Patient blood management in oncology in the Russian Federation: resolution to improve oncology care.

Full Text

РЕЗОЛЮЦИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ ПО МЕНЕДЖМЕНТУ КРОВИ ПАЦИЕНТОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ, НАПРАВЛЕННАЯ НА УЛУЧШЕНИЕ ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ

Онкологическая рабочая группа по менеджменту крови пациентов (МКП) РФ,

учитывая резолюцию «Профилактика рака и контроль заболеваемости в контексте интегрированного подхода», принятую 70-й Всемирной ассамблеей здравоохранения 31 мая, 2017 (WHA70.12), еще раз подтвердившую намерения стран-участниц на 1/3 сократить смертность от онкологических и других неинфекционных заболеваний к 2030 г.,

имея намерение достичь целей, поставленных в Российской национальной долгосрочной стратегии онкологической помощи 2030 г. и российской федеральной программе «Побеждая онкологические заболевания 2018–2024 гг.», которая направлена на совершенствование первичной диагностики на ранних стадиях заболевания, снижение смертности в течение 1-го года и повышение показателей 5-летней выживаемости,

признавая накапливающиеся научные и клинические данные о том, что низкое содержание зрелых клеток крови – с прицельным фокусом на анемию, но также включая тромбоцитопению, кровопотеря и коагулопатия являются независимыми факторами риска формирования нежелательных исходов для пациентов, включая сочетанную заболеваемость, смертность, качество жизни и продолжительность пребывания в стационаре,

осознавая, что эта триада факторов риска является высокопревалирующей у онкологических больных и при несвоевременном их обнаружении и эффективной терапии дополняется четвертым фактором риска возникновения нежелательных исходов – ростом утилизации ресурсов, включая использование донорских компонентов крови,

руководствуясь имеющимися в некоторых странах данными по улучшенным исходам для пациентов и сокращению утилизации ресурсов с началом внедрения программ по МКП и методов лечения, направленных на модификацию триады независимых факторов риска, вызывающих нежелательные исходы,

признавая, что задача МКП – поддерживать правительственные органы и органы здравоохранения на федеральном и региональном уровнях, направляющих свою деятельность на улучшение статуса здоровья общества, стандарты здравоохранения/качество оказания помощи онкологическим больным, безопасность пациентов и эффективность экономического расчета использования ограниченных ресурсов,

принимая во внимание существующие всесторонние руководства по МКП и рекомендации по методам лечения, направленные на коррекцию или повышение показателей крови с фокусом на анемию или тромбоцитопению, кровопотерю или коагулопатию и поддержку по включению МКП в стандартную практику работников системы здравоохранения,

Рабочая группа по МКП в онкологии:

1. Призывает клиницистов-онкологов включить МКП в стандарт лечения онкологических больных с целью улучшения терапевтических результатов, безопасности пациентов и качества оказания медицинской помощи.
2. Рекомендует разработать федеральное руководство по внедрению МКП с последующим представлением на одобрение Министерства здравоохранения РФ.
3. Поддерживает внедрение практикующими врачами в клиническую практику существующих руководств, касающихся принципов МКП, таких как клинические рекомендации РУССКО по менеджменту анемии при злокачественных неоплазиях и др. [1].
4. Обращается к медицинским образовательным учреждениям с целью привлекать внимание и интегрировать МКП в образовательные программы высшего и дополнительного образования и к профессиональным онкологическим сообществам – разработать и реализовывать программы по МКП в системе непрерывного медицинского образования.
5. Приглашает проводить пилотные проекты по МКП в онкологических центрах с целью определения наиболее эффективных методов внедрения МКП в существующую онкологическую лечебную практику, равно как и логистику российского здравоохранения.
6. Призывает представителей пациентов и профессиональные онкологические сообщества к информированию и просвещению пациентов по вопросам МКП.

Члены Онкологической рабочей группы по МКП РФ намерены работать коллегиально и непрерывно для того, чтобы обеспечить превращение МКП в неотъемлемую часть стандартной терапии онкологических больных в системе здравоохранения РФ.

Введение

В борьбе со злокачественными новообразованиями и в поддержку имеющихся приоритетов, целей и задач, включенных в Российскую национальную долгосрочную онкологическую стратегию 2030 г., настоящий документ останавливает внимание на МКП – научно обоснованном комплексе мер по оптимизации исходов терапевтического и хирургического лечения путем клинического менеджмента и сохранения собственной крови пациента. Этот комплексный подход продемонстрировал улучшенные показатели совокупной заболеваемости и смертности во многих популяциях пациентов. Большинство принципов, составляющих основу МКП, могут быть легко применимы в онкологии, обеспечивая неоценимый вклад в улучшение стандартов оказания онкологической помощи: сниженные показатели крови в силу наличия анемии и тромбоцитопении (нейтропения не рассматривается в настоящем документе) широко распространены у онкологических больных [2, 3]. Кровопотеря также является частым явлением у онкологических пациентов, особенно в условиях онкохирургии [4–6], а также встречается как следствие заболевания при различных неоплазиях [7]. Коагулопатии, включая гиперкоагуляцию и другие нарушения свертываемости крови, представляют собой частое явление у пациентов со злокачественными заболеваниями [8–11]. Сочетание низких показателей крови (анемия, дефицит железа, тромбоцитопения), кровопотери и коагулопатии составляет триаду независимых факторов риска возникновения нежелательных исходов для пациентов, оказывающих негативное влияние на сочетанную заболеваемость, смертность, снижение качества жизни (QoL) и увеличение продолжительности пребывания в стационаре. В случаях, когда эти факторы риска не выявляются своевременным образом и эффективно не корригируются, они могут привести к увеличению потребления/использования донорских компонентов крови, включая эритроциты (RBCs), тромбоциты и плазму, формируя, таким образом, четвертый независимый фактор риска возникновения нежелательных исходов для пациентов (рис. 1А) [12–32].

Изначально с акцентом на хирургическое лечение, преимущественно плановое, международная мультидисциплинарная сеть клиницистов и исследователей внесла свой вклад в развитие МКП, новаторскую и целостную концепцию, направленную на нивелирование факторов риска развития анемии путем своевременной оптимизации использования собственных объемов крови пациентов, минимизации кровопотерь, а также путем управления и оптимизации индивидуальной физиологической переносимости анемии у пациентов (см. вспомогательный рисунок) [33]. МКП определяется как применение научно обоснованных медицинских и хирургических концепций, нацеленное на достижение оптимальных клинических результатов у пациентов, путем преимущественной ориентации на собственную кровь пациента, а не на использование донорской крови. Как показывают многочисленные наблюдения больших многоцентровых наблюдательных исследований и рандомизированных контролируемых исследований, программы МКП [34–36] или отдельные терапевтические походы с МКП [37–39] значительно улучшают результаты лечения пациентов и одновременно сокращают утилизацию ресурсов. В 2010 г. Всемирная ассамблея здравоохранения (WHA) поддержала МКП в своей резолюции WHA63.12 [40]. Тем временем отдельные профессиональные сообщества и структуры здравоохранения в мире разработали клинические рекомендации по МКП, а также по их внедрению в практику [41–44].

Однако комплексное применение МКП в онкологии все еще остается недооцененным и вследствие этого используется недостаточно широко. До сих пор только Национальный институт крови (Австралия) включил МКП в терапию онкологических больных [45], и только Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) создало клинические рекомендации по лечению анемии и дефицита железа у онкологических пациентов, явившись первым и единственным онкологическим сообществом, признавшим и внедрившим концепт МКП [46].

Рис. 1. А – гематологические факторы риска неблагоприятных исходов у онкологических больных; Б – адаптированная трехкомпонентная стратегия МКП при раке и, как следствие, сокращение использования крови.

Fig. 1. A – haematological risk factors for adverse outcomes in oncology patients; B – an adapted three-pillar strategy of Patient Blood Management (PBM) in cancer and the reduction of blood utilisation as a corollary.

Рис. 2. Уровень смертности онкологических пациентов в зависимости от типа заболевания и возраста, Россия, с 1990 до 2017 г. [55].

Fig. 2. Age-standardised cancer death rates by type, Russian Federation, 1990 to 2017 [55].

Учитывая недавно вступившую в силу Российскую национальную долгосрочную онкологическую стратегию 2030 г., направленную на улучшение качества медицинской помощи и результатов лечения, и имея в виду, что низкие показатели крови, обильные кровопотери, коагулопатия и последующие переливания донорской крови являются более распространенными явлениями у онкологических больных, чем у других популяций пациентов, существует уникальная возможность не только ускорить внедрение МКП в стандартную онкологическую терапевтическую практику в РФ, но также лидировать в этом начинании и показать пример стандартов международному сообществу.

Именно поэтому и при поддержке Национальной ассоциации специалистов по менеджменту крови пациентов (НАСМКП) члены вновь сформированной онкологической рабочей группы по МКП РФ, состоящей из национальных и международных экспертов в области онкологии и МКП, провели несколько заседаний на виртуальных платформах для обсуждения и оценки необходимости внедрения МКП в российскую онкологическую практику. Основываясь на общем одобрении принципов в целом, члены рабочей группы разработали проект национальной резолюции по МКП с целью повышения эффективности онкологической службы. 9 июля 2020 г. проведено очередное заседание на виртуальной платформе и одобрен предварительный вариант резолюции. После нескольких раундов редактирования 17 августа 2020 г. была выработана финальная версия резолюции.

Ниже авторы поясняют более подробно обоснования для разработки этой резолюции, очерчивают действия, которые необходимо предпринять, и поясняют, какие преимущества получат все заинтересованные стороны в РФ; предложена дорожная карта по имплементации и подчеркнута поддерживающая роль НАСМКП на этом пути. Более того, группа несколько изменила и адаптировала три традиционные принципа стратегии МКП для того, чтобы сделать МКП более эффективным в онкологической среде (рис. 1Б).

Настоящий документ и резолюция четко устанавливают глобальный и местный стимул снижать смертность от онкологических заболеваний, необходимость использования МКП для улучшения результатов лечения пациентов и снижения социальной и экономической нагрузки онкологических заболеваний и существующие руководства, рекомендующие внедрение МКП в рутинную клиническую практику, включая поддержку со стороны Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Общая ситуация и современные вызовы

Воздействие рака: смертность, распространенность, тяжесть заболевания и политика

Рак является ведущей причиной смертности в мире, занимая второе место после сердечно-сосудистых заболеваний (9,6 и 17,8 млн случаев соответственно) [47], и заболеваемость, предположительно, вырастет на 33,2% в период с 2018 по 2030 г. [48]. Стареющее население с большой вероятностью станет дополнительным фактором к этой тенденции; по мере увеличения продолжительности жизни возрастает число населения старшего возраста, более подверженного различным связанным с возрастом заболеваниям, таким как рак [49]. Однако в то время как уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний снижается в странах с высокими доходами населения благодаря стратегиям ограничения модифицируемых факторов риска и улучшению качества лечения [50–52], уровень смертности от неоплазий остается относительно неизменным на протяжении последних двух десятилетий [50]. Рак является ведущей причиной преждевременной смертности, определяемой как смерть в возрасте 30–69 лет, что, по всей видимости, в целом совпадает с возрастом работающего населения [49]. Как следствие этого, онкологические заболевания представляют собой угрозу развитию любого государства из-за увеличивающейся финансовой нагрузки и сокращения человеческих ресурсов [53].

В РФ в 2018 г. насчитывалось приблизительно 3,5 млн человек, живущих с онкологическим заболеванием, при ежегодном выявлении более 600 тыс. новых случаев заболевания и смертностью в 300 тыс. [54]. С 2018 по 2030 г. ожидается 9,3% прирост онкологической заболеваемости [49], что с большой вероятностью связано с ростом численности населения с возрастом старше 65 лет. Одновременно с этим рост возрастной онкологической смертности в РФ снижается (рис. 2) [55].

Основными задачами современной онкологии являются снижение смертности благодаря профилактике, ранней диагностике, эффективности лечения онкологических заболеваний и реабилитации, а также поддержание высокого качества жизни (QoL) пациента. Эти цели собраны воедино в Национальной долгосрочной онкологической стратегии 2030 г. [56] и федеральной российской программе «Борьба с онкологическими заболеваниями 2018–2024», которые прицельно ориентированы на увеличение ранней диагностики вплоть до 63%; снижение смертности в первый год вплоть до 17,3%; на увеличение 5-летней выживаемости вплоть до 60,2% при сохранении хорошего качества жизни.

Бремя анемии у онкологических пациентов

Анемия является ведущим фактором ухудшения самочувствия пациента, по приблизительным оценкам ею страдают 2,4 млрд населения земного шара [57]. Дефицит железа – наиболее распространенная причина анемии, охватывающая более 1/2 случаев [57]. Отмечается высокая фоновая распространенность анемии среди населения РФ в целом, обычно она выше у мужчин, чем у женщин, – приблизительно 20 и 15% соответственно [58]. В то же время распространенность анемии среди женского населения схожа с той, что отмечается в других странах с высоким уровнем доходов населения (и ниже среднестатистических показателей по миру в целом); распространенность анемии среди мужчин в РФ существенно выше по сравнению с другими странами с высоким уровнем дохода (и совпадает со среднестатистическим показателем по миру в целом) [58].

Анемия у онкологических больных может быть вызвана патогенезом заболевания [2, 59]; кроме того, онкологические пациенты часто страдают сопутствующими заболеваниями: например, хронические заболевания почек, которые усугубляют риск развития анемии [59]. Противоопухолевая лекарственная терапия и радиотерапия могут обусловить развитие ятрогенной анемии [59]. Кровопотери, вызванные наличием опухолевого процесса, встречаются с разной частотой при опухолях различных локализаций и также ведут к развитию анемии [7].

Дооперационная анемия (определяемая при показателях гемоглобина – Hb<13 г/дл) обнаружена приблизительно у 1/3 хирургических пациентов и может встречаться максимум у 60% пациентов, которым необходимо хирургическое вмешательство при колоректальном раке [60]. Исследования показывают, что ориентировочно 40% онкологических пациентов при использовании хирургического лечения или радиотерапии страдают от анемии (с уровнем Hb<12 г/дл) [2, 61].

Существуют убедительные доказательства того, что дооперационная анемия увеличивает периоперационную смертность и повышает риск острого повреждения почек, развития инфекции, инсультов при кардиохирургии и переливании эритроцитов (RBC) [62, 63]. Анемия негативно влияет и на прогноз, это связано с необходимостью отсрочки начала очередного курса или сокращения длительности терапии, что несомненно снижает эффективность противоопухолевой лекарственной терапии [64, 65]. Гипоксическое состояние при анемии также снижает эффективность радиотерапии [66]. Более того, существуют и серьезные экономические последствия анемии для здоровья онкологических пациентов [67, 68], ибо присутствует прямая корреляция между уровнем Hb и качеством жизни пациентов с онкологической патологией [69].

Бремя коагулопатии у онкологических пациентов

Рак вызывает дисбаланс гемостатической системы, приводящий к повышению риска тромботических и геморрагических осложнений у онкологических больных [9]. Тромбоцитопения является часто диагностируемой проблемой онкологических пациентов [10], возникая и как патологическое последствие гематологических злокачественных заболеваний, и как распространенное осложнение противоопухолевой терапии солидных и лимфопролиферативных неоплазий [11]. В противоположность этому при онкологических хирургических вмешательствах отмечается повышенный риск развития венозных тромбоэмболических осложнений [8].

Основная клиническая значимость тромбоцитопении, вызванной химиотерапией, – существенная отсрочка начала очередного курса терапии и/или сокращение доз химиопрепаратов, что, в свою очередь, приводит к снижению дозоинтенсивности противоопухолевой терапии и негативно сказывается на результатах терапии [70]. В дополнение к этому возникает опасность развития тяжелых кровотечений, особенно у пациентов с выраженной тромбоцитопенией (число тромбоцитов <50 000/мкл) при выполнении хирургического вмешательства высокого риска или развитии спонтанных кровотечений, если количество тромбоцитов снижается ниже 20 000–30 000/мкл.

Бремя кровопотери у онкологических пациентов

Серьезная до- и послеоперационная кровопотеря является самостоятельным фактором риска неблагоприятных исходов терапии, включая влияние на течение основного заболевания, длительность интенсивной терапии, среднюю продолжительность пребывания в стационаре (ALoS), переливания крови и смертность. Все эти компоненты повышают и без того высокую стоимость лечения онкологического больного [71–74].

Интраоперационные кровопотери значительно превалируют в комплексных хирургических вмешательствах, таких как операции на печени, обширных гинекологических операциях, при резекции опухолей костей [4–6]. Более всего удручает, что такие пациенты попадают в группу для объемных переливаний крови (обычно они определяются как переливания более 10 ед. упакованных эритроцитов в течение 24 ч), особенно при хирургии опухолей крестца и нефрэктомии; описаны случаи гемипельвэктомии, требующие более 130 ед. крови [75]. У онкологических пациентов при выполнении абдоминальных хирургических вмешательств интраоперационная кровопотеря (и анемия) ассоциируется с развитием большего числа послеоперационных осложнений [76]. При выполнении резекции легкого с обильной кровопотерей пациенты находились в стационаре в среднем на 3,7 дня дольше, и их лечение становилось дороже на 15 тыс. дол. США по сравнению с выполнением резекции легкого без кровопотери [77].

Использование донорских компонентов крови у онкологических больных

Общепринятым подходом к решению проблемы кровопотери раньше являлось переливание крови, и это было наиболее распространенной процедурой, выполнявшейся в клиниках США в 2011 г. [78]. И действительно, количество выполняемых переливаний крови в стационарах США с 2007 г. выросло более чем вдвое [78]. Онкологические больные являются распространенной группой для донорских эритроцитов, получающей 22–27% общенационального запаса [79, 80].

Несмотря на то, что применение гемотрансфузий может спасать жизни, позволяя ускоренно восстановить Hb и гематокрит, а также снизить симптоматику, вызванную наличием анемии, существуют основания снизить количество переливаний крови путем своевременного устранения причин, а именно анемии, кровопотери, а также сокращения чрезмерно частого использования этого вида хирургического вмешательства.

Переливания крови ассоциируются с множеством осложнений [12]. Риски, связанные с переливанием крови, могут возникать от непосредственных или детерминированных опасностей, когда причинно-следственный механизм определяется между возникновением нежелательного явления и переливанием крови, и косвенных или вероятностных опасностей, связанных с переливанием крови, описываемых в исследованиях по эпидемиологии (см. рис. 1А) [81].

Риски, связанные с переливанием крови, включают в себя реакции на переливание крови, перегрузку кровообращения, передачу вирусных и бактериальных инфекций [82–84]. Переливание эритроцитов помимо этого само по себе является самостоятельным/независимым фактором риска для возникновения венозной и артериальной тромбоэмболии, тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии [17, 20].

Существует ответ на дозу переливания, обусловливающий увеличение смертности, развитие инфекционных осложнений у хирургических пациентов после переливания крови, начиная с 1–2 ед. перелитых упакованных эритроцитов [19,  88, 89]. Множество других исследований также показало, что переливания донорской крови и компонентов крови, включая эритроциты [13–26], тромбоциты [27–30] и плазму/свежезамороженную плазму [31, 32], являются предикторами развития нежелательных исходов при сочетанных заболеваниях, смертности и общего качества жизни среди многих популяций пациентов, включая онкологических. Эти наблюдения отчасти привели к недавнему сокращению использования продуктов крови в США [90].

Краеугольным камнем лечения тромбоцитопении у онкологических больных является переливание тромбоцитов [11, 91], с которым также связан риск возникновения нежелательных явлений, вызванных переливанием крови [92]. Переливание тромбоцитов связано с повышением частоты возникновения тромбозов (отношение шансов – ОШ 1,2), появления больничных инфекций (ОШ 2,56), полиорганной недостаточностью, увеличением времени пребывания пациента в палате интенсивной терапии и больничной смертностью (ОШ 2,4) [17, 93, 94]. Профилактическое переливание тромбоцитов считается оправданным с целью сокращения периоперационных кровотечений у пациентов с тромбоцитопенией, но оно не снимает необходимости переливания крови или возникновения повторных кровотечений из-за послеоперационных осложнений [28]. Переливание тромбоцитов не исключает риска возникновения повторных кровотечений у хирургических пациентов, получающих сопутствующую антитромбоцитарную терапию, и приводит к ухудшению показателей смертности [29].

У онкологических больных переливания крови и продуктов крови могут иметь нежелательные последствия, сказывающиеся на долгосрочном прогнозе и выживаемости [25]. В двух систематизированных литературных обзорах показано, что при хирургическом лечении колоректального рака у пациентов, получавших переливания крови, отмечалось существенное увеличение смертности в целом, смертности, связанной с онкологическим заболеванием, послеоперационным инфицированием и хирургическим вмешательством [25, 26]. Существуют также серьезные экономические последствия неограниченного проведения переливаний крови с использованием донорских продуктов крови пациентам, включая онкологических больных [85–87].

Современные вызовы в использовании продуктов крови

ВОЗ признает дефицит в продуктах крови и нарушения в обеспечении медицинских учреждений продуктами крови как серьезные вызовы обеспечению эффективной системы здравоохранения [95]. В РФ в настоящее время имеются проблемы в наличии запасов донорской крови [96]. Острая нехватка компонентов крови, отмеченная в условиях пандемии коронавируса с тяжелым острым респираторным синдромом SARS-CoV2, особенно тяжела, ведь попытки сбора крови приостановлены, а подходящая донорская популяция сокращается ввиду инфицирования или мер по самоизоляции [97, 98]. Учитывая динамику населения, снижающийся донорский пул, состоящий из молодых здоровых волонтеров, совпадает с ожидаемым ростом потребности у стареющего населения и увеличивает разрыв между наличествующими запасами крови и спросом [85, 99]. Для того, чтобы справиться с этой тенденцией, необходимо либо нарастить запас донорской крови, либо сократить потребление компонентов крови [99].

Триада независимых факторов риска и переливания крови как дополнительный фактор риска возникновения нежелательных исходов

Таким образом, цитопения, потеря крови и коагулопатия составляют триаду независимых факторов риска возникновения нежелательных исходов, включая заболеваемость, смертность, снижение качества жизни и увеличение средней продолжительности пребывания в стационаре как хирургических, так и нехирургических пациентов, включая онкологических больных. Отсутствие своевременной и эффективной работы по преодолению этих трех факторов риска, включая сопряженные с ними явления, ведет к росту использования донорских компонентов крови, включая тромбоциты, эритроциты и плазму. Переливание крови, несмотря на то, что процедура потенциально может сохранить жизнь при определенных условиях, составляет четвертый независимый фактор риска возникновения нежелательного исхода для пациента (см. рис. 1А).

С учетом этих вызовов и в полном соответствии с приоритетами, целями и задачами, описанными в Российской национальной долгосрочной онкологической стратегии 2030 г., направленной на улучшение результатов лечения онкологических пациентов, внедрение МКП в стандартную онкологическую практику крайне необходимо. Этот пациент-ориентированный подход в значительной степени снижает негативный эффект от описанной триады, одновременно сокращая потребление имеющихся ресурсов.

Внедрение МКП в стандартную онкологическую практику

Определение МКП

Изначально МКП трактовался как «своевременное применение научно обоснованных медицинских и хирургических концепций, нацеленное на достижение оптимальных клинических результатов у пациентов, путем преимущественной ориентации на собственную кровь пациента, а не на использование донорской крови» [33]. Однако крайне важно признать, что МКП не является каким-либо видом вмешательства или альтернативой для донорской гемотрансфузии и поэтому не является концепцией «оптимального использования крови» [97]. Следовательно, определение МКП эволюционировало до включения в себя понимание того, что это – «научно обоснованный комплекс мер по оптимизации терапевтических и хирургических результатов лечения путем клинического менеджмента и сохранения собственной крови пациента» [34].

Первый принцип МКП в онкологии: оптимизация массы кровяных клеток пациента

Эритроциты

Поскольку эффективность противоопухолевого лечения ставится под угрозу у пациентов с анемией [64, 66], рекомендуется коррекция анемии до начала терапии, что может способствовать повышению эффективности онкологического лечения. Выявление и лечение анемии уже признано важной составляющей онкологической терапии, и ESMO опубликовало практическое руководство по контролю за анемией и дефицитом железа у онкологических больных [46]. Основными задачами при этом являются предотвращение переливаний крови, сокращение или снятие симптомов анемии (особенно симптома усталости) и улучшение качества жизни путем использования минимально инвазивных методов лечения, которые корректировали бы основную причину появления симптомов, не вызывая при этом побочных явлений [46]. Клинические рекомендации ESMO подтверждают, что качество жизни пациентов с онкологическими заболеваниями и анемией может быть значительным образом улучшено лечением анемии.

Развитие стимуляторов эритропоэза (ESAs) в 1990-е годы и одобрение их для лечения анемии, вызванной химиотерапией, стали важной вехой в управлении анемией. Однако существовало определенное нежелание врачей использовать ESAs из-за опасений, связанных с риском ускорения прогрессирования основного заболевания [100]. Обнадеживает тот факт, что результаты Кохрейновского анализа 2012 г. не обнаружили свидетельств подобного влияния ESAs на опухолевый ответ, хотя и существуют данные о повышенном риске возникновения тромбоэмболических осложнений и краткосрочной смертности при лечении анемии у онкологических больных с использованием ESAs [101]. Такая ситуация привела к тому, что некоторые национальные руководства предписывают использование ESAs только для лечения анемии, вызванной химиотерапией, у пациентов, получающих паллиативную помощь (не с лечебными целями) [102]. Клинические рекомендации ­ESMO поддерживают использование ESAs в соответствии с аннотациями для увеличения показателей Hb<10 г/дл до ≥12 г/дл у пациентов, страдающих анемией, вызванной химиотерапией [46]. При использовании ESAs важно ориентироваться на достижение уровня Hb 11–12 г/дл, поскольку влияние на качество жизни при показателях ниже минимального, а таргетный показатель Hb<13 г/дл сокращает риск возникновения тромбоэмболических осложнений [46]. Пациенты, получающие ESAs до хирургического вмешательства, значительно реже нуждаются в переливании эритроцитов, чем те, у которых анемия не лечена; отмечается также и положительный эффект, который лечение анемии оказывает на качество жизни [101]. Рандомизированные клинические исследования также продемонстрировали существенное превосходство в эффективности внутривенно введенного железа по сравнению с пероральным применением или отсутствием использования железа для сокращения переливаний крови, увеличения уровня Hb и улучшения качества жизни онкологических пациентов, прошедших лечение анемии ESA [103].

Даже при неудачных исходных попытках оптимизировать массу эндогенных красных клеток крови пациента переливания крови не следует оставлять в качестве лечения по умолчанию. Как показывает наиболее комплексный сопоставительный обзор системных анализов пограничных показаний для рестриктивных гемотрансфузий в противовес либеральным, метаанализы с высоким или достаточно высоким уровнем доказательности, – в 12 не отмечено статистически значимой разницы в уровне смертности между группами с рестриктивным и либеральным переливанием крови, в 4 (25,0%) отмечена крайне низкая смертность среди пациентов, получивших рестриктивные переливания крови [104]. Это соответствует рекомендациям ESMO, устанавливающим, что у пациентов с Hb 7–8 г/дл и/или острыми симптомами анемии, требующими немедленного улучшения показателей Hb и устранения симптоматики, безотлагательное проведение переливания эритроцитов является оправданным [46].

Тромбоциты

Зарегистированных препаратов, повышающих уровень тромбоцитов при тромбоцитопении, вызванной проведенной химиотерапией, не существует. Однако существует целый ряд агентов для лечения тромбоцитопении в других условиях. Рекомбинантный человеческий тромбопоэтин (rhTPO) успешно использован у пациентов с продолжительной изолированной тромбоцитопенией после трансплантации донорских стволовых клеток [105], для лечения иммунной тромбоцитопении (ITP) в период беременности [106] и в комбинации с дексаметазоном для лечения рефрактерной ITP у детей [107]. В дополнение к тромбопоэтину для лечения рефрактерной ITP одобрены к использованию агонисты рецепторов (TPO-RAs) [108, 109]. Поскольку тромбопоэтин является ключевым регуляторным фактором расширения и дифференциации предшественника мегакариоцитов, rhTPO и TPO-RAs могут играть существенную роль в онкологии в будущем.

Связь между числом тромбоцитов и кровотечениями убедительно описана для пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями, и безопасные пороговые показатели для профилактических переливаний тромбоцитов установлены [110, 111]. В противовес этому сведения, касающиеся пациентов с солидными опухолями, крайне ограничены, хотя известно, что риск возникновения кровотечений увеличивается при количестве тромбоцитов ≤10×10⁹/л [110]. Тесты вязкости и анализ функции тромбоцитов могут быть более точными, если оценивается число тромбоцитов для определения рисков развития кровотечения у онкологических больных [110, 112], как было установлено для других групп пациентов [113, 114]. Здесь также следует упомянуть, что сведения о профилактических переливаниях тромбоцитов являются недостаточно качественными для пациентов с тромбоцитопенией, вызванной химиотерапией, и пациентов с солидными опухолями, равно как и для пациентов с низким дооперационным числом тромбоцитов [111, 115].

Соответственно, переливания тромбоцитов должны назначаться с осторожностью. Приверженность рекомендациям по рестриктивным переливаниям крови и внедрение программы МКП имеют высокий потенциал сокращения переливаний тромбоцитов. Как установлено, подобные меры сокращают использование тромбоцитов для переливания на 27–43% в масштабах системы здравоохранения, оказывая также положительное влияние на показатели эффективности лечения пациентов [34, 116].

Второй принцип МКП в онкологии: сокращение кровопотери

В хирургической среде наиболее очевидным способом минимизировать потери крови, вне всякого сомнения, являются детальное планирование и тщательное выполнение хирургических процедур наравне с использованием кровосберегающих технологий [117]. Предотвращение переохлаждения в ходе операций является еще одним базовым принципом снижения потери крови [118], равно как и правильное расположение пациента во время операции [119,  120]. Целый массив топических гемостатических средств, включая фибриновые герметики, текучие препараты, содержащие тромбин и желатин, патчи на коллагеновой основе или пластыри на основе окисленной целлюлозы, полисахаридные сферы и другие материалы могут быть использованы для остановки хирургических кровотечений у онкологических пациентов [117, 121]. В случаях, когда ожидается возникновение кровотечения в объеме >500 мл, рекомендуется стандартная процедура интраоперационного спасения клеток (CS) [122]. Что касается онкологических пациентов и потенциально возможных опасений относительно циркулирующих злокачественных клеток в спасенной крови, авторы рекомендаций Ассоциации анестезиологов по периоперационному спасению клеток утверждают, что «циркулирующие злокачественные клетки часто встречаются у онкологических больных, получающих хирургическое лечение, вне зависимости от использования CS, и очень малое количество этих клеток может стать причиной развития метастазов». Они далее утверждают, что число злокачественных клеток в спасенной крови может быть уменьшено путем использования лейкоцитарных фильтров и никакой связи между брадикинином и выработкой лейкотриенов в спасенной крови нет. Таким образом, CS может сократить или исключить использование донорской крови, что связывается с иммуносупрессией и рецидивированием онкологических заболеваний. Авторы в этой связи делают следующее обобщение: «В заключение, несмотря на теоретически возможные риски и преимущества, никаких убедительных доказательств того, что CS может стать причиной метастазирования или негативно повлиять на ход заболевания, не существует. Теоретический риск распространения метастазов (недоказанный) нивелируется сокращением аллогенной трансфузии и иммуномодуляции, что является фактом доказанным. В результате многие клиницисты предлагают пациентам, подвергающимся обширному хирургическому вмешательству, проводить спасение клеток. Рабочая группа рекомендует обсуждать потенциальные риски и преимущества с пациентами до проведения операции и получать соответствующее информированное согласие» [122].

Кроме того, современные диагностические и хирургические технологии, такие как ультразвуковая васкулярная катетеризация, тонкоигольная биопсия и гибкая бронхоскопия, могут улучшить безопасность лечения пациента, повысить эффективность терапии и помочь избежать риск кровопотери и необходимости профилактического переливания тромбоцитов [123–125].

Крайне важно сократить кровопотери в нехирургической среде, например, в условиях проведения интервенционной радиотерапии или при транскатетерной эмболизации, чтобы предотвратить кровотечения злокачественных образований [121, 126], или путем минимизации объемов и частоты заборов крови в диагностических или интервенционных целях, что может сократить ятрогенную потерю крови до 80% [127, 128].

Третий принцип МКП в онкологии: управление коагулопатией

Управление системным нарушением кровоточивости жизненно необходимо в случаях обширных или массивных кровотечений и является распространенной ситуацией в комплексной онкохирургии. Факторы свертывания крови, которые утрачиваются, должны быть срочно восстановлены. У пациентов с острой коагулопатией важным является введение фибриногена с последующим мониторингом упругости сгустков крови [129].

Витамин K – ключ к печеночной выработке факторов свертывания II, VII, IX и X. При наличии достаточного количества времени введение витамина K используется для коррекции дефицита этих факторов, таким образом, сокращается или устраняется необходимость использования плазмы. Витамин K также используется у пациентов, получающих варфарин. Витамин K может быть назначен перорально или вводиться внутривенно. Обратное действие других антитромботических агентов у пациентов с продолжительными кровотечениями, например, прямых пероральных антикоагулянтов, ингибирующих фактор Xa, тромбин, а также антитромбоцитарных агентов, описано в современных клинических рекомендациях. Рекомендации по прекращению лечения другими препаратами и по питанию, которые могут негативно сказаться на гемостазе, также оговорены в рекомендациях [130, 131].

Антифибринолитики, преимущественно транексамовая кислота (TXA) и в значительно меньшей степени эпсилон-аминокапроновая кислота (EACA), – аналоги лизина, которые ингибируют выработку плазмина и тем самым предотвращают фибринолиз. Современные клинические рекомендации предписывают введение TXA пациентам с высоким риском возникновения кровотечений [130], травматологическим пациентам с кровотечением или тем, у кого высок риск развития обширных кровотечений, и/или остановки/предотвращения кровотечений в ходе обширных операций, и/или для остановки кровотечений из-за (как минимум предполагаемого) гиперфибринолиза [131]. Несмотря на то, что многие клиницисты выступают в защиту более обширного использования TXA, необходимо применять этот метод с определенной долей осторожности до появления более убедительных данных [134].

Исследования по использованию TXA в лечении онкологических больных все еще немногочисленны, но уже показывают интересные результаты. По данным двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования (100 больных), введение одной дозы TXA сразу после радикальной циторедуктивной операции при прогрессирующем раке яичников существенно снижало общий объем кровопотери по сравнению с группой, получившей плацебо [6]. Системный обзор и метаанализы, включая девять сопоставительных исследований по хирургии простаты, обнаружили значительное сокращение интраоперационных кровопотерь и гемотрансфузий при использовании TXA, без увеличения риска возникновения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии [135].

Учитывая тот факт, что гиперкоагуляция – высокопревалирующее явление у онкологических пациентов, осторожное управление коагуляцией является основополагающим. Риск «смертельного кровотечения» в противовес риску «смертельной закупорки сосудов» должен быть тщательно взвешен у каждого отдельного пациента.

Результаты лечения, отмеченные при МКП и терапевтических схемах, направленных на коррекцию анемии, тромбоцитопении, кровопотери и коагулопатии

Широкое внедрение МКП в практику здравоохранения имеет преимущества как на уровне пациента, так и на уровне общества в целом, поскольку оно улучшает ключевые показатели эффективности лечения пациентов, одновременно снижая потребление продуктов крови и затраты на него [34–37]. При эффективном МКП, как, например, внутривенном введении железа в пред- и постоперационных условиях или вне хирургической среды, пациентам, как правило, требуется меньше гемотрансфузий донорских компонентов крови [38, 136–139], что влечет сокращение риска осложнений, вызываемых переливанием крови.

В подтверждение этой концепции D. Spahn и соавт. провели исследование, чтобы установить, обеспечивает ли ультракороткое лечение железодефицитной анемии до плановой кардиологической операции более благоприятный исход для пациента [140]. Пациенты с диагностированной анемией или дефицитом железа (n=253) накануне операции рандомизированно получали либо плацебо, либо комбинированную терапию с внутривенным введением железа (ferric carboxymaltose), подкожно ESA, подкожно B₁₂ и перорально фолиевую кислоту. Первичный результат по количеству переливаний эритроцитов в течение первых 7 дней после операции составил медиану в 1 дозу (с межквартильным диапазоном 0–3) в группе, получавшей плацебо, и 0 доз (межквартильный диапазон 0–2) в группе, получавшей лечение (вероятность 0,70; 95% доверительный интервал 0,50–0,98). Кроме того, Hb и количество ретикулоцитов на 1, 3 и 5-й дни после операции также были существенно выше при использовании дооперационной терапии [140].

В Новой Зеландии в рандомизированном контролируемом исследовании проведено сравнение эффективности применения стандартной терапии в противовес введению железа внутривенно, до хирургического вмешательства (4–21 день до операции) и проведения стандартной схемы лечения послеоперационно, если кровопотеря составила как минимум 100 мл (72 пациента, подвергшихся абдоминальному хирургическому вмешательству) [38]. Общее количество гемотрансфузий было сокращено с 17 до 5 в интервенционной группе по сравнению с группой стандартной терапии, что соответствует сокращению общего количества доз перелитых эритроцитов с 32 до 8 и уменьшению продолжительности пребывания в стационаре на 3 дня [38].

Интересны результаты метаанализа 17 исследований, включивших 235 799 хирургических больных. Показано, что внедрение трехосновной стратегии МКП ассоциировалось с сокращением количества переливаний крови на 39%, снижением на 0,43 дозы компонентов красной крови на пациента, сокращением пребывания в стационаре на 20%, уменьшением общего числа осложнений и снижением смертности на 11% [35].

Метаанализы рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающие рестриктивные протоколы гемотрансфузий с протоколами переливания крови по решению врача, свидетельствуют еще об одном крайне важном факте: переносимость анемии может быть повышена, пороговые значения Hb как показания к переливанию крови могут быть снижены до уровня, признанного безопасным, при отсутствии отрицательного воздействия на показатели смертности [104], и рестриктивные переливания Hb вызывают <7 г/дл в условиях критического состояния взрослых пациентов и детей при острых кровотечениях в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и даже могут снижать уровень смертности [39].

Несмотря на то, что МКП изначально разработан с акцентом на хирургических больных, принципы оптимизации сохранения собственной крови пациента до, в течение и после лечебных вмешательств могут быть применимы шире в терапии онкологических больных. Лечение анемии до или в процессе системной терапии улучшает результаты лечения онкологических пациентов [141].

МКП призван оказывать поддержку сотрудникам системы здравоохранения (государственным и частным) в улучшении исходов заболеваний и больничной смертности, сокращении длительности пребывания пациента в стационаре, количестве повторных госпитализаций и снижении общей стоимости лечения каждого случая. Внедрение МКП в широкую практику здравоохранения в Западной Австралии на сегодняшний день дает наиболее широкую базу данных по эффективности внедрения МКП. За 6-летний период, охвативший 605 046 больных, отмечалось существенное снижение больничной смертности (-28%), продолжительности пребывания в стационаре (-15%), инфицирования (-21%), острых инфарктов миокарда или инсультов (-31%) и повторных госпитализаций (-6%) [34]. При однократном инвестировании 4,5 млн австралийских дол. экономия бюджета благодаря МКП составила расходов ориентировочно 18 млн 500 тыс. австралийских дол. на приобретение продуктов крови и от 80 млн до 100 млн австралийских дол. – на организационную деятельность (например, расходы на определение соответствий продуктов крови и т.д.) [34]. Если добавить монетизированное улучшение результатов лечения пациентов (косвенная экономия средств) к общим расчетам, предположительная экономия за счет МКП может быть значительно выше.

Все сказанное позволяет считать, что МКП является необходимой составляющей будущего ландшафта медицины, поскольку распределение имеющихся экономических ресурсов в здравоохранении предположительно будет выравниваться в пользу более эффективного использования ресурсов [142].

МКП представляет собой смену парадигм с терапии отдельных факторов риска с использованием различных терапевтических подходов на систему здравоохранения с системным лечением этих факторов в цельном, пациент-ориентированном ключе с использованием гармонизированного концептуального подхода.

Поддержка МКП со стороны ВОЗ, органов здравоохранения и национальных/ международных профессиональных сообществ

Во исполнение резолюции по доступности, безопасности и качеству продуктов крови ВОЗ рекомендует создание программ крови и плазмы, координируемых на национальном уровне, развитие и ратификацию национальных руководств по использованию крови и продвижение доступности альтернатив переливанию крови, включая, где это применимо, переливания донорской крови и МКП [40]. Эти меры разработаны для обеспечения качества и эффективности лечения пациентов, улучшения безопасности терапевтических подходов и гарантии эффективности утилизации ресурсов. В дополнение к этому в рамках обеспечения гарантированного качества продуктов крови в 2020–2023 гг. ВОЗ ставит еще одну стратегическую цель – внедрение МКП, рекомендуя включить МКП в стандартную практику работников системы здравоохранения [95]. В 2010 г., на 63-й Всемирной ассамблее здравоохранения принята резолюция WHA63.12, в которой выражено всеобщее намерение «продвигать доступность альтернатив переливания крови, включая, где это применимо, переливание донорской крови и менеджмент крови пациента» [40].

Другие авторитетные призывы к действию для внедрения МКП включают новостные статьи в ведущем журнале «Nature» [143], сессию по МКП на престижном европейском форуме по здравоохранению Gastein в 2019 г. и статью в ведущем издании, освещающую ключевую роль МКП не только в рутинной практике, но и в кризисном управлении в условиях пандемии [97].

Национальный институт крови Австралии, отвечающий за безопасность и доступность крови, несет ответственность за обеспечение потребностей в ресурсах продуктов крови. В поддержку этому они выпустили первые в мире руководства по МКП, охватывающие 6 медицинских специальностей [42]. Примечательно, что Австралия является первой страной в мире, заменившей клинические рекомендации по переливанию крови рекомендациями по МКП. МКП в настоящее время включен в стандарты крови Австралийского комитета по безопасности и качеству здравоохранения [41], и управление кровью является составной частью условий аккредитации больниц.

Широкое системное внедрение МКП предлагает системам здравоохранения многочисленные преимущества. Экономические модели, разработанные Немецким институтом экономики здравоохранения, показывают, что лечение предоперационной анемии в немецком здравоохранении могло бы ежегодно сэкономить 536 млн евро на стоимости сокращенного числа переливаний крови и 503 млн евро – на стоимости сокращенного пребывания в стационаре [144]. Это основано на приводимых в публикациях предположениях, что у 20–40% пациентов, получающих плановое хирургическое лечение, имеется анемия и 50% этих случаев относится к дефициту железа, что 90% подгрупп пациентов с железодефицитной анемией не получают должного лечения и в связи с этим у 13,5% больных, попадающих на плановые операции, не диагностирована и, соответственно, не скорригирована дооперационная анемия [144].

В 2017 г. Европейская комиссия выпустила два руководства: одно – для органов здравоохранения по разработке программ МКП в Евросоюзе и другое – для обеспечения практической поддержки МКП в клиниках, которое одобрено Европейским обществом анестезиологии [43, 44].

Прогресс в продвижении МКП в РФ на настоящий момент

В РФ предпринимаются усилия по инкорпорированию всеобъемлющих принципов МКП в имеющиеся на сегодняшний день стандарты консервации крови. Элементы МКП, такие как интраоперационные кровосохраняющие технологии, рестриктивный подход к гемотрансфузиям, аутологичные переливания крови, уже успешно внедрены во многих российских клиниках.

Более того, глобальные принципы МКП уже имплементированы в некоторых отделениях российских учреждений здравоохранения. Следующий вызов на сегодня – внедрение их гомогенно на национальном уровне.

Российская НАСМКП создана в 2019 г. для обеспечения имплементации стратегий МКП в ключевые терапевтические сферы акушерства/гинекологии, кардиологии, гастроэнтерологии, гематологии, онкологии и ортопедии. НАСМКП (https://nasmkp.ru) базируется в Национальном медицинском исследовательском центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, где уже имеется долгосрочный опыт использования кровосохраняющих технологий и лечения анемии, например ESA и препаратами железа. Здесь также большое число специалистов для координирования мультидисциплинарного введения принципов МКП в клиническую практику, требующего участия многих заинтересованных сторон, вовлеченных в процесс трансформирования здравоохранения: законодательные структуры, медицинские сообщества, национальные и региональные власти, распоряжающиеся бюджетом, разработчики программ обеспечения процессов в здравоохранении. НАСМКП обеспечивает руководство и консультирование по выработке рекомендаций, средствам распространения информации, образовательным планам и практическим предложениям. В 2019 г. подписан меморандум о согласии между НАСМКП и Международным фондом менеджмента крови пациентов (www.ifpbm.org).

НАСМКП выпустила манифест для Европейский инициативы по МКП, который предлагает рекомендации по внедрению стратегий МКП на местном уровне и в настоящее время работает над разработкой рекомендаций по использованию МКП в плановой хирургии и лечении. НАСМКП уже провела успешные пилотные проекты по внедрению МКП в гинекологической/акушерской и кардиологической хирургии.

НАСМКП работает над созданием клинических и экономических анализов для обеспечения поддержки рациональным преимуществам внедрения МКП в российскую онкологическую службу. Анализ Института экономики здравоохранения и Национального исследовательского университета «Высшая школа экономики» провел оценку потенциальных социоэкономических показателей предоперационного лечения низкого уровня железа в крови пациентов с коморбидностью. В исследовании обращено внимание на влияние МКП на пациентов 15-летнего возраста и старше, проходивших лечение в сфере колопроктологии, сердечно-сосудистой хирургии, акушерства и эндопротезирования крупных суставов в РФ в 2018 г. По оценке результатов сэкономлено 7408 л компонентов крови, что соответствует 25 936 предотвращенным переливаниям и экономии в 212,3 млн руб. К этому также стоит добавить сокращение срока пребывания в стационаре, давшего экономию в 1,4 млрд руб. (неопублкованные данные).

Российская национальная долгосрочная онкологическая стратегия 2030 г. представляет собой национальную инициативу, направленную на усиление системы оказания онкологической помощи в России, и предоставляет уникальную возможность для внедрения МКП как часть улучшенного комплекса мер по оказанию онкологической помощи пациентам.

Стратегия внедрения МКП

Шестиуровневая стратегия внедрения

ВОЗ описывает десять ключевых действий по охране общественного здоровья, необходимых для обеспечения эффективности здравоохранения. Три компонента предоставления услуг: пропаганда здоровья, охрана здоровья и профилактика заболеваний – дополняются двумя другими компонентами: наблюдением и контролем,

Рис. 3. Три параметра системы качества Донабедиана для систем здравоохранения.

Fig. 3. The three dimensions of the Donabedian Quality Framework for healthcare systems.

обеспечиваемыми руководством, рабочей силой, бюджетом, коммуникациями и исследованиями [145]. МКП предоставляет возможность достичь всех трех целей обеспечения защиты здоровья, но не может функционировать эффективно без поддержки системы здравоохранения.

Полноценно работающий МКП требует комплексного структурного и процедурного регулирования. Для этого рекомендовано придерживаться утвержденной методологии менеджмента изменений, например модели Донабедиана [43]. В соответствии с системой качества Донабедиана рассматриваются три грани качества здравоохранения, которые перетекают одна в другую, – качество структуры, качество процесса и качество итоговых результатов (рис. 3). Несмотря на имеющиеся убедительные доказательства улучшения результатов лечения пациентов при МКП, широкое внедрение в систему здравоохранения потребует решать вопросы структурного дефицита, а хорошо скоординированные процессы необходимо будет вводить во всех клиниках.

При переводе международных принципов МКП на российские реалии с использованием системы качества Донабедиана должны быть точки пересечения между международным опытом и местной средой (рис. 4). Необходимо оценить имеющиеся международные доказательства, перенести их на популяцию российских больных, а затем решить регуляторные задачи в контексте страны. То же самое относится к международным процессам и пилотным проектам, которые также должны быть отрегулированы и адаптированы к местным реалиям. Только после этого, когда научно собранные доказательства будут адаптированы к местной специфике и усилены имеющимися в наличии, возможно обращение к государственной власти для обеспечения структурных перемен и дальнейшей необходимой оптимизации процесса.

Первое и наиболее важное положение: МКП, безусловно, обеспечит преимущества для здоровья и благополучия пациентов, но он также предлагает выгодные преимущества для органов здравоохранения, сотрудников системы здравоохранения и спонсоров/плательщиков. Для обеспечения координации руководящих структур, вовлеченных в процесс, крайне важно определить наиболее значимые заинтересованные стороны и четко обрисовать, какие преимущества предоставляет МКП в сфере их компетенции (рис. 5). Шесть ключевых заинтересованных сторон – это федеральные и/или региональные власти, работники общественного или частного сектора здравоохранения, академическая среда, медицинские учебные заведения, профессиональные сообщества, исследовательские группы и институты, общественные или частные спонсоры и представители/адвокаты пациентов. Их роли в управлении изменениями системы для внедрения МКП четко прописаны в имеющихся руководствах еврокомиссии [43,  44]. Для определения наиболее существенных преимуществ МКП на правительственном уровне и уровне сотрудников системы здравоохранения необходимо иметь объективно определяемый результат – значимым измеряемым результатом будет достижение специфических ключевых показателей эффективности МКП (как, например, частота переливания крови, индекс переливания крови и показатели анемии при госпитализации [43]). Руководства по практическим аспектам МКП (такие как ABC Toolbox for PBM [97]) могли бы оказаться полезными для разработки программ практической подготовки и образовательных программ, в то время как исследовательские учреждения могли бы подготовить данные для объяснения механизмов работы, которые подразумевает МКП. Сторонам, обеспечивающим бюджет, необходимо ввести в действие адекватные схемы вознаграждения, чтобы гарантировать отсутствие сдерживающих финансовых факторов, которые позволят сохранить устаревшие практики.

Рис. 4. Использование системы качества Донабедиана при переходе МКП из ранга международных инициатив в национальные стандарты оказания клинической помощи.

Fig. 4. Using the Donebedian Quality Framework to translate PBM from an international initiative to a national clinical standard.

Пациенты и их представители также играют значимую роль в динамике перемен и должны поощряться в поиске стимулов к повышению безопасности и улучшению результатов лечения. В России НАСМКП уже обеспечила себе широкую поддержку медицинских профессиональных сообществ, и они совместно выступают в защиту стратегии МКП.

Система управления

Успешное внедрение МКП требует интегрированных усилий со стороны всех шести заинтересованных сторон, которые наилучшим образом могут быть скоординированы совместными действиями Национального комитета управления МКП [43]. В России это переходное управление процессом может быть поддержано НАСМКП.

Отдельными направлениями деятельности комитета управления могут быть подкомиссии, которые планируют человеческие ресурсы и разрабатывают структурные требования, координируют национальные и международные исследования, обеспечивают временную рабочую силу для внедрения и управления первоначальными затратами на имплементацию МКП, разрабатывают схемы вознаграждения для страховщиков. Крайне важным фактом для обеспечения перемен является то, что комитету управления потребуется создать условия для срочного внедрения МКП и определенное видение МКП в будущем медицины в России.

Обсуждение

На последнем виртуальном заседании Онкологической рабочей группы РФ по МКП 9 июля 2020 г. отечественными и зарубежными экспертами представлены презентации, основанные на литературных источниках, и состоялась дискуссия, детально охватившая проблемы, с которыми сталкиваются большинство профессионалов в здравоохранении. Клиницисты-онкологи и организаторы, работающие с онкологическими больными, обсудили особенности МКП в онкологии и вытекающие из них вызовы в связи с внедрением МКП в онкологическую службу в РФ на общенациональном уровне. В результате группа рекомендовала интегрировать МКП в стандартную онкологическую практику, определила дорожную карту для внедрения и разработала национальную резолюцию как призыв к действию в этом направлении.

Видение хирургов

С точки зрения хирургов, решение о проведении гемотрансфузии при онкологическом хирургическом вмешательстве часто связано с локализацией и объемом/распространенностью опухоли: обширные, местно-распространенные опухоли ассоциируются с большей частотой переливаний крови. Исследования, занимающиеся риском предвзятости отношения к индивидуальным параметрам пациента, сравнивали консервативные и либеральные переливания крови в схожих популяциях пациентов различных клиник. Абсолютно неопровержимые доказательства получены из отделений интенсивной терапии, где либеральные переливания крови довольно четко связывают с ухудшенными исходами для пациентов [104].

Видение радиотерапевтов

В отделениях радиологии в России анемия диагностируется более чем у 1/2 пациентов, получающих лекарственную и радиотерапию. Озабоченность у радиотерапевтов вызывает тот факт, что анемия делает пациентов менее восприимчивыми к радиотерапии и оптимальных результатов лечения достичь не удастся [146]. Пятилетние исходы у пациентов с низкими показателями Hb до начала курсов радиотерапии хуже, особенно у пациентов с опухолями головы и шеи [147]. В дополнение к этому в ходе проведения радиотерапии при раке молочной железы костный мозг (приблизительно 26%) также облучается с последующим угнетением гемопоэза [148, 149]. И химиотерапия, и радиотерапия вызывают серьезные осложнения у больных; многим пациентам требуется срочная госпитализация после прохождения курса радиотерапии из-за развития инфекционных осложнений. Сокращение частоты развития такого рода осложнений является первоочередной задачей улучшения качества оказания медицинской помощи этим больным, для чего требуются определенные организационные решения на государственном уровне.

Мультидисциплинарное видение

В онкологии традиционно используются три основных вида специального лечения – радиотерапия, лекарственная терапия и хирургические вмешательства. Подходы к оптимизации эндогенных объемов крови пациентов должны начинаться с этапа диагностики, поскольку анемия до госпитализации широко распространена у онкологических пациентов – до 50% больных колоректальным раком до операции [150].

Именно в этой связи крайне важно диагностировать и лечить анемию дооперационно, поскольку анемия стимулирует развитие множества патологических процессов, негативно влияющих на результаты всех

Рис. 5. Шестиуровневая стратегия внедрения МКП.

Fig. 5. The six-layer PBM implementation strategy.

терапевтических направлений. Более того, химиотерапия также обусловливает гематологическую токсичность с развитием 2–3-ростковой гипоплазии и инфекционных осложнений. Анемия у онкологического больного имеет различную этиологию, которую необходимо точно установить. Лечение анемии чрезвычайно важно, поскольку она влияет на качество жизни и оценку общего состояния пациента, что, в свою очередь, влияет на выбор схемы лекарственного лечения.

Иммуномодуляции, связанные с переливанием крови, в онкологии

В онкологической среде основополагающее исследование, проведенное P. Tartter у пациентов с колоректальным раком, показало, что получавшие гемотрансфузию пациенты демонстрировали худшие результаты лечения, чем те, кому переливание крови не проводилось [151]. В свое время стоял вопрос, не был ли этот факт связан с большей опухолевой нагрузкой в группе пациентов, получивших переливание крови. Но автор исследования отметил, что переливание крови вело к ухудшенным показателям выживания независимо от прогрессирования и остальных возможных прогностических факторов. В настоящее время считается, что переливание крови полностью нивелирует иммунный ответ пациента в критический момент, что допускает развитие в дальнейшем метастатического процесса. В 1970-е годы N. Blumberg и соавт. впервые предложили термин «иммуномодуляция, вызванная переливанием крови» для обозначения супрессии иммунной системы хозяина после гемотрансфузий [152]. Переливание крови представляет собой по сути пересадку органа и в дополнение к этому – введение компонентов крови, собранных от разных доноров, создающих так называемый иммунологический коктейль. Результаты многочисленных исследований уже установили причинно-следственные взаимоотношения между нежелательными исходами для пациентов после гемотрансфузий и иммунологическим статусом [153].

Экономическая оценка

Экономическая выгода от МКП в противовес переливаниям крови обсуждалась исходя из варьирующейся стоимости медикаментов в сравнении со стоимостью заготовленных эритроцитов (в РФ компоненты крови бесплатны для пациента). Подчеркнуто, что при учете стоимости гемотрансфузий важно учитывать полную стоимость расходов на аккумулирование ресурсов крови в масштабах всей системы здравоохранения, а не только стоимость использования ресурсов в отдельно взятом случае. Действительно, стоимость заготовки запасов крови и донорства в России крайне высока. В рандомизированном исследовании кардиохирургических пациентов, получавших 1-дневное лечение дефицита железа или анемии предоперационно, установлено, что такое лечение является экономически выгодным [140]. Однако в этом исследовании оценивалась только стоимость введения, а не общие затраты на пациента. Основываясь на общей стоимости лечения каждого отдельного случая установлено, что коэффициент добавочной экономической эффективности является выгодным. Следует отметить, что это исследование представляет своеобразный экстремальный сценарий для доказательства концепции в целом, в то время как при эффективности лечения в короткие сроки можно ожидать, что более широкое терапевтическое окно принесет даже значительно большую выгоду. Чрезвычайно важно будет оценить стоимость затрат на мероприятия, связанные с лечением анемии, в российских реалиях.

Создание локальных баз данных

Необходимо будет создать российские локальные базы данных по эффективности МКП для дальнейшего представления их правительству и Министерству здравоохранения РФ. Сбор научных данных, основанных на российском опыте, поможет выявить специфические проблемы в этом отношении и в конечном итоге обеспечить предложение наиболее эффективного алгоритма лечения для оказания помощи больным. Несмотря на то, что существует множество новых аспектов оказания помощи пациентам в связи с применением стратегий МКП, первым шагом будет оценка того, как лучше вписать его в существующие терапевтические подходы, а также возможно ли применение МКП для оптимизации существующей на сегодня практической работы. При создании баз данных наиболее предпочтительным будет проведение пилотных исследований, выполненных в различных медицинских исследовательских центрах. Пилотное исследование можно будет использовать для оценки влияния применения методов МКП в отдельно взятом направлении, как это уже сделано ранее в акушерстве/гинекологии, где всего одно учреждение внедрило стратегию МКП, а затем были оценены исходы для пациентов и основные показатели эффективности. Подобного рода пилотные проекты могут быть более обширными, охватывая всю клинику или весь регион. Многоцентровые клинические исследования также могут обеспечить альтернативный метод получения необходимых сведений.

Основные заинтересованные стороны, вовлеченные в процесс внедрения МКП

Внедрение новой терапевтической парадигмы, такой как МКП, в онкологии считалось крайне сложным в связи с необходимостью вовлечения множества медицинских направлений, что выходит за рамки исключительно онкологии и хирургии. Для изменения терапевтической парадигмы на национальном уровне будет крайне важным, чтобы все задействованные направления предпринимали совместные усилия. НАСМКП будет ключевым звеном в объединении деятельности различных направлений для достижения общей цели.

Первым шагом будет изменение тактики работы тех специалистов, которые связаны с лечением анемии и технологиями сохранения крови. Как только МКП будет принят на этом уровне, все заинтересованные стороны смогут продвинуться на следующий уровень. С точки зрения анестезиолога, вовлеченного во внедрение тактики сохранения клеток, необходимо решать возникающие проблемы на уровне клинической практики до того, как они будут приняты на уровне клиники в целом. Администрация, органы руководства здравоохранением и финансовые учреждения также являются заинтересованными сторонами, которые должны быть активно задействованы как группа особого приоритета.

Образовательные потребности

Для того, чтобы МКП стал неотъемлемой частью оказания помощи онкологическим больным, он должен быть включен в национальные стандарты здравоохранения и обязан пересекаться с национальными задачами по повышению эффективности лечения. Это впоследствии должно будет составить часть подготовки специалистов-клиницистов и организаторов здравоохранения. Расширение информации о принципах МКП должно быть начато уже сегодня среди тех, кто проходит подготовку в настоящее время, чтобы у студентов изначально формировался новый подход к проблеме. Кроме того, это должно быть включено в программы непрерывного профессионального дополнительного образования. Большинство образовательных инициатив следует фокусировать на хирургах, чтобы они понимали специфику МКП в каждом отдельном медицинском направлении, например, в акушерстве, травматологии, урологии, онкологии. Переливания крови с академической точки зрения должны классифицироваться как пересадка живых тканей и трактоваться, таким образом, как трансплантология. Но такая позиция потребует решения неизбежных юридических аспектов, связанных с использованием биоматериалов с живыми клетками, какими являются продукты крови. Все эти аспекты чрезвычайно важно учитывать в медицинском образовании и организации процессов оказания медицинской помощи.

Преодоления неверных трактовок и культурные изменения

МКП все еще слишком часто воспринимают как концепцию, направленную на безопасность продуктов крови и их рестриктивное использование. Приверженность более сдерживающим пороговым показателям и политике одноблочного переливания крови, очевидно, важны, и данные показывают, что многие клиницисты активно пользуются подобными рекомендациями [154]. Однако подобные меры все-таки не фокусируются на продукте, а более точно могут быть обозначены как «оптимальное использование крови». Следовательно, крайне важно донести информацию о том, что МКП является строго пациенто-центричным, а вследствие этого принципиально иным концептом оптимального использования продуктов крови: МКП направлен на клинические факторы, которые стимулируют проведение гемотрансфузий, как, например, при цитопении, с фокусом на анемию или в какой-то степени тромбоцитопению, потерю крови и коагулопатию.

Существенным является осознание того, что МКП не альтернатива переливанию крови, а самостоятельная мера по оптимизации гематологических показателей и сохранения объема циркулирующей крови пациента.

Эта парадигма требует смены культуры восприятия и мультидисциплинарности. Таким образом, онкологи, гематологи, хирурги, анестезиологи, специалисты трансфузионной медицины, а также медсестры и фармакологи должны понять МКП и то, каким образом он улучшает результаты лечения пациентов.

Осмысляя свою богатую историю в области медицинских инноваций, российская онкологическая служба должна быть готовой к поддержке новых проверенных инициатив по улучшению качества оказания медицинской помощи. Задачи МКП в онкологии являются глобальными в силу эпидемиологии анемии, что находит свое отражение в количестве ассоциаций, включившихся в пилотирование стратегий МКП по всему миру. И, если остальное медицинское сообщество движется в направлении внедрения стратегий МКП, российской онкологической службе также необходимо включиться в данный процесс. Это потребует преодоления нежелания культурных перемен и изменения клинической практики, что возможно достичь, учитывая международный опыт.

Благодарность

Поддержка в медикал райтинг, включая разработку проектов текстов при консультировании с авторами, сопоставление авторских комментариев, редактирование, проверка фактических данных и ссылок обеспечена Julianna Solomons, PhD, CMPP из Aspire Scientific Limited (Bollington, UK). Бюджет на поддержку медикал райтинг для настоящей публикации предоставлен Vifor Pharma (Glattbrugg, Switzerland).

Acknowledgements

Medical writing support, including development of drafts in consultation with the authors, collating author comments, copyediting, fact checking and referencing, was provided by Julianna Solomons, PhD, CMPP at Aspire Scientific Limited (Bollington, UK). Funding for medical writing support for this article was provided by Vifor Pharma (Glattbrugg, Switzerland).

Вклад авторов

Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, провели критическую оценку содержательной стороны документа, ознакомились и одобрили версию к публикации. Все авторы соглашаются нести ответственность за все аспекты документа, гарантируя, что все составляющие документа были исследованы и представлены добросовестно и цельно.

Author contributions

All authors made substantial contributions to the conception of the work; critically revised the manuscript for important intellectual content; and have read and approve the version to be published. All authors agree to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Вспомогательный рисунок. Традиционная трехкомпонентная, девятиматричная стратегия МКП в хирургических условиях.

Supplementary Figure. Traditional three-pillar, nine-field matrix strategy of PBM in the surgical setting.

About the authors

A. Hofmann

Institute of Anesthesiology, University Hospital Zurich; Medical School and Division of Surgery, The University of Western Australia

Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-0615-7474

D. Sci. (Med.) with a master’s degree in economics; Visiting Prof. at the Department of Anesthesiology and the Institute of Anesthesiology, University Hospital Zurich; Adjunct Assoc. Prof., University of Western Australia School of Surgery; Adjunct Prof. (Emeritus) Curtin University School of Health Sciences

Switzerland, Zurich; Perth

M. Aapro

Genolier Cancer Center

Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-3570-8319

Prof., oncologist, Member of the Executive Board of European School of Oncology (ESO) and International Medical Society for Geriatric Oncology (SIOG); President of the European Cancer Organization; President of the Society for the Sharing of Progress in Cancer Treatment (SPCC); Co-founder of the International Patient Foundation Blood Management

Switzerland, Genolier

T. A. Fedorova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-6714-6344

Sci. (Med.), Prof., Institute of Anesthesiology, Resuscitation and Transfusiology and Department of Transfusiology and Extracorporeal Hemocorrection, Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, President of the National Association of Specialists patient blood management­

Russian Federation, Moscow

Ye. B. Zhiburt

Pirogov National Medical and Surgical Center

Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-7943-6266

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RANS, Head of Transfusiology and Hemotransfusion Department, Pirogov National Medical and Surgical Center, President of the Russian Association of Transfusiologists

Russian Federation, Moscow

A. V. Snegovoy

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0170-5681

D. Sci. (Med.), Prof., Head of Outpatient Chemotherapy Department (day care), Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Russian Federation, Moscow

O. I. Kaganov

Penza Institute for Medical Excellence – branch of the Russian Medical Academy for Continuous Professional Education; Samara Regional Clinical Oncology Center; Samara State Medical University

Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-4569-1031

D. Sci. (Med.), Head of Oncology and Urology Department, Penza Institute for Medical Excellence – branch of the Russian Medical Academy for Continuous Professional Education; Samara Regional Clinical Oncology Center, Prof., Samara State Medical University

Russian Federation, Penza; Samara

N. A. Ognerubov

Derzhavin Tambov State University; Tambov Regional Oncology Center

Email: ognerubov_n.a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4045-1247

D. Sci (Med.), Derzhavin Tambov State University, Tambov Regional Oncological Clinical Dispensary

Russian Federation, Tambov

V. K. Lyadov

Novokuznetsk Institute for Medical Excellence – branch of the Russian Medical Academy for Continuous Professional Education; Russian Medical Academy for Continuous Professional Education; City Clinical Oncological Hospital №1

Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-7281-3591

D. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Head of Oncology Department, Novokuznetsk Institute for Medical Excellence – branch of the Russian Medical Academy for Continuous Professional Education; Russian Medical Academy for Continuous Professional Education; City Clinical Oncological Hospital №1

Russian Federation, Novokuznetsk; Moscow

V. M. Moiseenko

Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialised Types of Medical Care (Oncological)

Email: ivprectorat@inbox.ru

D. Sci. (Med.), Prof., Director of Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialised Types of Medical Care (Oncological), Chief oncologist and chemotherapist of Saint Petersburg

Russian Federation, Saint Petersburg

O. P. Trofimova

Russian Medical Academy for Continuous Professional Education

Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-7204-370X

D. Sci. (Med.), Prof., Oncology and Palliative Care Department, Russian Medical Academy for Continuous Professional Education

Russian Federation, Moscow

L. A. Ashrafyan

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: ivprectorat@inbox.ru

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAN, Deputy Director of the Kulakov Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Director of the Institute of Oncogynecology and Mammology

Russian Federation, Moscow

R. Sh. Khasanov

Kazan State Medical Academy – branch of the Russian Medical Academy for Continuous Professional Education

Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-4107-8608

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS, Director of the Kazan State Medical Academy – branch of the Russian Medical Academy for Continuous Professional Education, Head of Oncology, Radiology and Palliative Medicine Department, Kazan State Medical Academy – branch of the Russian Medical Academy for Continuous Professional Education

Russian Federation, Kazan

I. V. Poddubnaya

Russian Medical Academy for Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS, Vice-Rector for Education, Clinical Care and International Cooperation; Head of Oncology and Palliative Care Department, Russian Medical Academy for Continuous Professional Education

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files