Current treatment of chronic lymphocytic leukemia. New opportunities and new difficulties

Full Text

Введение Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - самый распространенный вид гемобластозов (22-30%). В 2013 г. в Российской Федерации зарегистрирован 3851 случай ХЛЛ, в 2014 г. - 3962 случая; заболеваемость в 2014 г. составила 6,67 на 100 тыс. человек. Среди пациентов с ХЛЛ 54,8% - пожилые люди, старше 65 лет. Около 40% пациентов имеют медленно прогрессирующее течение ХЛЛ и не требуют терапии на момент постановки диагноза. Нижегородская область по численности населения занимает 12-е место в России. По данным на 2015 г., в ней проживают 3 270 203 человека, из них 1 267 760 - в Нижнем Новгороде и более 2 млн - в области. С точки зрения онкологии население и эпидемиология Нижегородской области практически полностью повторяют эпидемиологию РФ. На учете по ХЛЛ в нижегородском регистре состоят 562 человека. Ежегодно выявляется около 90 новых случаев ХЛЛ. Заболеваемость ХЛЛ составляет 4,6:100 тыс. населения. Средний возраст 69 лет, старше 65 лет - 64,2% пациентов, что повторяет данные по РФ. Медленно прогрессирующее течение, не требующее терапии, в Нижегородской области имеют 47% пациентов. Продолжительность жизни пациентов варьирует от 2 до 20 лет. Говоря об особенностях ХЛЛ, следует указать, что это многочисленная группа пациентов, разнородная по применяемым подходам к ведению в зависимости от возраста, коморбидности и прогностических факторов. Особенности ХЛЛ определяют индивидуализацию подхода к каждому пациенту со стороны врача амбулаторного звена и стационара. Отличительной особенностью ХЛЛ является то, что выявленная болезнь порой не требует лечения: без подтверждения прогрессии терапия этим пациентам не начинается. В связи с этим за пациентами необходимо постоянное динамическое наблюдение, что приводит к тому, что на приеме у гематологов в Нижегородской области около 30% пациентов в день составляют пациенты с ХЛЛ. Эволюция терапии ХЛЛ Эволюция терапии ХЛЛ занимает период от 1960-х годов, когда применялись алкилирующие препараты, до 2010-х, когда появились новые молекулы, такие как обинутузумаб, офатумумаб, ибрутиниб, иделалисиб. С 2000 г. в терапию ХЛЛ прочно вошло понятие программной иммунотерапии с применением моноклональных антител и химиотерапевтических агентов. К 2014 г. Европейские и Американские рекомендации по 1-й линии терапии ХЛЛ уже включали в себя новые препараты. При выборе терапии 1-й линии учитываются стадия заболевания, общее состояние пациента, наличие молекулярных изменений (табл. 1). Очень большое значение для принятия решения о применении новых агентов имеет коморбидность пациента. Пожилые пациенты с высоким индексом коморбидности как правило не требуют терапии, в отдельных случаях рекомендуется поддерживающая терапия хлорамбуцилом - вероятнее всего, более с психологической целью. У пожилых пациентов с низким индексом коморбидности хорошо себя зарекомендовала схема FCR-Lite. После публикации данных исследования CLL11 в рекомендации вошла комбинация обинутузумаба и хлорамбуцила. У молодых сохранных пациентов, как правило, целью терапии является полная эрадикации опухоли; при наличии неблагоприятных факторов им может проводиться трансплантация костного мозга. Недавно был зарегистрирован новый препарат ибрутиниб, который может назначаться пациентам любой из этих групп. В чем состоит будущее стратегии лечения ХЛЛ? В том, чтобы добиваться скорейшей индукции ремиссии и достигать минимальной резидуальной болезни с дальнейшей ее поддержкой, при этом минимизируя применение цитостатических препаратов. От новой терапии ХЛЛ в первую очередь ожидаются увеличение времени безрецидивной и общей выживаемости и, конечно, улучшение качества жизни пациентов. Новые возможности продемонстрировало несколько законченных к сегодняшнему дню клинических исследований. Наиболее эффективными показали себя 2 препарата. Это препараты, с которыми гематологическое отделение ГБУЗ «Нижегородская ОКБ им. Н.А.Семашко» работало в клинических исследованиях: обинутузумаб и ибрутиниб. В 2015-2016 гг. они были зарегистрированы в РФ, причем регистрация этих препаратов и дополнительных показаний к ним проходила достаточно быстро. Сначала ибрутиниб регистрировался как препарат для пациентов с ХЛЛ с рецидивами и рефрактерными формами течения заболевания и для пациентов 1-й линии с неблагоприятным прогнозом. В 2016 г. он был зарегистрирован в 1-й линии для всех пациентов с ХЛЛ. Обинутузумаб сначала был зарегистрирован в сочетании с хлорамбуцилом для пожилых пациентов с высокой коморбидностью. В 2016 г. он также был зарегистрирован для лечения пациентов с рецидивами фолликулярной лимфомы. Новые препараты - новые проблемы? В настоящее время в реальной клинической практике врачу приходится сталкиваться с разноплановыми проблемами: клиническими, диагностическими, организационно-методическими, административно-финансовыми, вопросами приверженности терапии и улучшения качества жизни. К клиническим проблемам стоит отнести определение групп пациентов, у которых предпочтительно применение тех или иных схем и препаратов, индивидуальный подбор терапии для конкретного пациента с учетом коморбидности пациента, переносимости препарата, осложнений основного заболевания и терапии. Возникают новые диагностические сложности. С вхождением в практику новых препаратов врачам придется применять при ХЛЛ такие понятия, как минимальная резидуальная болезнь, достижение молекулярной ремиссии, что увеличивает нагрузку на лаборатории, которые должны расширяться и модифицироваться. Вслед за этим возникают организационно-методические проблемы, такие как увеличение наблюдаемой группы пациентов, наблюдение у смежных специалистов, амбулаторное ведение пациентов и их обучение, приверженность терапии. Нежелательные явления при применении ибрутиниба При применении ибрутиниба возникают различные типы нежелательных явлений: гематологические, негематологические, лейкоцитоз с лимфоцитозом (рис. 1). Если сравнить их с нежелательными явлениями протоколов BR и FCR, становится очевидным, что токсичность этих препаратов намного выше (табл. 2). Большинство нежелательных явлений относится к 1-й или 2-й степени, они не требуют госпитализации и медикаментозной коррекции. При этом для ибрутиниба характерно, что чем дольше пациент применяет этот препарат, тем меньше возникает нежелательных явлений - токсичность уходит с приемом этого препарата. В частности, гематологическая токсичность терапии уменьшается с продолжением приема препаратов - наблюдается устойчивое повышение уровня гемоглобина у пациентов с анемией (84% на ибрутинибе vs 45% на хлорамбуциле, p<0,0001), числа тромбоцитов у пациентов с тромбоцитопенией (77% на ибрутинибе vs 43% на хлорамбуциле, p=0,0054); рис. 2. В практике гематологического отделения Нижегородской ОКБ им. Н.А.Семашко наблюдались нейтропении 2 и 3-й степени, что не приводило к отмене ибрутиниба. Фибрилляция предсердий, развивающаяся при применении ибрутиниба, встречается с частотой 6-10%. Точный механизм ее развития неизвестен. Предположительно это связано с подавлением активности PI3K-AKT-сигнального пути, участвующего в поддержании нормальной электрической функции предсердий. В отношении этого негативного явления стоит учесть тот факт, что пациенты - это пожилые люди, у которых изначально весьма вероятно наличие кардиологической патологии: ишемическая болезнь сердца, постинфарктный и атеросклеротический кардиосклероз, нарушения ритма. Все это не является абсолютным противопоказанием для применения ибрутиниба. В гематологическом отделении Нижегородской ОКБ им. Н.А.Семашко наблюдаются в настоящий момент пациенты с фибрилляцией предсердий. Эти пациенты нуждаются в более регулярном мониторинге: консультации кардиолога, электрокардиографии (ЭКГ), ЭКГ-мониторировании, эхокардиоскопии, контроле приема препаратов по кардиологической патологии. Однако это не является нерешаемой проблемой с организационной точки зрения и показанием к отмене ибрутиниба - с клинической. Тем не менее при сохранении фибрилляции предсердий необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения ибрутиниба или коррекции дозы. Для ибрутиниба также характерны негативные геморрагические проявления. В исследованиях Resonate и PCYC-1102 чаще всего наблюдались петехии и кровоподтеки 1-й степени тяжести (соответственно 13 и 20% в PCYC-1102 и 13 и 11% в группе ибрутиниба в исследовании RESONATE); рис. 3. Отсутствовали сообщения о геморрагических проявлениях 4-5-й степени тяжести. Большинство геморрагических проявлений наблюдалось в течение первых 3-6 мес терапии и не требовало дополнительного вмешательства. Лечение было прекращено из-за выраженных геморрагий у 1% (4/327) пациентов. В гематологическом отделении Нижегородской ОКБ им. Н.А.Семашко негативных геморрагических проявлений не наблюдалось. Лимфоцитоз Лимфоцитоз возникает у пациентов одновременно с уменьшением размеров лимфатических узлов и селезенки и с уменьшением степени цитопений. Средняя продолжительность лимфоцитоза у пациентов с ХЛЛ обычно составляет 18,7 нед. Разрешение лимфоцитоза происходит у 77% пациентов с ХЛЛ (средняя продолжительность наблюдения 9,4 мес). Временный изолированный лимфоцитоз на фоне применения ибрутиниба не является причиной для прерывания терапии. Основной проблемой для гематологического отделения Нижегородской ОКБ им. Н.А.Семашко стала оценка ответа при возникновении лимфоцитоза после применения ибрутиниба. Для оценки использовалось дополнительное исследование - мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ). Ответ ставили по сокращению лимфоузлов, а не по лимфоцитозу. Все нежелательные явления, которые мы наблюдали при применении ибрутиниба, возможно, связаны с тем, что пациенты, применявшие этот препарат, получали его в 3-4-й линии терапии. Ни одно из наблюдаемых нами негативных явлений не было нерешаемой проблемой, ограничивающей специалистов в использовании ибрутиниба для лечения ХЛЛ. Нежелательные явления при применении обинутузумаба Основным нежелательным явлением, наблюдаемым при применении обинутузумаба, являются инфузионные реакции, особенно при первом введении. Поэтому необходимы очень четкое следование инструкции, строгое использование премедикации при применении препарата, наблюдение за состоянием пациента. Однако инфузионные реакции при последующих введениях обинутузумаба встречались редко. К потенциальным факторам риска при применении препарата обинутузумаб относят: высокое исходное количество лимфоцитов, спленомегалию до начала лечения, объем лимфатических узлов, сопутствующие заболевания дыхательной системы, нейтропению до начала лечения. Из всех этих факторов риска самым важным, по нашему мнению, является объем опухоли, при котором вводится обинутузумаб. Лизис опухоли идет настолько быстро, что становится более тяжелой проблемой, чем инфузионная реакция, которой можно управлять. Поэтому при применении обинутузумаба очень важна профилактика синдрома лизиса опухоли. Результат регистрации препаратов Результатом того, что ибрутиниб и обинутузумаб были зарегистрированы, стало включение их в Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. При назначении и внедрении новых препаратов в клиническую практику помимо клинических рекомендаций руководствуются следующими законодательными актами: • Федеральный закон от 21.11.2011 N 323-ФЗ (ред. от 13.07.2015, с изменениями от 30.09.2015) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (с изменениями и дополнениями, вступившими в силу с 24.07.2015). • Приказ Минздрава России от 15.11.2012 N 930н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю “гематология”» (зарегистрировано в Минюсте России 05.04.2013 N 28018). • Клинические рекомендации (2012, 2014 г.). • Постановление Правительства РФ от 28.11.2014 N 1273 «О программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2015, 2016 гг. и на плановый период 2017 и 2018 годов». • Федеральная программа «7 Нозологий» (с 2005 г.). К федеральному закону «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» были выпущены «порядки оказания помощи по онкологии и гематологии», в которых прописан порядок маршрутизации пациента. Эффективность медицинской помощи пациенту увеличивается при взаимодействии между собой амбулаторного звена наблюдения за пациентом, дневных стационаров и стационаров круглосуточного пребывания. Все подразделения, которые необходимы для того чтобы наблюдать эту группу пациентов, увеличивающуюся в связи с увеличением продолжительности жизни, должны расширяться. Обосновывать тактику лечения врачу достаточно просто: характер болезни (клинические проявления, факторы прогноза); состояние больного (сопутствующая патология, соматический статус пациента); факторы, связанные с лечением (ограничения и противопоказания к терапии, ранее проводившееся лечение, качество и ответ на лечение, токсичность). При обосновании тактики наблюдения обязательно оценивается качество ремиссии - с помощью анализа наличия или отсутствия минимальной резидуальной болезни (МРБ), так как МРБ является предиктором ответа на лечение и глубины ответа. Ниже представлены исследования, которые необходимо выполнять пациенту при проведении терапии новыми препаратами (табл. 3). В правой колонке табл. 3 представлены общепринятые исследования, в левой - необходимые, но выполняющиеся далеко не везде. Взаимодействие Очень важно взаимодействие между смежными специалистами и терапевтами. Гематологов на местах мало, поэтому им приходится прибегать к помощи терапевтов. Первичное направление к гематологу выдает терапевт. Гематолог ставит диагноз на догоспитальном этапе, определяет тактику ведения пациента, передает его терапевту, который через клинико-экспертную комиссию выписывает дорогостоящий препарат, который врач-гематолог назначил больному. В дальнейшем терапевт диспансерно наблюдает пациента, а врач-гематолог - динамически и определяет тактику ведения. Специализированная помощь Специализированная помощь может проводиться в двух подразделениях - круглосуточном стационаре и дневном стационаре в следующих формах: • плановая госпитализация для проведения иммунохимиотерапии; • экстренная госпитализация (гемолиз, тромбопения, гиперлейкоцитоз и др.); • госпитализация для профилактики, контроля и лечения осложнений, связанных с токсичностью программной терапии. Необходимо развитие дневных стационаров, как, например, дневной стационар в ГКБ им. С.П.Боткина г. Москвы. Однако существуют организационные проблемы при его создании. Дело в том, что образование дневного стационара, несмотря на прописанный порядок оказания гематологической помощи, требует расширения штатного расписания и увеличения финансирования. Круглосуточный стационар дает возможность плановой госпитализации для иммунохимиотерапии, экстренной госпитализации у больных ХЛЛ с острым гемолизом, кровотечением на фоне аутоиммунной тромбопении и осложнениями, связанными с токсичностью химиотерапии. Амбулаторное наблюдение пациентов с ХЛЛ, получающих такие препараты, как ибрутиниб, приобретает все большее и большее значение, потому что у пациентов реально улучшается качество жизни, сохраняется работоспособность. Другие проблемы оказания современной помощи пациентам с ХЛЛ в регионах • Отсутствие статистического учета как инструмента оценки результатов наблюдения и лечения пациентов. До сих пор в РФ нет статистического учета как инструмента оценки результатов нашего наблюдения и лечения пациентов. Те регистры, которые велись раньше хотя бы онкологом, составляли статистику по ХЛЛ. Сейчас она собирается, но ответа мы не видим, т.е. получить реальные данные статистики достаточно сложно. • Ограничена доступность методов оценки прогноза и МРБ. Естественно, мы не можем свободно оценивать МРБ, поскольку нет четкости, когда надо проводить исследование. • Ограничены доступность применения высокоэффективных препаратов, а также доступность высокотехнологичных методов лечения (например, аллогенной трансплантации костного мозга) по финансовым и организационным причинам, несмотря на то что стоимость курсов лечения в этом году снизилась. Это произошло благодаря фиксированной цене на лекарственные препараты, меньше стали стоить ритуксимаб и ибрутиниб. Однако стоимость обинутузумаба до сих пор неизвестна. Клинические исследования В гематологические отделения Нижегородской ОКБ им. Н.А.Семашко за последние 6 лет в клинические исследования были включены 134 пациента. Клинические исследования прочно вошли в клиническую практику как с положительными, так и отрицательными сторонами. В качестве положительных стоит рассматривать: новые высокоэффективные препараты; строгое выполнение процедур протокола - перенос опыта в практику; получение информации по результатам исследований; эффективность лечения. К отрицательным относятся: селекция пациентов; ограничение применения опыта лечения новыми препаратами в реальной практике. Заключение Внедрение в клиническую практику новых препаратов сопряжено с множеством сложностей, среди которых клинические (нежелательные явления) составляют меньшую часть, чем административно-финансовые. Для решения этих проблем следует решить такие задачи, как создание и улучшение регистра лимфопролиферативных заболеваний; проведение мониторинга доступности и частоты применения современных методов диагностики и лечения; определение реальной потребности в медицинских технологиях и лекарственных препаратах; усиление взаимодействия профессионального врачебного сообщества и организаторов здравоохранения на региональном уровне по доступности лечения; расширение взаимодействия федеральных центров и региональных клиник с целью обеспечения экспертной поддержки внедрения в практику новых технологий лечения; внедрение современных методов диагностики; внедрение лечения и реабилитации заболеваний на основе передовых технологий; расширение видов высокотехнологичной медицинской помощи на основе порядков оказания медицинской помощи.

About the authors

O S Samoylova

N.A.Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital

Email: samoilova_home@mail.ru
603126, Russian Federation, Nizhny Novgorod, ul. Rodionova, d. 190

Supplementary files