Use of nivolumab for colon cancer with Lynch syndrome

Full Text

Введение

Синдром Линча (СЛ) – высокопенетрантный аутосомно-доминантный наследственный онкологический синдром, ассоциированный с повышенным риском развития злокачественных новообразований (ЗНО) желудочно-кишечного тракта, в первую очередь колоректального рака (КРР), а также рака эндометрия у женщин [1]. Ежегодно в мире диагностируется около 36–60 тыс. случаев КРР, ассоциированных с СЛ [2]. По данным популяционных исследований, СЛ диагностируют в 1 из 35 вновь зарегистрированных случаев КРР [3]. Окончательный диагноз СЛ основан на выявлении нарушений системы репарации ДНК (dMMR), главным образом MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6. Эти дефекты приводят к накоплению генетических ошибок во время репликации ДНК и, следовательно, к высокому уровню микросателлитной нестабильности (MSI-H) [4]. Ниволумаб, антитело против рецептора программируемой клеточной смерти-1 (PD-1), эффективен у пациентов с опухолями с MSI-H или dMMR. При локализованном КРР MSI-H выявляется в 15% случаев, при метастатическом – в 4–5% случаев [5]. На сегодняшний день иммунотерапия анти-PD-1-антителами является опцией выбора у пациентов с метастатическим КРР с MSI-H начиная со 2-й линии терапии, а также может применяться в 1-й линии у пациентов, не подлежащих химиотерапии [6].

Представляем клинический случай пациентки с первично-множественным злокачественным образованием ободочной кишки, ассоциированным с СЛ.

Пациентка 1940 г. р., впервые заболела КРР в 1980 г., по поводу чего ей выполнена правосторонняя гемиколэктомия. В 2008 г. диагностирован рак сигмовидной кишки и выполнена резекция кишки. В 2010 г. выявлен рак нисходящей кишки, по поводу чего выполнена резекция ободочной кишки. В 2012 г. диагностировали рецидив в ложе удаленной опухоли.

Гистологически опухоль представлена аденокарциномой, G2. При генетическом исследовании в гене MLH1 обнаружена мутация c1896+1G>C.

По месту жительства проведено 4 курса химиотерапии по схеме FOLFOX с последующим удалением опухоли с резекцией передней брюшной стенки, краевой резекцией V сегмента печени, холецистэктомией, резекцией нижней горизонтальной ветви двенадцатиперстной кишки, резекцией головки поджелудочной железы (ПЖЖ), антропилорической резекцией желудка с формированием анастомоза по Ру.

В феврале 2013 г. у пациентки вновь выявлен рецидив (образование, размером 7,8×5,4 см, между передней брюшной стенкой и краем печени). При эксплоративной лапаротомии выявлен конгломерат петель тонкой кишки с метастазом 5 см в проекции ложа желчного пузыря, фиксированный к головке ПЖЖ, краю печени.

В апреле 2013 г. пациентка обратилась в Ташкентский городской филиал Республиканского специализированного научно-практического центра онкологии и радиологии, где с учетом объема хирургического лечения начата химиотерапия 2-й линии.

Между апрелем 2013 г. и мартом 2018 г. пациентка получила 5 линий химиотерапии (рис. 1): FOLFIRI (9 циклов) с последующей поддержкой капецитабином и бевацизумабом в течение 4 мес, FOLFIRI + цетуксимаб (14 циклов) с последующей поддержкой цетуксимабом в течение 7 мес, повторение FOLFIRI с цетуксимабом (11 циклов) с поддержкой цетуксимабом в течение 4 мес, FOLFOX + бевацизумаб (12 циклов), FOLFIRI + цетуксимаб (10 циклов). Каждый раз смена терапии обусловливалась прогрессированием заболевания.

Очередное, 5-е прогрессирование заболевания, выявлено в марте 2018 г. По решению консилиума с участием А.А. Трякина, учитывая число ранее проведенных линий терапии, наличия СЛ, указывающего на возможность высокой эффективности иммунотерапии, рекомендовано применение анти-PD-1-терапии (ниволумаб 3 мг/кг внутривенно каждые 2 нед либо пембролизумаб 200 мг внутривенно каждые 3 нед). С марта 2018 г. по настоящее время пациентка находится на иммунотерапии ниволумабом 180 мг внутривенно каждые 2 нед. Данных по поводу рецидива и наличия метастазов не выявлено (период наблюдения – 26 мес). Состояние пациентки удовлетворительное, ECOG-2.

Обсуждение

На сегодняшний день выявление генетической предрасположенности к КРР предоставляет возможности для прицельного лечения, раннего выявления, а также предотвращения последующих онкологических заболеваний у пациентов и их родственников из группы риска. Показано, что осуществление рутинного скрининга КРР на dMMR улучшает выявление СЛ за пределами, ограниченными критериями наследственности [7].

В целом наследственный неполипозный КРР можно условно подразделить на 2 группы: вариант с микросателлитной нестабильностью и герминальными мутациями в генах системы репарации неспаренных

Рис. 1. Схема лечения больной РТК с СЛ.

Fig. 1. The therapeutic management of colon cancer patients with Lynch syndrome (LS).

оснований ДНК (dMMR) и наследственный рак с интактной системой репарации, т.е. с отсутствием MSI [8]. К 1-й группе относятся СЛ (чаще всего мутации в генах MLH1 и MSH2 [9–16]) и синдром конститутивного дефицита в системе репарации (биаллельная герминальная инактивация генов системы MMR). Вторая группа включает синдром, ассоциированный с мутациями в генах POLE, POLD1, и семейный КРР типа X (СКРТX). Подтверждение генетического диагноза позволяет определить стратегию клинического наблюдения и профилактики, лечения и прогнозирования течения заболевания у больных наследственным неполипозным раком толстой кишки (РТК) и их родственников. MSI-H является отличительной чертой большинства онкологических заболеваний, связанных с СЛ, и также определяет чувствительность опухоли к ингибиторам контрольных точек. Для отбора пациентов с КРР, нуждающихся в исследовании микросателлитной нестабильности, сегодня применяются Амстердамские критерии II и исправленные критерии Bethesda [17]. Согласно Амстердамским критериям II у пациента должно быть по крайней мере 3 родственника с КРР или опухолево-ассоциированным СЛ: раком эндометрия, раком тонкой кишки, раком мочеточника или раком почки. Один родственник должен быть родственником 1-й линии родства по отношению к двум другим; как минимум 2 последующих поколения должны быть поражены; по крайней мере один случай обнаружения опухоли должен быть диагностирован до 50-летнего возраста;

Риск развития различных ЗНО, ассоциированных с СЛ [26] The risk of development of different malignant neoplasms as a part of LS [26]
ЗНО	Обще-популяцион-ный риск, %	MLH1/MSH2 [27, 28]		MSH6 [28, 29]		PMS2 [8]
		риск, %	средний возраст манифестации, лет	риск, %	средний возраст манифестации, лет	риск, %	средний возраст манифестации, лет
РТК	4,5	52–82	44–61	10–22	54	15–20	61–66
Рак тела матки	2,7	25–60	48–62	16–26	55	15	49
Рак желудка	<1	8–13	56	≤3	63	+	70–78
Рак яичников	1,6	≤24 [30, 31]	43–45	1 [30, 31]	46	+	42
ЗНО гепатобилиарной системы	<1	1–4	50–57	н/д	н/д	+	н/д
ЗНО мочевыводящей системы	<1	1–7 [32]	54–60	<1	65	+	н/д
ЗНО тонкой кишки	<1	3–6	47–49	н/д	54	+	59
Опухоли головного мозга	<1	1–3	~50	н/д	н/д	+	45
Опухоли сальных желез	<1	1–9	н/д	н/д	н/д	н/д	н/д
Опухоли ПЖЖ	<1	1–6 [33]	н/д	н/д	н/д	н/д	н/д
Примечание. н/д – нет данных, + – кумулятивный риск развития рака почки, рака желудка, рака яичников, рака тонкой кишки, рака мочеточника и ЗНО головного мозга составляет 6% к 70-летнему возрасту [34].

в любом случае возникновения КРР ­необходимо исключить семейный аденоматозный полипоз. К исправленным критериям Bethesda относятся диагностика КРР у пациента моложе 50 лет; наличие синхронного, метахронного КРР или опухоль-ассоциированного СЛ независимо от возраста; КРР с фенотипом МСН в высокой степени, диагностированным у пациентов в возрасте до 60 лет; пациент с КРР и родственником 1-й линии родства, который страдает СЛ, ассоциированным с опухолью, диагностированной после 50 лет; пациент с КРР с двумя или более родственниками 1 или 2-й линии родства, страдающими СЛ, ассоциированным с опухолью, независимо от возраста.

Опухоли с MSI-H характеризуются благоприятным прогнозом при ранних стадиях, что приводит к значимому снижению частоты идентификации MSI-H у больных с диссеминацией заболевания. В связи с этим вероятность обнаружить MSI-H при IV стадии составляет около 6% при раке эндометрия и 3–4% при раке ободочной кишки, тонкой кишки и раке желудка [18]. В то же время прогностическое значение MSI-H при IV стадии заболевания у больных КРР остается противоречивым. В совместном анализе 4 рандомизированных исследований (CAIRO, CAIRO2, COIN, ­FOCUS) больные с MSI-H характеризовались худшей общей выживаемостью – ОВ (отношение рисков 1,33). Однако после исключения пациентов с мутацией в гене BRAF (34% больных в группе MSI-H), которая известна как негативный прогностический фактор, достоверные различия в показателях выживаемости между wtBRAF/MSI-H и wtBRAF/MSS группами потеряны [19]. В анализе базы данных ACCENT, включившей 7 рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии, изучена выживаемость после прогрессирования 2630 пациентов с исходной III стадией заболевания. Пациенты с MSI-H характеризовались большей продолжительностью жизни вне зависимости от наличия или отсутствия мутации BRAF [20]. Предиктивное значение MSI-H в выборе таргетной терапии у пациентов с распространенным КРР продемонстрировано в исследовании CALGB/SWOG 80405 (сравнение в 1-й линии терапии режимов FOLFOX/FOLFIRI с добавлением бевацизумаба или цетуксимаба). Оказалось, что у пациентов с MSI-H отмечалась достоверно большая ОВ в группе бевацизумаба (медиана 30 мес) по сравнению с цетуксимабом (медиана 11,9 мес), в то время как для MSS-опухолей оба препарата равноэффективные [21]. При этом предиктивное значение MSI-H не зависело от локализации первичной опухоли (право‐ или левосторонняя).

У носителей мутаций MLH1 и MSH2 MSI-H выявляется в более 90% случаев КРР. Кроме того, более 90% мутаций, обнаруженных у членов семьи больных с СЛ, были в MLH1 или MSH2 [22–25]. У данной пациентки, иммуногистохимическое исследование выявило потерю экспрессии белка MLH1, что подразумевает dMMR.

Другие ЗНО, встречающиеся в составе СЛ, а также риски их развития представлены в таблице.

РТК как компонент СЛ характеризуется рядом клинико-морфологических особенностей [1, 8, 26, 27]:

• средний возраст манифестации КРР составляет 45–50 лет;
• тенденция к правосторонней локализации опухолевого очага (в более молодом возрасте – поражение дистальных отделов ободочной и прямой кишки);
• повышенный риск развития синхронных и метахронных ЗНО толстой кишки (16 и 41% соответственно к 10 и 20 годам наблюдения после диагностирования первичной опухоли);
• наличие единичных полипов толстой кишки (для СЛ нехарактерно множественное полипозное поражение, однако единичные полипы могут встречаться и появляться на протяжении жизни);
• морфологически Линч-ассоциированный КРР характеризуется вариабельной гистологической картиной: наряду с классическими аденокарциномами кишечного типа наблюдается высокая частота муцинозных аденокарцином, медуллярного и перстневидноклеточного рака;
• высокий процент образований с низкой степенью дифференцировки;
• наличие муцинозного компонента и перстневидных клеток в опухоли;
• лимфоцитарная инфильтрация опухоли.

Совокупность анамнестических, клинических и морфологических данных позволяет на первичном этапе идентифицировать пациентов с формально-генетическим диагнозом СЛ.

Учитывая, что дефицит MMR является подтвержденным биомаркером для назначения иммунотерапии [18, 35], после использования всего арсенала химиопрепаратов ­(оксалиплатин, иринотекан, фторурацил) и таргетных средств (бевацизумаб, цетуксимаб) пациентке назначена иммунотерапия ниволумабом. Отсутствие изменений рецидивной опухоли и имплантационных метастазов рассматривается как стабилизация заболевания.

Ингибиторы иммунных контрольных точек при опухолях с и без MSI-H впервые исследованы в работе D. Le и соавт. (2015 г.) [35]. Всего в исследование включен 41 пациент с MSI-H опухолями, 10 из которых имели РТК, и 21 больной – с MSS. Среди больных РТК и MSI-H, получавших пембролизумаб, у 40% отмечен объективный эффект, еще у 50% – стабилизация. У 11 пациентов с СЛ частота объективных ответов (ЧОО) составила 27%, в то время как у 6 больных с MSI-H опухолями, не ассоциированными с СЛ, ЧОО составила 100%. В случае нормальной функции механизмов репарации неспаренных оснований ни у одного из пациентов не зарегистрирован объективный эффект, и только у 2 (11%) отмечена стабилизация. Интересно отметить, что частота объективных эффектов в опухолях с MSI-H, но локализацией не в толстой кишке также была высокой и составила 71% (5/7) [35]. Такие результаты послужили предпосылкой инициации исследования II и III фаз с пембролизумабом (NCT02460198 [36] и NCT02563002 [37]) у больных метастатическим РТК и dMMR. Результаты данных исследований послужили основой для беспрецедентного события в истории онкологии: в 2017 г. пембролизумаб зарегистрирован в США не по нозологическому принципу, а по типу молекулярного нарушения. Немного позже другой анти-PD-1-ингибитор ниволумаб одобрен для терапии пациентов с опухолями толстой кишки и MSI-H (в Российской Федерации одобрен с 2018 г.) [38].

Пембролизумаб и ниволумаб относятся к группе ингибиторов иммунных контрольных точек. Препараты блокируют связывание рецептора PD-1 лимфоцитов и моноцитов с лигандами PD-L1 и PD-L2, которое приводит к ингибированию рецептора Т-лимфоцитов (TCR) и супрессии Т-клеточной эффекторной функции. Соответственно, активность PD-1 проявляется главным образом в опухолевом микроокружении, где стимуляция данных рецепторов ограничивает Т-клеточный лизис опухолевых клеток (рис. 2). Гиперэкспрессия PD-L1 на опухолевых клетках указывает на то, что сигнальный путь PD-1 является одним из механизмов уклонения опухоли от иммунного ответа [39].

Рис. 2. Механизм действия ниволумаба.

Fig. 2. Mechanism of action of nivolumab.

Рис. 3а: а – ВБП; б – ОВ больных РТК в исследовании CheckMate-142.

Fig. 3a. a – PFS; b – the OS of colon cancer patients in the CheckMate-142 study.

Рис. 3б: а – ВБП; б – ОВ больных РТК в исследовании CheckMate-142.

Fig. 3b. a – PFS; b – the OS of colon cancer patients in the CheckMate-142 study.

В отличие от других опухолей желудочно-кишечного тракта, где анти‐PD-терапия применяется и при MSS-фенотипе (рак желудка, рак пищевода, рак анального канала), при MSS КРР иммунотерапия оказалась неэффективной [40,  41]. Самым большим исследованием, изучавшим иммунотерапию при MSI-H метастатическом КРР, явилось CheckMate‐142 (рис. 3). Оно состояло из 3 параллельных (нерандомизированных) рукавов: ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 нед (до прогрессирования) [42], ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг каждые 3 нед (4 введения, далее монотерапия ниволумабом до прогрессирования) [42], ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 нед + ипилимумаб 1 мг/кг каждые 6 нед (до прогрессирования) [43]. В первых 2 когортах иммунотерапия применялась у ранее предлеченных пациентов – свыше 2 линий химиотерапии уже получили 54 и 40% соответственно. Несмотря на это, объективного ответа в группе ниволумаба удалось достичь у 31%, в течение 1 года без признаков прогрессирования оставалась 1/2 пациентов. Добавление к ниволумабу ипилимумаба позволило повысить ЧОО до 55%, а одногодичную выживаемость без прогрессирования (ВБП) – до 71%. Ценой этому, однако, стало повышение частоты нежелательных явлений 3–4-й степени, связанных с лечением, с 20% (обычной для монотерапии анти‐PD-1-антителами) до 32%.

В 3-й когорте изучалась комбинация ниволумаба с ипилимумабом в 1-й линии терапии, причем ипилимумаб применялся каждые 6 нед вместо обычных 3‐недельных интервалов [43]. Уменьшение дозы ипилимумаба не привело к снижению эффективности по сравнению со стандартными дозами, однако позволило существенно редуцировать частоту нежелательных явлений 3–4-й степени, связанных с лечением, до 16% – уровня, сравнимого с монотерапией анти‐PD-1-антителами. Высокая эффективность иммунотерапии послужила основой для проведения пилотного исследования, где пациенты с I–III стадиями резектабельного рака ободочной кишки получили 6 нед терапии комбинацией ниволумаб + ипилимумаб, после чего радикально прооперированы. У 4 из 7 пациентов с MSI-H достигнут полный лечебный патоморфоз, у 3 остальных доля жизнеспособных опухолевых клеток не превышала 2% [44]. В то же время у всех 8 больных с MSS-опухолями отсутствовали признаки лечебного патоморфоза.

Известным фактором, предсказывающим чувствительность к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа, является мутационная нагрузка в опухоли (tumor mutational burden – TMB). Один из первых метаанализов выявил четкую корреляцию между большей TMB и ЧОО при использовании монотерапии анти‐PD-1- или анти‐PD‐L1-антителами [45], частично подтвержденный и в более поздней работе: TMB ассоциировалась с лучшей выживаемостью на иммунотерапии при большинстве опухолей, за исключением рака молочной железы, глиом и рака почки [46]. К сожалению, в данных работах отдельно не проанализирован статус MSI.

Значение TMB у пациентов с MSI-H впервые проанализировано в небольшой рестропективной работе, включившей 22 пациента с MSI-H КРР, которые получали пембролизумаб. Пограничным уровнем TMB установлено 37–41 мутация на мегабазу, пациенты разделены на группы с TMB‐high (13 больных имели более 41 мутации) и TMB‐low (9 больных в диапазоне от 37 до 41 мутации на мегабазу). TMB достоверно предсказывал эффективность иммунотерапии: 12‐месячная ВБП составила 90 и 0% соответственно [47]. Полученные результаты о предиктивном значении TMB требуют подтверждения на больших когортах больных до того, как это войдет в рутинную практику селекции больных [38].

Таким образом, у пациентов с метастатическим КРР, MSI-H с СЛ иммунотерапия ингибиторами иммунных контрольных точек является опцией выбора, начиная со 2-й линии терапии, а также может применяться у пациентов, не подлежащих химиотерапии, и в 1-й линии [5]. Возможными опциями являются комбинация ниволумаба и ипилимумаба (предпочтительнее), монотерапия ниволумабом или пембролизумабом.

Заключение

При выявлении злокачественных опухолей толстой кишки в рамках наследственных синдромов особенности болезни помогают не только определиться с объемом хирургического вмешательства при ранних стадиях, но и определить прогноз болезни и потенциальную чувствительность к ингибиторам иммунных контрольных точек при метастатическом заболевании. По частоте ответов приближаясь к эффективности таргетных препаратов, ингибиторы PD-1 (ниволумаб и пембролизумаб) обладают неоспоримыми преимуществами: возможностью длительного удержания достигнутых ответов и благоприятным профилем безопасности.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

G. A. Khakimov

Tashkent Pediatric Medical Institute; Tashkent City branch Republican Specialized Scientific-Practical Medical Center of Oncology and Radiology

Email: hgg_doc@mail.ru

D. Sci. (Med.), Prof., Tashkent Pediatric Medical Institute, Tashkent City branch Republican Specialized Scientific-Practical Medical Center of Oncology and Radiology

Uzbekistan, Tashkent

A. A. Tryakin

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: hgg_doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2245-214X

D. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Russian Federation, Moscow

G. G. Khakimova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: hgg_doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4970-5429

Graduate Student, Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files