Multimodal approach to the treatment of hepatocellular carcinoma

Full Text

Введение Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) является злокачественным заболеванием с плохим прогнозом. Первичный рак печени занимает 5-е место по распространенности и 2-е - по смертности среди онкологических заболеваний. В 2012 г. было зарегистрировано 782 тыс. новых случаев. ГЦР доминирует в структуре первичных злокачественных опухолей печени, составляя 85-90% [1]. Неблагоприятное течение заболевания обусловлено формированием рака преимущественно на фоне скомпрометированной печени и обнаружением образования на поздних стадиях. Необходимость принятия во внимание распространенности поражения и функционального статуса печени затрудняет терапию этих больных и зачастую требует нестандартного подхода к лечению. В этой связи сохраняется актуальность изучения результатов радикальной резекции печени, локорегионарной и системной терапии ГЦР. Особый интерес представляет анализ сочетания разных лечебных методик. Материалы и методы В исследовании ретроспективно проанализированы результаты терапии 70 пациентов с ГЦР, которым были выполнены резекционные вмешательства, локальная деструкция, трансартериальная, системная и комбинированная терапия в период с 1994 по 2015 г. Изучены основные демографические характеристики, местная распространенность и состояние печени на момент начала лечения, режимы проведения лечебных методик, интраоперационные данные, постманипуляционные осложнения, общая и безрецидивная выживаемость. Отдаленные результаты оценивали в амбулаторном режиме и путем анкетирования пациентов по почте или телефону. Визуализацию опухоли печени и оценку распространенности опухолевого процесса осуществляли по результатам ультразвукового исследования - УЗИ (n=70), компьютерной томографии - КТ (n=53) и магнитно-резонансной томографии - МРТ (n=19). Уровень a-фетопротеина (АФП) исследован у 60 (85,7%) больных. Окончательный диагноз, согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (2012 г.) и Национальной всеобщей онкологической сети США (2014 г.), устанавливали на основании данных лучевых методов исследования (характерные признаки накопления контрастного препарата опухолью). Гистологическая верификация диагноза произведена у 61 (87,1%) пациента (операционный материал - 40 человек; пункционная биопсия - 21 больной). Статистика: количественные данные представлены в виде среднего значения (стандартное отклонение, минимум-максимум). Полученные показатели сравнивали при помощи t-критерия достоверности. Выживаемость рассчитана методом Каплана-Майера. Статистически значимыми различия между группами считали при p<0,05. Все расчеты были произведены в программе Statistica 8 (Statsoft). Результаты Всего были пролечены 70 пациентов (табл. 1). Монотерапия произведена у 50 из них: резекция печени (n=27), трансартериальная химиоэмболизация - ТАХЭ (n=16), радиочастотная аблация - РЧА (n=3) и системная терапия (n=4). Комбинированное лечение включало в себя ТАХЭ + трансплантацию (n=6), ТАХЭ + резекцию (n=3), ТАХЭ + сорафениб (n=3), резекцию + сорафениб (n=1), резекцию + РЧА + сорафениб (n=2), трансартериальную эмболизацию + резекцию (n=1), резекцию + РЧА (n=1), ТАХЭ + резекцию + сорафениб (n=1), РЧА + ТАХЭ (n=1), трансартериальную эмболизацию + сорафениб (n=1). В подавляющем большинстве (90%) лечение ГЦР было выполнено после 2000 г. Резекция печени в рамках монотерапии Исходные данные больных, которым была сделана резекция печени в рамках монотерапии (n=27), представлены в табл. 2. Цирроз печени диагностирован в 8 (29,6%) наблюдениях и по тяжести соответствовал классу А по классификации Чайлд-Пью. С механической желтухой госпитализированы 2 больных (в рамках предоперационной подготовки осуществлены билиарная эндоскопическая декомпрессия и наружное дренирование холедоха). Сопутствующие заболевания имели 8 (29,6%) пациентов: язвенная болезнь желудка в стадии ремиссии (n=2), аденома щитовидной железы (n=1), гипертоническая болезнь I-II стадии (n=4). Солитарное поражение отметили у 21 (77,7%) больного. Средний диаметр наибольшего узла составил 9,6±4,5 (4-20) см, очаги более 5 см - у 80,8%. У 3 пациентов течение онкологического процесса осложнилось прорастанием в правую ветвь воротной вены, в 2 наблюдениях - в нижнюю полую вену (табл. 3). Интраоперационное УЗИ выполнено 17 пациентам, у 2 из них выявлены не диагностированные при пальпаторной ревизии узлы. Экстрапеченочное поражение отмечено в 4 случаях: прорастание в поперечно-ободочную кишку, большой сальник, диафрагму и селезенку. Большинству пациентов (n=25) резекционные вмешательства на печени по поводу ГЦР в нашем центре были произведены впервые, исключением была одна пациентка, которая перед резекцией перенесла экстренную операцию по поводу кровотечения из опухоли. Объем оперативного вмешательства варьировал от атипичной резекции (АР) до расширенной правосторонней гемигепатэктомии - РПГГЭ (табл. 4). Соотношение анатомической/неанатомической резекции печени составило 15/12 соответственно. Основным инструментом диссекции паренхимы печени явился зажим, водоструйный диссектор использовали в двух операциях. Лимфаденэктомия была дополнением к резекционному вмешательству в 12 наблюдениях и только в 2 из них при гистологическом исследовании обнаружено метастатическое поражение лимфатических узлов - ЛУ (парааортальные ЛУ и ЛУ печеночно-двенадцатиперстной связки). Время операции с лимфаденэктомией и без нее существенно различалось - 374,5 мин vs 263,4 мин соответственно (р=0,008). Среднее время диссекции - 42,3±19,7 (15-100) мин. Прингл-маневр осуществлялся у 16 (59,2%) больных, его длительность зависела от продолжительности пересечения паренхимы печени и составила в среднем 29,6±13,0 (15-58) мин. Среднее время операции и объем кровопотери были 311,7±112,6 (150-600) мин и 1111,9±1051,8 (150-5000) мл соответственно. Переливание крови потребовалось 14 (51,8%) пациентам в объеме от 150 до 2600 мл (в среднем 778,2±740,7). Расстояние от опухолевого узла до края резекции в итоге получилось 10±9 (0,1-30) мм. Течение послеоперационного периода протекало на фоне общехирургических (значимое жидкостное скопление в зоне резекции печени, эвентрация, острый флегмонозный аппендицит, перфоративная язва желудка) и специфических (печеночная недостаточность, наружный желчный свищ, полиорганная недостаточность) осложнений в 5 (18,5%) и 9 (33,3%) наблюдениях соответственно. Структура послеоперационных осложнений по шкале Clavien-Dindo представлена в табл. 5. Релапаротомия потребовалась 2 пациентам (по поводу эвентрации и острого флегмонозного аппендицита). Госпитальная летальность составила 3,7% (умерла одна экстренно прооперированная больная с кровотечением из опухолевого узла, на 7-е сутки после резекции печени). Средний послеоперационный койко-день был равен 25,2±20,6 (6-77). Отдаленные результаты после резекции печени, выполненной в рамках монотерапии, прослежены у 85,1% пациентов. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 33 мес, 5-летняя выживаемость - 49% (рис. 1, а). Медиана БРВ - 9 мес, 1-летняя БРВ - 40% (рис. 1, б). По поводу рецидива заболевания повторные резекции печени выполнены у 2 пациентов. Еще 1 больному (появление очага в забрюшинном пространстве и множественное билобарное поражение легких спустя 13 мес после левосторонней гемигепатэктомии - ЛГГЭ) с циторедуктивной целью после лекарственного лечения рецидива заболевания сорафенибом и регорафенибом произведено удаление забрюшинного метастаза. Трехлетняя выживаемость пациентов при BCLC A (Barcelona Clinic Liver Cancer) после резекции печени составила 62%, при BCLC C - 40% (рис. 2, а). При анатомической и неанатомической резекции печени выживаемость достоверно не различалась (р=0,52); рис. 2, б. Для улучшения результатов резекционных вмешательств, а также в рамках предоперационной подготовки у ряда больных резекция сочеталась с другими лечебными опциями. Наиболее часто резекция применялась совместно с трансартериальной терапией (n=5). Двум пациентам ТАХЭ была выполнена с целью стабилизации онкологического процесса во время предоперационной подготовки. Резекция печени произведена через 23 и 42 дня после ТАХЭ. При гистологическом исследовании опухолей в резецированных препаратах был установлен лечебный патоморфоз 3-4-й степени. Спустя 8 и 15 мес после ТАХЭ - рецидива нет (по данным КТ и МРТ). Больному с ГЦР (диаметр 10 см, локализован в 7/8 сегментах печени) без цирроза планировалось выполнение правосторонней гемигепатэктомии - ПГГЭ. Интраоперационно были обнаружены не диагностированные ранее 5 очагов до 4 мм в левой доле печени. При срочном гистологическом исследовании основного очага и узла во 2-м сегменте печени был подтвержден диагноз ГЦР. Учитывая распространенность онкологического процесса, было принято решение о выполнении двух сеансов ТАХЭ (доксорубицин 100 мг + липиодол 10 мл + PVA 500-700 мкм/мл) с последующей терапией сорафенибом. Через 10 мес после начала комбинированного лечения по данным МРТ отмечено уменьшение размера основного очага до 4 см, очаги в левой доле не визуализировались. Произведена правосторонняя резекция печени, интраоперационно подтверждены наличие опухоли в 7/8 сегментах печени диаметром до 4 см и отсутствие других очаговых образований по результатам ревизии и УЗИ. Гистологическая картина удаленного препарата соответствовала лечебному патоморфозу 4-й степени. Пациент жив спустя 25 мес после начала лечения. В двух наблюдениях ТАХЭ и трансартериальная эмболизация были использованы в качестве неоадъювантного лечения перед резекцией печени. Больному с очагом ГЦР больших размеров (18 см), который локализовался в правой доле печени, после проведенной трансартериальной эмболизации спиралями Flipper фирмы «Cook», выполнена ПГГЭ. Больному с мультифокальным поражением левой доли и распространением на 4 и 5-е сегменты произведены ТАХЭ (элоксатин, липиодол, PVA) и последующая левостороння расширенная гемигепатэктомия. Рецидив заболевания у последнего пациента отмечен через 8 мес, по поводу чего было выполнено 3 курса внутриартериальной химиотерапии. Больная умерла спустя 11 мес после начала комбинированной терапии. Следует отметить, что данный подход с применением трансартериальной терапии перед резекцией печени был применен в период освоения трансартериального лечения по поводу ГЦР в 2006 г. Последующая терапия рецидива включала в себя паллиативное лечение сорафенибом (длительность приема - 8 мес), лучевое стереотаксическое воздействие на опухолевый узел печеночно-двенадцатиперстной связки аппаратом CyberKnife, чрескожную микроволновую аблацию очага левой доли печени (диагностирован спустя 32 мес после начала терапии). Прослеженность больного составила 41 мес. У пациента №2 рецидив заболевания выявлен спустя 1 мес, назначено паллиативное лечение сорафенибом с прослеженностью 5 мес.Для «санации» пострезекционного остатка печени при билобарном поражении резекция сочеталась с локальной деструкцией (n=3). Характеристики больных представлены в табл. 6. Пациент №1 после проведенного комбинированного лечения получал адъювантную таргетную терапию препаратом сорафениб, на фоне которой рецидив (появление опухолевого узла в области печеночно-двенадцатиперстной связки) отмечен через 7 мес. Адъювантная терапия таргетным препаратом сорафениб после резекции печени проведена 1 больному (пациент №3). Лечение продолжалось в течение безрецидивного периода, который составил 7 мес. Терапия рецидива проводилась инъекцией этанола (интимное прилежание узла к крупному сосуду не позволило выполнить РЧА). Дальнейшее применение сорафениба носило паллиативный характер. Больной умер через 19 мес после начала лечения. Пациентам, получившим в качестве лечения ТАХЭ (n=29), суммарно было выполнено 48 сеансов химиоэмболизации. Через ветви правой печеночной артерии процедура произведена 40 раз, через ветви левой печеночной артерии - 8 раз. ТАХЭ через правую и левую артерии в несколько этапов осуществлялась для максимального воздействия на опухолевую ткань у лиц с билобарным поражением (n=3), а также с целью лечения новых очагов при прогрессии заболевания после I этапа (n=1). В качестве химиотерапевтического препарата в большинстве случаев применяли доксорубицин. PVA (размеры частиц от 300 до 700 мкм) использовали 17 раз. Химиоэмболизацию при помощи микросфер (DS BEAD) произвели в трех наблюдениях, остальные процедуры выполняли с липиодолом (табл. 7). Летальность после ТАХЭ была 3,4% (1 пациент с ГЦР, BCLC C, портальной гипертензией и наличием отдаленного метастаза умер через 6 дней после ТАХЭ, причина смерти - острая печеночная недостаточность). Постэмболизационный синдром (тошнота, повышение температуры тела, боль) наблюдали в 24,1% после I этапа, в 50% - после II этапа и в 33,3% - после III этапа ТАХЭ (всего 16 из 48). У 1 больной после процедуры усилились явления энцефалопатии, которые в течение 1 меc были купированы. При сравнении лабораторных данных было отмечено достоверное повышение среднего уровня аланинаминотрансферазы - АЛТ (107,8 Е/л перед манипуляцией и 508,8 Е/л на 3-е сутки; р=0,007) после 1-й процедуры; аспартатаминотрансферазы - АСТ (108,7 Е/л перед манипуляцией и 267,5 Е/л на 3-е сутки; р=0,03) и АЛТ (65,9 Е/л перед манипуляцией и 411,2 Е/л на 3-е сутки; р=0,008) после 2-й. Медиана выживаемости пациентов, которым была произведена ТАХЭ в монорежиме (n=16), составила 9 мес, 1-летняя выживаемость - 44% (рис. 3). ТАХЭ в качестве «моста» к трансплантации печени получили 4 пациента со стадией BCLC B и 2 больных со стадиями А и С. Средний возраст составил 51,6±13,4 (44-63) года. Всем пациентам выполнено по два этапа ТАХЭ. Период между I этапом ТАХЭ и трансплантацией был равен в среднем 8,5±6,8 (1-20) мес. Трансплантация органа производилась на фоне стабилизации опухолевого процесса. Один больной умер в ближайшем посттрансплантационном периоде, а остальные живы спустя 1, 19, 28, 40 и 107 мес после начала лечения. При гистологическом исследовании опухоли удаленных препаратов определялся лечебный патоморфоз 2-3-й степени. Режим ТАХЭ + сорафениб получили 3 пациента (табл. 8). Пациентке №1 выполнена ТАХЭ правой и левой долей по поводу билобарного поражения. Через 5 мес после 2-го сеанса ТАХЭ назначено лекарственное лечение, которое она получала в течение 3 мес. Препарат отменен в связи с прогрессией заболевания (метастаз в позвонок). Спустя 23 мес после начала лечения пациентка была жива. РЧА дополнена ТАХЭ у 1 пациента 68 лет с ГЦР и BCLC В, центральной локализацией опухоли в печени, циррозом (Чайлд А) и портальной гипертензией. Первым этапом локальная деструкция произведена открытым способом (4 сеанса по 10 мин из 4 доступов), затем выполнено два этапа ТАХЭ. Спустя 4 мес после начала лечения отмечен локальный рецидив (рост опухоли и появление васкуляризации в зоне РЧА по данным УЗИ), в связи с чем выполнена чрескожная РЧА. Через 15 мес после конечного РЧА установлен рецидив (рост образования по данным КТ). Повторная ТАХЭ осуществлена в комбинации с чрескожной РЧА. На момент контрольного обследования спустя 76 мес после начала комбинированного лечения данных за прогрессию заболевания не получено.Пациенту №2 курс таргетной терапии проведен в промежутке между II и III этапами ТАХЭ. Продолжительность жизни больного составила 43 мес. Пациент №3 получал сорафениб в течение 10 мес после двукратного трансартериального воздействия на очаг в правой доле печени. Прослеженность составила 36 мес, данных за прогрессию заболевания нет, по результатам КТ и МРТ - стабилизация опухолевого процесса. Противопоказанием к выполнению ТАХЭ у одной больной (нерезектабельный ГЦР размером 21 см) явилось наличие артериовенозных мальформаций печени. Решено было выполнить эмболизацию ветвей правой печеночной артерии с последующим назначением системной терапии препаратом сорафениб (рис. 4). Спустя 9 мес по данным КТ обнаружен узел в брыжейке тонкой кишки (рис. 4, в), который на фоне продолжающегося приема сорафениба не увеличивался. В течение последующих 4 мес прогрессии заболевания не отмечено (рис. 4, в). Локальная деструкция ГЦР в монорежиме использована у 2 пациентов (табл. 9). Противопоказаниями для выполнения резекционного вмешательства в этой группе пациентов стали цирроз печени с явлениями портальной гипертензии у пациента №1 и сопутствующая кардиальная патология у больного №2. У пациента №2 рецидив заболевания отмечен спустя 18 мес после лечения, что потребовало выполнения ТАХЭ. Также РЧА в монорежиме была выполнена больному по поводу рецидива ГЦР через 18 мес после перенесенной ранее ПГГЭ. Малый объем пострезекционной культи печени послужил противопоказанием к удалению очага диаметром 3 см, локализованного в 3-м сегменте печени. Системное таргетное лечение получали 4 пациента с неоперабельным ГЦР: сорафениб (n=3) и бриваниб (n=1). У всех больных в данной группе диагноз подтвержден гистологически. Противопоказаниями к выполнению радикального лечения и ТАХЭ стали: 1) множественное поражение печени; 2) множественное поражение печени и экстрапеченочное распространение на ЛУ печеночно-двенадцатиперстной связки; 3) центральное поражение печени с невозможностью выполнения локальной деструкции (размер образования 11 см) и трансартериального воздействия (выраженная извитость чревного ствола по данным ангиографии). Сорафениб назначали в суточной дозе 800 мг. В двух наблюдениях препарат был отменен по причине развития нежелательных явлений (гипотиреоз и тромбоз артерий сетчатки глаза), а также ввиду прогрессии заболевания (печеночная недостаточность). Продолжительность жизни после начала лекарственного лечения - 22 и 15 мес соответственно. У 3-го пациента, получавшего сорафениб, на момент последнего осмотра (спустя 6 мес после начала терапии) данные о прогрессии заболевания по результатам КТ не выявлены, нежелательные явления отсутствовали. Лечение другим таргетным препаратом (бриваниб в суточной дозе 800 мг) было назначено пациенту с множественным билобарным поражением печени и метастазами ГЦР в легкие. Лекарственная терапия отменена на 6-й месяц после начала лечения в связи с прогрессией заболевания (прорастание печеночной вены, появление новых очагов в легких по данным КТ, ухудшение общего состояния). Пациент умер через 7 мес после начала приема препарата. Рецидив заболевания после проведенного радикального лечения, которое включало в себя резекцию и РЧА (n=40), отмечен у 25 (59,5%) больных. Медиана БРВ в данной группе составила 9 мес (рис. 5). В группе лиц с рецидивом ГЦР ОВ была достоверно ниже по сравнению с группой без рецидива (р=0,004). У 11 (26,1%) пациентов состояние на момент выявления рецидива ГЦР не позволяло произвести дальнейшее лечение онкологического заболевания. Лечебная тактика остальных больных не отличалась от таковой из группы лиц, впервые получавших терапию по поводу ГЦР, при возможности выполнялось повторное радикальное воздействие (табл. 10). Обсуждение В представленном исследовании для выбора терапии оценивали следующие показатели: резектабельность (локализация очагов, инвазия элементов ворот печени), онкологическая целесообразность (наличие внепеченочных метастазов, сосудистая инвазия), состояние печени (цирроз, портальная гипертензия) и пациента (Eastern Cooperative Oncology Group, сопутствующая патология). В ходе мультидисциплинарного обсуждения принимали решение о тактике и оптимальных лечебных методах для конкретной клинической ситуации. Хирургическое лечение ГЦР является потенциально радикальным методом воздействия на заболевание. При отсутствии противопоказаний для его применения 5-летняя выживаемость у больных достигает 65,9-80,4%, но выполнить такое вмешательство удается лишь в 30-40% случаев [2, 3]. Авторами накоплен опыт 36 резекций печени, из них 9 - в комбинации с другими лечебными опциями. Тщательный отбор пациентов позволил добиться невысокой госпитальной летальности и отсутствия большого количества серьезных послеоперационных осложнений. Среди методов локальной деструкции наиболее эффективной и изученной техникой на сегодняшний день остается РЧА, которая показала преимущества по сравнению с инъекцией этанола в виде более высокой частоты развития полного ответа (65,7% vs 36,2% соответственно; р=0,0005) и меньшей вероятности возникновения локального рецидива (локальный рецидив в течение 3 лет - 14% vs 34% соответственно); р=0,012 [4, 5]. Тем не менее при выборе максимально радикального воздействия на опухоль предпочтение нами отдавалось резекционному вмешательству. РЧА производили пациентам, общее состояние которых не позволяло выполнить гепатэктомию, а также в рамках санации оставшихся очагов после резекции или лечения рецидивов. ТАХЭ показана лицам с промежуточной стадией заболевания (BСLC, стадия B), которая в клинической практике встречается наиболее часто. ТАХЭ позволила добиться у неоперабельных больных 1-летней выживаемости 44%, при этом летальность после манипуляции составила 3,4%. Сочетание ТАХЭ с другими лечебными методиками применяли с целью стабилизации опухолевого процесса перед радикальным вмешательством (резекция и трансплантация), а также в рамках комбинированной терапии (РЧА и сорафенибом). Для лекарственной терапии ГЦР в настоящее время все шире используют таргетный препарат - сорафениб, который показал увеличение выживаемости больных с поздней стадией ГЦР. В двух крупных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы (SHARP - Sorafenib Hepatocellularcarcinoma Assessment Randomized Protocol trial и исследование Азиатско-Тихоокеанского региона) было продемонстрировано достоверное увеличение выживаемости в группе сорафениба [6, 7]. Тем не менее препарат требует осторожного назначения пациентам с неудовлетворительным состоянием функции печени. Широкий выбор используемых методик воздействия на ГЦР позволяет оригинально подходить к терапии данного онкологического заболевания, что особенно важно из-за частого развития опухоли на фоне скомпрометированной печени. В исследовании продемонстрирована эволюция подходов к лечению ГЦР от применения отдельных лечебных опций в рамках монотерапии к комбинированному лечению. Мультимодальная стратегия воздействия на опухоль расширяет пул больных, у которых могут быть улучшены отдаленные результаты лечения. Заключение Терапия ГЦР остается сложной задачей, и выбор оптимальной лечебной тактики часто определяется персонифицированно и базируется на индивидуальных особенностях течения заболевания. Разработанные классификационные системы, предлагающие тактические подходы к терапии, носят рекомендательный характер и не являются совершенными. Хирургическое лечение, несмотря на последние достижения интервенционных и лекарственных методов терапии ГЦР, остается приоритетным. Резекция печени является основным хирургическим методом, но у селективных больных трансплантация печени представляет наиболее оптимальную опцию. Убедительное повышение результативности достигается активным внедрением в клиническую практику мультимодального принципа лечения ГЦР, который во многих ситуациях представляет собой «неклассические» решения, не укладывающиеся в разработанные ранее лечебные алгоритмы. Комбинированный подход рассматривается в качестве перспективного направления, а изучение эффективности проспективных протоколов сочетания лечебных опций и разработка новых будут направлены на улучшение лечения этой категории пациентов.

About the authors

O G Skipenko

Russian scientific center of surgery named after academician B.V.Petrovsky

Email: oskripenko@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, GSP-1, Abrikosovskii per., d. 2

D A Chekunov

Russian scientific center of surgery named after academician B.V.Petrovsky

119991, Russian Federation, Moscow, GSP-1, Abrikosovskii per., d. 2

G A Shatverian

Russian scientific center of surgery named after academician B.V.Petrovsky

119991, Russian Federation, Moscow, GSP-1, Abrikosovskii per., d. 2

N N Bagmet

Russian scientific center of surgery named after academician B.V.Petrovsky

119991, Russian Federation, Moscow, GSP-1, Abrikosovskii per., d. 2

M I Sekacheva

Russian scientific center of surgery named after academician B.V.Petrovsky

119991, Russian Federation, Moscow, GSP-1, Abrikosovskii per., d. 2

R S Polyakov

Russian scientific center of surgery named after academician B.V.Petrovsky

119991, Russian Federation, Moscow, GSP-1, Abrikosovskii per., d. 2

A L Bedzhanyan

Russian scientific center of surgery named after academician B.V.Petrovsky

119991, Russian Federation, Moscow, GSP-1, Abrikosovskii per., d. 2

A G Abdullaev

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

Ya G Moysyuk

Federal Research Center of Transplantology and Artificial Organs named after academician V.I. Shumakov

123182, Russian Federation, Moscow, Shchukinskaia ul., d. 1

References

Supplementary files