New opportunities of systemic therapy of CD30-positive primary cutaneous T-cell lymphomas

Full Text

Председатель:

Поддубная Ирина Владимировна – акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии и паллиативной медицины, ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России (Москва)

Эксперты:

Птушкин Вадим Вадимович – д-р мед. наук, проф., зам. глав. врача по гематологии, Московский городской гематологический центр ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина», глав. внештатный специалист-гематолог Департамента здравоохранения г. Москвы (Москва)

Белоусова Ирена Эдуардовна – д-р мед. наук, проф., проф. каф. кожных и венерических болезней ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», проф. каф. патологической анатомии фак-та дополнительного профессионального образования ЧОУВО «Санкт-Петербургский медико-социальный институт» (Санкт-Петербург)

Горенкова Лилия Гамилевна – канд. мед. наук, гематолог, науч. сотр. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский институт гематологии» Минздрава России (Москва)

Капланов Камиль Даниялович – канд. мед. наук, зав. гематологическим отд-нием, ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», глав. специалист-гематолог Волгоградской области (Волгоград)

Карамова Арфеня Эдуардовна – канд. мед. наук, врач-дерматолог, зав. отд. дерматологии ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России (Москва)

Ковригина Алла Михайловна – д-р биол. наук, зав. патологоанатомическим отд-нием, патологоанатом, проф. каф. патологической анатомии ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации» ФМБА России, член президиума Российского профессионального общества онкогематологов, ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России (Москва)

Коломейцев Олег Александрович – врач-онколог Научно-консультативного отделения НИИ клинической онкологии им. Н.Н. Трапезникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)

Константинова Татьяна Семеновна – канд. мед. наук, зав. отд-нием гематологии ГАУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница №1», врач-гематолог высшей категории, глав. внештатный гематолог Уральского федерального округа и Минздрава Свердловской области (Екатеринбург)

Кохан Муза Михайловна – д-р мед. наук, проф., зав. научным клиническим отд. дерматологии ГБУ СО «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», заслуженный врач РФ (Екатеринбург)

Поспелова Татьяна Иванова – д-р мед. наук, проф., врач-гематолог, зав. каф. терапии, гематологии и трансфузиологии ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, рук. Городского гематологического центра, Новосибирск

15 марта 2020 г. в Москве состоялся Национальный совет экспертов по проблемам терапии и диагностики CD30+ первичных Т-клеточных лимфом кожи (ТКЛК), в ходе которого ведущие специалисты обсудили нерешенные проблемы текущей клинической практики и адаптацию существующих подходов лечения и диагностики ТКЛК с учетом новых возможностей в целях улучшения результатов лечения пациентов с данной патологией. Перспективной терапевтической опцией является препарат таргетной терапии брентуксимаб ведотин, новое показание для которого было зарегистрировано в России 17 июня 2019 г.: «Лечение пациентов с CD30+ Т-клеточной лимфомой кожи после минимум одной линии предшествующей системной терапии» [1].

В совещании приняли участие ведущие эксперты из федеральных и региональных центров гематологии, онкологии, дерматологии России.

В ходе Совета экспертов были рассмотрены следующие основные вопросы:

• существующие подходы к системной терапии первичных ТКЛК в рутинной клинической практике России;
• нерешенные терапевтические проблемы в лечении первичных ТКЛК в России;
• маршрутизация пациента с CD30+ первичной ТКЛК в реальной клинической практике России;
• проблемы диагностики CD30+ первичных ТКЛК, роль патоморфологических и иммуногистохимических исследований, в том числе CD30-тестирования;
• новые варианты терапии: эффективность и безопасность терапии препаратом брентуксимаб ведотин при CD30+ первичных ТКЛК и место препарата в реальной клинической практике.

После приветственного слова академика И.В. Поддубной эксперты представили ряд докладов по проблеме диагностики и лечения ТКЛК. Л.Г. Горенковой были представлены научные данные по современной терапии ТКЛК и применению брентуксимаба ведотина при данной патологии. ТКЛК – это редкие ассоциирующиеся со снижением качества жизни заболевания. Доступная на сегодняшний день системная терапия редко обеспечивает достижение стойкого и длительного ответа. Распространенные стадии грибовидного микоза (IIB–IVB) ассоциируются с низким качеством жизни и уменьшением выживаемости по сравнению с ранними стадиями заболевания (IA–IIA). На основании единообразной экспрессии активационного клеточного антигена CD30 выделяют подгруппу ТКЛК, известных как CD30+ Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания. В России в настоящий момент терапия ТКЛК представляет существенную проблему в связи с ограниченным доступом к современной таргетной терапии, отсутствием Национального регистра ТКЛК, недостаточным взаимодействием между дерматологами и гематологами/онкологами, а также сложностями морфологической диагностики данных редких заболеваний и недостаточным числом квалифицированных патоморфологов.

Вплоть до настоящего времени основными опциями системной терапии распространенных стадий ТКЛК были метотрексат, препараты интерферона, системная химиотерапия по программе CHOP. С 17 июня 2019 г. зарегистрировано новое показание брентуксимаба ведотина – в качестве новой опции лечения пациентов с CD30+ ТКЛК после минимум одной линии предшествующей системной терапии. Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат CD30-направленного моноклонального антитела и противоопухолевого агента, получивший ранее одобрение более чем в 65 странах для лечения рецидивирующей/рефрактерной лимфомы Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфомы.

Брентуксимаб ведотин был зарегистрирован для терапии ТКЛК на основании результатов международного открытого рандомизированного многоцентрового исследования III фазы ALCANZA (NCT01578499), в которое были включены взрослые пациенты с CD30+ грибовидным микозом или первичной анапластической крупноклеточной лимфомой кожи, ранее получавшие лечение. Пациентов рандомизировали (1:1) в группы брентуксимаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг внутривенно на протяжении 16 трехнедельных циклов или в группу терапии по выбору врача (метотрексат перорально 5–50 мг 1 раз в неделю или бексаротен перорально 300 мг/м² 1 раз в сутки); лечение в этой группе продолжалось до 48 нед. Первичной конечной точкой являлась доля пациентов, достигших объективного общего ответа продолжительностью как минимум 4 мес (частота объективного ответа – ЧОО) по централизованной независимой оценке. При медиане наблюдения 22,9 мес ЧОО составила 56,3% в группе брентуксимаба ведотина и 12,5% в группе терапии по выбору врача (р<0,0001). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 16,7 мес в группе брентуксимаба ведотина по сравнению с 3,5 мес в группе терапии по выбору врача (р<0,0001). Результаты при длительном периоде наблюдения в целом сопоставимы с более ранними публикациями по исследованию, отмечены статистически значимые различия в ВБП по сравнению с группой, получавшей стандартную терапию, – 16,7 мес против 3,5 мес, р<0,001 (см. рисунок), в ЧОО длительностью 4 мес и более – ЧОО4 (54,7% против 12,5% р<0,001) и в частоте полных ремиссий (17,2% против 1,6%, р<0,002) [2, 3].

 

ВБП, по централизованной оценке, (период наблюдения 36,8 мес).

Progression-free survival, centralized assessment (observation period 36.8 months)

Примечание. ОР – относительный риск, ДИ – доверительный интервал.

 

Данные регистра по ТКЛК, который ведется в Волгоградском областном клиническом онкологическим диспансере, доложены К.Д. Каплановым. Было отмечено, что пациенты могут получать длительную терапию на ранних стадиях болезни в учреждениях дерматовенерологического профиля, что допускается Клиническими рекомендациями по грибовидному микозу и синдрому Сезари (одобрены научно-практическим советом Минздрава России [4, 5]). Многие препараты местного действия, включенные в международные рекомендации, недоступны в Российской Федерации. Выбор опций терапии распространенных форм довольно ограниченный. Имеется острая необходимость ведения пациента, начиная с момента подозрения на диагноз «первичная лимфома кожи», несколькими специалистами (дерматовенеролог, гематолог, онколог, патоморфолог), объединенными в единую клинико-диагностическую команду.

А.Э. Карамова представила проблемы лечения и маршрутизации пациентов с первичными ТКЛК в практике дерматовенерологов в России. В настоящее время в России отсутствуют статистические данные о заболеваемости и распространенности ТКЛК, известны только общие данные по лейкозам и лимфомам. Согласно Приказу Минтруда России от 14 марта 2018 г. №142н «Об утверждении профессионального стандарта «Врач-дерматовенеролог»» врачи-дерматологи могут оказывать специализированную медицинскую помощь в стационарных условиях, а также в условиях дневного стационара пациентам с лимфопролиферативными заболеваниями кожи. Отмечены сложности со своевременной и адресной маршрутизацией пациентов, что может быть преодолено только совместным ведением больного с первых этапов обследования пациента с клиническими проявлениями, не позволяющими исключить диагноз «первичной лимфомы кожи», несколькими специалистами, объединенными в команду.

Основные проблемы диагностики лимфом кожи были освещены в докладе И.Э. Белоусовой, ключевыми из них являются:

• Неправильное выполнение биопсии:

– забор недостаточного объема биопсийного материала;

– поверхностная биопсия;

– забор нерепрезентативного материала;

– отсутствие отмены топической терапии за 2 нед до биопсии.

• Отсутствие преемственности между врачами различных специальностей.

Эксперты также обсудили данные по влиянию уровня экспрессии CD30 на результаты лечения. В связи с тем, что выявлены только незначительные отличия в ЧОО при уровнях экспрессии CD30 менее 10% и более 50%, ответ на терапию не коррелировал с процентом СD30+ клеток в материале биоптата [6].

После докладов все эксперты в ходе обсуждения, опираясь на собственный опыт и Международные клинические рекомендации (National Comprehensive Cancer Network – NCCN, European Society for Medical Oncology – ESMO [7, 8]), пришли к представленным ниже выводам по заявленной проблематике.

Выводы Совета экспертов

Общие рекомендации по ведению пациентов

• Ведение пациентов с первичными ТКЛК (особенно грибовидным микозом) с самого начала должно осуществляться мультидисциплинарной командой с привлечением дерматовенерологов, гематологов/онкологов и радиотерапевтов.
• Пациенты с ранними стадиями (IA–IIA) наблюдаются как у дерматовенерологов, так и у гематологов/онкологов (в зависимости от возможностей конкретного региона).
• Ведение пациентов с поздними стадиями рекомендовано проводить гематологам/онкологам с привлечением дерматовенерологов для коррекции наружной терапии (Приказ Минздрава России от 15 ноября 2012 г. №924н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «дерматовенерология»»).

Рекомендации по патоморфологической диагностике

• Для повышения достоверности гистологического исследования необходимо отменять лечение любыми наружными препаратами, особенно содержащими кортикостероиды, а также системными кортикостероидами и иммуносупрессантами, за 2 нед до проведения биопсии.
• Рекомендуется проведение нескольких биопсий из разных очагов и повторных биопсий через 2–4 нед. Размер биоптата должен быть достаточным для оценки архитектуры расположения и глубины инфильтрата и для выполнения последующего иммуногистохимического исследования.
• При одновременном наличии у пациента пятен и бляшек рекомендована биопсия бляшки, при одновременном наличии пятен/бляшек и узлов рекомендуется выполнять 2 биопсии: одну – из бляшки (для оценки типичных гистологических признаков грибовидного микоза, так как в узле эти признаки могут отсутствовать, что приводит к диагностическим ошибкам при отсутствии клинико-морфологической корреляции), вторую – из опухолевого узла (для исключения/подтверждения крупноклеточной трансформации).
• При наличии в инфильтрате CD30+ клеток (независимо от их количества) рекомендовано при формулировке патологоанатомического диагноза указывать: грибовидный микоз (CD30+ лимфопролиферативное заболевание кожи).

Рекомендации по терапии

• Таргетная терапия представляет собой эффективную опцию лечения при неэффективности 1-й линии системной терапии пациентов с первичными ТКЛК: в настоящее время в России доступны вориностат и брентуксимаб ведотин (зарегистрирован в России 17 июня 2019 г.).
• При рецидиве/прогрессии болезни после 1-й линии системной терапии в случае CD30+ первичной ТКЛК следует рассмотреть опцию терапии брентуксимабом ведотином в следующих ситуациях:

– грибовидный микоз: для ранних и поздних стадий;

– синдром Сезари;

– первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома: анапластическая крупноклеточная лимфома кожи с множественными распространенными высыпаниями;

– лимфоматоидный папулез: у пациентов с диссеминированными и постоянно рецидивирующими высыпаниями, при крупных и изъязвляющихся элементах, разрешающихся с образованием грубых рубцов (тип Е).

Обновление клинических рекомендаций по первичным ТКЛК

• Рассмотреть вышеперечисленные выводы на заседании рабочей группы по Клиническим рекомендациям по первичным кожным Т-клеточным лимфомам при очередном обновлении Рекомендаций.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Irina V. Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Moscow

Vadim V. Ptushkin

City Clinical Hospital named after S.P. Botkin, Moscow Department of Health; Moscow City Hematology Center

Email: or@hpmp.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor

Russian Federation, Moscow

Irena E. Belousova

S.M. Kirov Military Medical Academy; Saint Petersburg Medical and Social Institute

Email: irena.belousova@mail.ru

D. Sci. (Med.), Prof.

Saint Petersburg

L. G. Gorenkova

National Research Center for Hematology, Department of Intensive High-Dose Chemotherapy with Round-the-Clock and Day Hospital (IVHT with CS and DS)

Email: or@hpmp.ru
ORCID iD: 0000-0002-3967-9183

врач-гематолог отд. ИВХТ с КС и ДС 

Russian Federation, Moscow

Kamil D. Kaplanov

Volgograd Regional Clinical Oncology Center

Email: or@hpmp.ru

Candidate of Medical Sciences

Russian Federation, Volgograd

A. E. Karamova

Federal State Budgetary Institution “State Scientific Center of Dermatovenerology and Cosmetology” of the Ministry of Health of Russia

Email: or@hpmp.ru

Cand. med. sciences, dermatologist, head. Dep. dermatology

Russian Federation, Moscow

Alla M. Kovrigina

National Medical Research Center of Hematology, Ministry of Health of Russia; Institute for Advanced Studies

Email: or@hpmp.ru

Dr. med. sciences, pathologist, prof. cafe pathological anatomy, cytology and molecular pathology; Head pathoanatomical department; Member of the Presidium of the Russian Society of Pathologists, Member of the Board of the Russian Professional Society of Oncohematologists, Member of the National Hematology Society

Russian Federation, Moscow

O. A. Kolomeitsev

FSBI “National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhina» Ministry of Health of Russia

Email: or@hpmp.ru

Oncologist, Scientific Advisory Department, Clinical Oncology Research Institute N.N. Trapeznikova

Russian Federation, Moscow

T. S. Konstantinova

Sverdlovsk Regional Clinical Hospital No. 1

Email: or@hpmp.ru

Cand. med. sciences, head. Department of Hematology, hematologist of the highest category, chapters. Freelance hematologist of the Ural Federal District and the Ministry of Health of the Sverdlovsk Region

Russian Federation, Yekaterinburg

Muza M. Kokhan

Ural Research Institute of Dermatovenerology and Immunopathology

Email: or@hpmp.ru

Dr. med. sciences, prof., head. Scientific Clinical Dep. Dermatology, Honored Doctor of the Russian Federation

Russian Federation, Yekaterinburg

Tatyana I. Pospelova

Novosibirsk State Medical University

Email: or@hpmp.ru

Dr. med. sciences, professor, hematologist, head. cafe therapy, hematology and transfusiology, hands. City Hematology Center

Russian Federation, Novosibirsk

References

Supplementary files