Development of cytotoxic chemotherapy in metastatic breast cancer with a triple-negative phenotype

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее пристально изучаемых онкологических заболеваний у женщин. Разнообразие генетических нарушений, приводящих к возникновению, развитию и прогрессированию данной патологии, обусловливает ее внутриопухолевый гетерогенный характер, неоднородный прогноз и разную чувствительность к противоопухолевой терапии. Создание генетической (молекулярной) классификации РМЖ позволило выделить несколько подтипов заболевания [1] и тем самым коренным образом изменить наши представления о прогнозировании течения данной патологии и тактике лечебных подходов. Наиболее сложной задачей для клиницистов представляется лечение больных с метастатическими формами тройного негативного (ТН) фенотипа РМЖ. Медиана выживаемости после выявления метастазов ТН РМЖ не превышает 13 мес, в то время как у больных другими подтипами РМЖ - 22 мес [2, 3]. Относительно редкая частота встречаемости ТН РМЖ (10-23%) [4, 5], его подгрупповая гетерогенность [6, 15], ограниченное число рандомизированных исследований со зрелыми результатами разных вариантов терапии ТН РМЖ [7], отсутствие доказательных данных о предсказательном значении тех или иных молекулярно-генетических характеристик опухоли с ТН фенотипом [7] формируют указанную проблему в настоящее время как элемент «дескриптивной науки». К сожалению, в повседневной клинической практике, равно как и во многих клинических исследованиях, малодоступен анализ комплексной экспрессии генов структуры ТН РМЖ, позволяющий идентифицировать все его известные подтипы. Абсолютно очевиден тот факт, что метастатический ТН РМЖ неизлечим. Кроме того, довольно длительное время не были определены оптимальные режимы лекарственной терапии ТН РМЖ. Основная причина этой проблемы заключалась в том, что ТН РМЖ как самостоятельная подгруппа (объединенная лишь отрицательным статусом трех рецепторов), не выделялась при изучении эффективности большинства базовых режимов лечения метастатического РМЖ (мРМЖ) [7]. Однако в 2009 г. G.Bhattacharyya и соавт. были опубликованы результаты рандомизированного исследования II фазы, в котором оценивалась эффективность добавления цисплатина к метрономной схеме метотрексата с циклофосфамидом во 2-й линии терапии распространенного ТН РМЖ. Добавление цисплатина к метрономной схеме метотрексата с циклофосфамидом привело к увеличению медианы времени до прогрессирования на 6 мес (с 7 до 13 мес) и общей выживаемости на 4 мес (с 12 до 16 мес) при управляемом профиле токсичности. Кроме того, отмечалось почти двукратное превышение общей частоты ответа в группе метотрексат + циклофосфамид + цисплатин по сравнению с группой метотрексат + циклофосфамид (62% vs 33%) [9]. В 2013 г. Y.Fan и соавт. опубликовали результаты небольшого рандомизированного исследования II фазы (n=53), в котором сравнивались эффективность применения комбинаций доцетаксел + цисплатин (n=27) и доцетаксел + капецитабин (n=26) в 1-й линии лечения метастатического ТН РМЖ [8]. Первичная цель исследования (непосредственная эффективность) была достигнута. Добавление в режим 1-й линии лечения метастатического ТН РМЖ цисплатина значимо увеличило общий эффект (63% vs 15,4%) и контроль над болезнью (81,5% vs 61,6%). Кроме того, медиана времени до прогрессирования (мес) в группе доцетаксел + цисплатин более чем в 2 раза превысила таковую в группе доцетаксел + капецитабин (10,9 мес vs 4,8 мес, относительный риск - ОР 0,29; p<0,001) [8]. Медиана общей выживаемости в данном исследовании приблизилась к 2-летнему рубежу и составила 32,8 мес в группе доцетаксел + цисплатин (32,8 мес vs 21,5 мес, ОР 0,41; р<0,027) [8]. Анализируя данные накопленных исследований, можно утверждать, что убедительные результаты были получены при использовании препаратов платины и интенсифицированных режимов [10], включающих антрациклины и таксаны [11]. Кроме того, не менее оптимистичными представлялись результаты, полученные при применении иксабепилонов [12, 13]. Однако в более поздние периоды были найдены молекулярные точки приложения (6 подтипов ТН РМЖ) для конкретного терапевтического агента и проведено немалое количество исследований и подгрупповых анализов, тестировавших соответствующие препараты при ТН РМЖ [14]. Клеточные линии этих подтипов ТН РМЖ проявляли разную чувствительность к противоопухолевым препаратам: базальноподобные подтипы (BL1, BL2) отвечали на цисплатин, иммуномодуляторный (IM) и мезенхимальноподобный (МSL) подтипы были чувствительны к ингибитору mTOR, линия андроген-рецепторной формы (LAR) - к бикалутамиду [6], а при мезенхимальных подтипах (М) частота полного патологического ответа (рCR) при проведении таксансодержащей химиотерапии составила чуть более 30% (при BL1 и BL2 - более 60%) [6]. Результаты дальнейших исследований таргетных препаратов в чистом виде и в комбинации с химиопрепаратами при ТН РМЖ [тирозинкиназные ингибиторы, антитела к рецепторам эпидермального фактора роста, ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимераз и др.], несмотря на молекулярно-генетическую обоснованность их применения, не оправдали ожиданий, хотя продемонстрировали некоторое увеличение показателей выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости [14]. Обобщая сказанное, можно сделать вывод о том, что ответ на противоопухолевую терапию ТН РМЖ по большей части определяется ответом его базально-подобного компонента и подтипов с низкой экспрессией клаудинов [16-18]. В целом спектр химиопрепаратов и режимов противоопухолевой лекарственной терапии при ТН РМЖ идентичен таковому при РМЖ [7]. Кроме антрациклинов и таксанов, продемонстрировавших достоверное увеличение общей выживаемости в первых линиях терапии мРМЖ, до определенного времени не было цитостатиков, показавших в рандомизированных исследованиях свою эффективность в отношении увеличения продолжительности жизни. В большей степени это касалось препаратов, применявшихся в 3-й и последующих линиях лечения [7]. Появление в 2010 г. препарата эрибулин (нетаксанового ингибитора активности микротрубочек) значительно расширило возможности терапии больных метастатическим и местно-распространенным РМЖ. Результаты клинического исследования III фазы EMBRACE, опубликованные в 2011 г., продемонстрировали достоверное и клинически значимое увеличение общей выживаемости при монотерапии эрибулином по сравнению с терапией по выбору врача в общей популяции пациенток с местно-распространенным РМЖ и мРМЖ, получивших в анамнезе в среднем 4 (от 2 до 5) линии химиотерапии, обязательно включавших антрациклины и таксаны (медиана общей выживаемости в группе терапии эрибулином составила 13,2 мес по сравнению с 10,5 мес в группе сравнения; р=0,014) [19]. При этом было показано, что профиль токсичности у эрибулина хорошо управляем [19]. Полученные результаты стали основанием для регистрации эрибулина в качестве монотерапии для 3-й и последующих линий терапии местно-распространенного РМЖ и мРМЖ (после антрациклинов и таксанов) в Российской Федерации в 2012 г. В дальнейшем возникла необходимость выявления факторов, позволивших выделить подгруппу больных или подтипы опухоли, при которых продолжение терапии за пределами существующих стандартов приносит наибольшую пользу [7]. Во втором открытом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы с двумя параллельными группами терапии эрибулином и капецитабином в 1, 2 и 3-й линиях лечения по поводу рецидива болезни и/или отдаленных метастазов у больных, получавших антрациклины и таксаны (исследование 301), сравнивалась эффективность и безопасность эрибулина с аналогичными показателями для капецитабина [20]. Исследование не достигло первичной конечной точки и не продемонстрировало статистически достоверного преимущества эрибулина над капецитабином по показателю общей выживаемости. Медиана общей выживаемости в общей популяции больных (ITT) составила 15,9 и 14,5 мес для эрибулина и капецитабина соответственно (ОР 0,88; 95% доверительный интервал - ДИ 0,77-1,00; р=0,056). Однако была отмечена тенденция к ее увеличению. Стоит также отметить, что в рамках изначально запланированного подгруппового анализа в группе эрибулина отмечалось достоверное улучшение показателя общей выживаемости у следующих подгрупп пациентов: у HER2-негативных пациенток (n=755) на 2,4 мес по сравнению с группой капецитабина - 15,9 и 13,5 мес (р=0,030), на 3,9 мес при ЕR-негативном РМЖ - 14,4 и 10,5 мес (р=0,0162), на 5 мес - при РМЖ с ТН фенотипом 14,4 и 9,4 мес (р=0,0062) соответственно. Таким образом, анализ общей выживаемости в зависимости от подтипа опухоли показал, что достоверные различия получены для подгрупп пациентов с HER2-негативным, ER-негативным и с трижды негативным статусом опухоли (подгрупповой анализ проводился по независимым оценкам в ITT-популяции и носил эксплотаторный характер, независимая рандомизация по подтипам РМЖ не проводилась) [21]. Полученные результаты послужили основанием для подачи в регуляторные органы Евросоюза запроса о расширении показаний для применения эрибулина [22]. Европейское агентство по контролю за оборотом лекарственных средств (ЕМА) одобрило расширение показаний для применения эрибулина в июле 2014 г. после ознакомления с данными объединенного анализа результатов исследований EMBRACE и исследования 301, и теперь его применение стало возможным у пациентов с местно-распространенным РМЖ или мРМЖ, получившим ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны в адъювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты. Согласно результатам объединенного анализа, в который вошли данные о 1864 пациентах [23], было продемонстрировано достоверное улучшение общей выживаемости больных, получавших эрибулин (n=1062): 15,2 и 12,8 мес в контрольной группе (n=802) соответственно (ОР 0,85, 95% ДИ 0,77-0,95; р=0,003); различие между группами сравнения выявилось с самого начала и сохранялось в течение всего периода наблюдения. При этом закономерно худшие показатели общей выживаемости по сравнению со всей популяцией были отмечены среди больных с ТН фенотипом. Интересно то, что именно в этой подгруппе было продемонстрировано наиболее выраженное преимущество для эрибулина по показателю общей выживаемости по сравнению с контрольной группой: 14,4 и 9,4 мес соответственно (ОР 0,702, 95% ДИ 0,54-0,91; р=0,006). В группе пациентов с HER2+ фенотипом РМЖ различий в общей выживаемости получено не было [21]. Таким образом, по результатам объединенного анализа данных двух крупных рандомизированных исследований III фазы было показано, что эрибулин способен достоверно увеличивать общую выживаемость по сравнению с другими препаратами в монотерапии в общей популяции пациентов с метастатическим или местнораспространенным РМЖ и среди пациентов с ТН РМЖ, получивших ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания (предшествующая терапия должна была включать антрациклины и таксаны в адъювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания). Также было показано, что достоверные различия выявлены в зависимости от числа зон поражения и наличия в подгруппах пациентов рефрактерности к таксанам (медиана общей выживаемости для эрибулина составила 13,1 мес по сравнению с 10,5 мес в группе капецитабина; ОР 0,77; p=0,0001). Для подгруппы пациентов, у которых отсутствовала изначальная рефрактерность к таксанам, медиана общей выживаемости была на 3 мес больше, чем в группе сравнения (медиана общей выживаемости для эрибулина составила 12,8 мес по сравнению с 11,3 мес в группе сравнения; ОР 0,91; p=0,007). Кроме того, продемонстрировано то, что увеличение выживаемости на фоне терапии эрибулином не только статистически, но и клинически значимо, а профиль безопасности данного препарата стабилен в разных исследованиях, а побочные эффекты поддаются коррекции [21]. Эрибулин можно назвать предпочтительным препаратом для лечения больных метастатическим и местно-распрстраненным ТН РМЖ после прогрессирования на антрациклинах и таксанах [7]. Кроме того, представляются интересными данные исследований in vitro и in vivo, указывающие на то, что лечение эрибулином может способствовать переходу клеток РМЖ от мезенхимального фенотипа к эпителиальному, что сопровождается снижением способности этих клеток к миграции и метастазированию [25]. В ноябре 2014 г. в РФ внесены изменения в инструкцию по медицинскому применению препарата Халавен (эрибулин). Теперь препарат показан при лечении местно-распространенного РМЖ и мРМЖ, прогрессирующего после завершения минимум одного режима химиотерапии, проводившейся по поводу распространенного процесса; режим ранее проводившейся терапии должен включать антрациклин и таксан, использовавшиеся адъювантно или по поводу метастатической формы заболевания, за исключением пациентов, которым проведение подобного вида терапии не показано [24]. Перспективы, открывшиеся перед специалистами в связи с изменениями показаний к применению эрибулина, трудно переоценить. Раннее начало лечения эффективными препаратами дает больший ожидаемый эффект, а при условии последовательного и грамотного использования имеющихся лекарственных вариантов лечения появляется очевидная перспектива достижения максимально возможной продолжительности жизни пациентов. В данной статье представлен собственный опыт успешного и длительного применения эрибулина у молодой пациентки с ТН фенотипом мРМЖ. Клиничесий случай Пациентка 30 лет в июле 2012 г. обратилась в ГУЗ «Тульский областной онкологический диспансер» с жалобами на болезненное уплотнение в левой молочной железе. На момент осмотра состояние удовлетворительное, ECOG 0. Страдает синдромом Жильбера. Семейный анамнез не отягощен. На ультразвуковом исследовании (УЗИ) левой молочной железы 17.07.2012 выявлены следующие изменения: в верхне-наружном квадранте гипоэхогенное образование с неровными контурами и внутренним кровотоком 31×26×20 мм. Произведена сore-биопсия образования левой молочной железы: инфильтрирующий умеренно-дифференцированный протоковый РМЖ. Иммуногистохимия: ER-0, PR-0, Ki-67 - более 50%, HER-2/neu-3+. 17.08.2012 выполнена радикальная мастэктомия слева по Маддену. Гистологическое исследование: инвазивный протоковый РМЖ с метастазами в 2 лимфатических узла. Послеоперационное стадирование: рак левой молочной железы рT2N1M0 (нелюминальный HER-2/neu-позитивный). Отказ от адъювантной терапии. Через 3 мес первое прогрессирование: метастазы в подключичные лимфатические узлы слева 9×4 мм и 4×3 мм (ноябрь 2012 г.); рис. 1. Выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия под УЗИ-контролем - железистый рак (цитологическое исследование). В качестве 1-й линии лекарственной терапии выбраны таксаны в сочетании с трастузумабом. В период с января по февраль 2013 г. проведены 2 цикла: доцетаксел 75 мг/м2 + трастузумаб 8 мг/кг (интервал 21 день) 1 цикл, паклитаксел 175 мг/м2 + трастузумаб 6 мг/кг (интервал 21 день) 2 цикла. При проведении УЗИ-контроля в марте 2013 г. (через 4 мес) отмечалась отрицательная динамика, формально укладывающаяся в картину стабилизации: метастазы в подключичные лимфатические узлы слева 11×7 мм и 7×4 мм. Учитывая отсутствие непосредственных токсических эффектов, было принято решение о добавлении карбоплатина AUC 5. В качестве 2-й линии лекарственной терапии проведено 4 цикла по схеме: паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин (AUC 5), интервал 21 день + трастузумаб 6 мг/кг (интервал 21 день), в период с марта по май 2013 г. Через 6 мес, в мае 2013 г., зафиксировано третье прогрессирование процесса: появление метастаза в подмышечном лимфатическом узле слева 6×5 мм. Выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия под УЗИ-контролем - железистый рак (цитологическое исследование). Учитывая отсутствие значимого ответа на лечение и непрерывно прогрессирующий характер течения заболевания, проведено повторное иммуногистохимическое исследование в ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина», май 2013 г.: ER-0, PR-0, Ki-67 - 19%, HER-2 neu-0. При исследовании ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови, мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2 не выявлено. Принимая во внимание локо-регионарный характер метастазирования, было принято решение о проведении дистанционной лучевой терапии на указанные пути лимфатического оттока в сочетании с монохимиотерапией. С 02.07.2013 по 05.08.2013 проведена дистанционная лучевая терапия на аппарате Theratron суммарной очаговой дозой (СОД) на очаг 40 Гр, рубец СОД 50 Гр, на зоны регионарного метастазирования СОД 40-50 Гр. С 02.07.2013 по 12.12.2013 - 8 циклов химиотерапии капецитабином 1,0 г/м2 2 раза в день в 1-14-й дни 22-дневного цикла. В феврале 2014 г. (через 9 мес) - четвертый виток прогрессирования в виде появления метастазов в плевру справа по рентгеновской компьютерной томографии органов грудной клетки (РКТ ОГК) (14.02.2014). По костальной и диафрагмальной плевре справа множественные опухолевые узлы; на уровне средней доли по ходу шестого межреберья - метастатический узел 32×11 мм; по боковой костальной плевре на уровне четвертого межреберья - узел 22×7 мм; мелкие узелки справа по ходу междолевой плевры. На позитронно-эмиссионной томографии/КТ от февраля 2014 г. по боковой костальной плевре на уровне четвертого межреберья метастатический узел 18 мм; мелкие узелки справа по ходу междолевой плевры. На уровне средней доли по ходу шестого межреберья метастатический узел 21×12 мм (рис. 2). В качестве 4-й линии лекарственной терапии выбрана комбинация гемцитабина и цисплатина. С 08.03.2014 по 10.10.2014 проведены 8 циклов полихимиотерапии по схеме гемцитабин 1,0 г/м2 в 1, 8-й дни + цисплатин 50/м2 в 1-й день, интервал 21 день. Применение антрациклинов было отвергнуто по причинам наличия глубоко-предлеченного статуса пациентки и высокого кумулятивного риска выраженных токсических реакций, что потенциально могло повлечь редукцию дозы доксорубицина и тем самым снизить ожидаемую эффективность лечения. На фоне 4-й линии химиотерапии наблюдались осложнения в виде гематологической токсичности 2-й степени, полинейропатии 2 и 3-й степени. Максимальный достигнутый регресс таргетных очагов по РКТ ОГК на фоне 4-й линии - 22,3%. Через 8 мес отмечается рост измеряемых очагов плевры (по РКТ ОГК от 21.10.2014). Часть плоских узлов по костальной и диафрагмальной плевре незначительно увеличилась в размерах; на уровне средней доли по ходу шестого межреберья узел 26×6 мм; толщина отдельных узлов по задней костальной плевре на уровне нижней доли незначительно увеличилась на 0,2-0,3 см, размеры наибольших не превышают 1,0 см; мелкие узелки справа по ходу междолевой плевры - без динамики. Принято решение о назначении 5-й линии химиотерапии эрибулином в стандартных дозах. В период с 22.10.2014 по 19.05.2016 пациентке проведено 25 курсов эрибулина в дозе 1,4 мг внутривенно в 1, 8-й дни 21-дневного цикла. На фоне лечения промежуточный эффект представлен частичной регрессией (уменьшением размеров таргетных очагов плевры на 69,3%). На РКТ ОГК от 15.09.2015 - плоские и мелкие узелки по костальной и диафрагмальной плевре справа остаются без динамики. На уровне средней доли по ходу шестого межреберья - несколько узелков до 8 мм; мелкие узелки справа по ходу междолевой плевры без динамики. РКТ ОГК от 20.04.2016 - все ранее описанные очаги прежних размеров. На протяжении всего периода лечения отмечались обратимые редкие эпизоды гематологической токсичности 1-2-й степени (нейтропения, анемия), более частые обратимые эпизоды тромбоцитопении 1-2-й степени и полинейропатия 2-й степени. Таким образом, на фоне 5-й линии химиотерапии эрибулином достигнут контроль заболевания на протяжении 18 мес с отсутствием клинически значимых симптомов и удовлетворительным качеством жизни; достигнут максимальный эффект в виде частичной регрессии. Представленный клинический случай демонстрирует высокую эффективность эрибулина в 5-й линии терапии у пациентки с непрерывно прогрессирующим течением ТН РМЖ, резистентного к таксанам. Заключение Повседневная рутинная практика заставляет клиницистов решать непростые задачи определения последовательной тактики лечения пациентов с ТН РМЖ, для которых цитотоксическое воздействие остается единственным вариантом терапии. Появление эрибулина в арсенале онкологов значительно расширило возможности лечения для этой сложной категории больных с прогностически неблагоприятным подтипом РМЖ. Именно у этих пациентов с ТН подтипом РМЖ, получавших эрибулин при подгрупповом анализе рандомизированных исследований было выявлено наибольшее преимущество в виде увеличения медианы общей выживаемости. Таким образом, эрибулин можно назвать предпочтительным препаратом для лечения метастатического и местно-распространенного РМЖ с ТН фенотипом у пациентов, получавших ранее таксаны и антрациклины после завершения как минимум 1 линии химиотерапии по поводу распространенного процесса.

About the authors

E V Karabina

Tula Region Oncology Center

Email: kev-251@yandex.ru
300040, Russian Federation, Tula, ul. Plekhanova, d. 201a

L G Zhukova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: zhukova.lyudmila@rambler.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files