как в общем, так и в подгруппо- вом анализе. И это не зависело от режима ХТ [58].

Эффективность ХТ в группах сравнения представлена в табл. 6.

Медиана ОВ и ВБП, полученная в данной работе, сравнима с таковой, представленной в других исследованиях по изучению эффективности комбинации ХТ с бевацизумабом или анти-EGFR-препаратами у пациентов с метастатическим КРР. Профиль НЯ был одинаковым в обеих группах, что свидетельствует об относительной безопасности совместного применения пэгилированного филграстима с ХТ и бевацизумабом [65–69]. Жалобы на боли в костях отмечали 16% пациентов в группе пэгилированного филграстима и 10,9% – в группе плацебо [70]. Серьезных НЯ, связанных с пэгилированным филграстимом, отмечено не было.

Следует отметить, что исследование PAVES является самым большим проспективным рандомизированным исследованием, в котором изучали эффективность пэгилированного филграстима при проведении первичной профилактики ФН у пациентов с местно-распространенным или метастатическим КРР на фоне режимов терапии ­FOLFOX или FOLFIRI в комбинации с бевацизумабом. Авторы исследования ожидали увидеть повышение риска развития ФН при добавлении ПЭГ-Г-КСФ к ХТ и бевацизумабу. Однако риск тяжелой ФН (5,7%) и нейтропении 3/4-й степени (17%) оказался даже ниже представленного во II фазе данного исследования (8,5 и 43% соответственно) [50].

Существует еще одна особенность, отличающая частоту ФН при КРР от других солидных опухолей. В данном исследовании частота ФН была одинаковой на протяжении всех 4 курсов лечения в отличие от таковой при РМЖ, раке легкого, неходжкинских лимфомах, когда риск этого осложнения выше на первом цикле [14, 35].

Очевидно, что применение пэгилированного филграстима с целью снижения риска развития ФН на фоне ХТ с или без бевацизумаба у пациентов с местно-распространенным или метастатическим КРР является эффективным подходом. Однако авторы считают, что при назначении первичной профилактики ФН прежде всего необходимо руководствоваться общими принципами, т.е. учитывать режим ХТ и индивидуальные факторы риска пациента.

Заключение

ФН относится к наиболее серьезному осложнению на фоне проведения ХТ. Высокий риск смерти от инфекций, затраты на длительную госпитализацию, задержка ХТ и/или редукция дозы являются основанием для проведения первичной или вторичной профилактики этого осложнения. Назначение наиболее рационального препарата в каждой клинической ситуации – это непростая задача для онколога. Как ежедневные Г-КСФ (филграстим), так и препараты пролонгированного действия (эмпэгфилграстим, пэгфилграстим, липэгфилграстим) являются эффективными агентами для снижения риска развития неблагоприятных событий, связанных с миелосупрессией. Принимая во внимание отсутствие четких данных по длительности назначения ежедневных Г-КСФ и часто неоптимальное использование этой формы препаратов, хотелось бы обратить внимание на рациональность применения пролонгированных Г-КСФ для улучшения эффективности профилактики ФН. Уникальность фармакологических свойств этой формы препарата позволяет не только безопасно проводить дозоинтенсивные режимы ХТ, но и улучшить противоопухолевую эффективность такого лечения за счет сохранения дозовой нагрузки химиопрепаратов. Доказанные безопасность, эффективность и удобство пролонгированных Г-КСФ при 2-недельных режимах ХТ с 46-часовой инфузией 5-фторурацила позволяют широко применять пэгилированный филграстим для проведения первичной или вторичной профилактики тяжелой нейтропении/ФН у пациентов с КРР.

Также пролонгированные Г-КСФ могут быть предпочтительной формой введения для пациентов с высоким риском развития ФН и с ожидаемой низкой приверженностью ежедневным введениям препарата и/или затрудненным доступом к частому исследованию гемограммы.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

I. B. Kononenko

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: Inessa.Kononenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7142-2986

Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Russian Federation, Moscow

A. V. Snegovoy

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: anvs2012@gmail.com

D. Sci. (Med.), Prof., Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Russian Federation, Moscow

O. P. Grebennikova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: olgrebennikova@gmail.com

Cand. Sci. (Med.), Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Russian Federation, Moscow

V. Yu. Sel’chuk

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: Inessa.Kononenko@mail.ru

D. Sci. (Med.), Prof., Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Russian Federation, Moscow

O. V. Palchinskaia

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: kfoli@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9354-0388

resident, Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files