Radiation treatment of the primary vulvar Pagetʼs disease: case report

Abstract

We report a 69-year-old female patient with primary non-invasive isolated extra-mammary Pagetʼs disease of the vulva. EBRT resultedin full resorption of the lesion without auxiliary techniques, making EBRT to be considered as an alternative to surgery in some cases.

Full Text

Актуальность Термином «болезнь Педжета*» обозначаются: 1) рак соска и ареолы молочной железы, 2) экстрамаммарные пора- жения, гистологически схожие с маммарной формой, а также 3) группа генетически детерминированных заболе- ваний костной системы. В Международной классифика- ции болезней 10-го пересмотра из перечисленного пред- ставлены только остеопатии (рубрика M88). Неоднознач- ность и омонимия термина ограничивают его примене- ние без дополнительных уточнений. Более того, в руко- водстве Американского объединенного онкологического комитета по стадированию злокачественных новообразо- ваний 7-го издания (2010 г.) с использованием TNM-клас- сификации прямые рекомендации даны только в отноше- нии маммарной формы болезни Педжета, в главе, посвя- щенной раку молочной железы, в то время как для экстра- маммарных поражений они не представлены [1]. Маммарная (MPD) и экстрамаммарная болезнь Педжета (EMPD) характеризуются появлением в толще эпидермиса и/или эпителия аденодифференцированных клеток Пед- жета (PCs) - крупных клеток неправильной формы с блед- ной вакуолизированной цитоплазмой и гиперхроматиче- ским везикулярным ядром, окруженным гало. Обнаружи- ваются как единичные клетки, так и их группы, которые оттесняют неизмененные эпителиоциты, обусловливая четкую демаркацию поражений при клиническом осмотре. Схожесть строения и дифференцировки PCs при MPD и EMPD подтверждена иммуногистохимическими (ИГХ) методами и считается доказанной. Однако вопросы происхождения до сих пор не ясны. Так, источником кле- ток Педжета при заболевании молочных желез в настоя- щее время считаются клетки протоковой карциномы, ин- вазивной или in situ. При первичной экстрамаммарной па- тологии клетки Педжета предположительно формируют- ся de novo из клеток протоков интраэпидермальных апо- криновых желез либо из полипотентных базальных кле- ток эпидермиса и/или эпителия. В случае вторичной экс- трамаммарной болезни клетки Педжета имеют источни- ком ранее существующие кожные неоплазии. Некоторые исследователи связывают мультицентричное поражение при EMPD с пролиферацией клеток Токера [2]. Полагают, что PCs распространяются интраэпидермально и/или эпителиально либо вдоль эпителиальных структур (так называемая внутренняя малигнизация), обусловливая от- даленное поражение при вторичном заболевании [3, 4]. EMPD описана для многих локализаций, характеризую- щихся присутствием большого количества апокриновых желез (например, подмышечная впадина, промежность, наружный слуховой канал), но наиболее часто встре- чаются поражения аногенитальной области. Характер- ным примером является болезнь Педжета вульвы. Как пра- вило, это первичная неоплазия, хотя описаны редкие слу- чаи ассоциаций с такими заболеваниями, как рак яични- ков, печеночно-клеточный рак, карцинома желчных про- токов и др. Не исключают и мультисинхронный характер описанных наблюдений [4]. Болезнь Педжета вульвы - редкое заболевание, в струк- туре всех злокачественных поражений вульвы на него приходится менее 2%. При этом инвазия PCs в строму на- блюдается у 10-20% больных. Вероятность сочетания с карциномой (как правило, урогенитального тракта), ин- вазивной или in situ, оценивается также приблизительно в 10%. Для инвазивных форм болезни Педжета вульвы, осо- бенно в сочетании с другими неоплазиями, описан почти 50% риск метастазирования в паховые лимфатические уз- лы [3, 5-7]. Среди методов лечения основным остается хирургиче- ский с высокой степенью рецидивирования (по некото- рым данным, более 60%) даже при интактных краях иссе- ченных участков. При неоперабельных распространен- ных формах болезни Педжета вульвы применяют фото- динамическую терапию или лучевой метод как по ради- кальной методике, так и в сочетании с хирургическим вмешательством в качестве неоадъювантного или после- операционного лечения. В качестве альтернативы также предлагаются крио- и лазерная деструкция. Из лекарст- венных препаратов для лечения вульварной болезни Пед- жета рекомендованы 5-фторурацил и Имиквимод. В ми- ровой литературе описано применение указанных мето- дов в разных сочетаниях и с разной степенью эффектив- *Сэр Джеймс Педжет (James Paget, 1814-1899) - английский хирург. ности, однако единых подходов к лечению до настоящего времени не выработано [8-10]. Клиническое наблюдение В клинику РМАПО в июне 2014 г. на консультативный прием обратилась больная С. 69 лет с жалобами на эрите- му и выраженный зуд в области вульвы на протяжении 3-4 мес. Ранее в одном из лечебных учреждений Москвы больной была произведена биопсия вульвы из нескольких участков (№35998-36002) с последующим пересмотром и ИГХ-исследованием в независимой лаборатории. Данные гистологических исследований демонстрировали морфологическую картину болезни Педжета, при этом в под- лежащей строме определялась выраженная лейкоцитар- ная инфильтрация с полнокровными сосудами. Данных за инвазивное поражение выявлено не было. ИГХ-исследо- вание подтвердило результаты гистологических исследо- ваний обнаружением цитокератина (CK)-7, что по имму- нофенотипу соответствовало болезни Педжета. Гинекологический осмотр выявил наличие участка отечной эритемы с четкими границами и явлениями мок- нутия на больших и малых половых губах преимуще- ственно справа с переходом на слизистую преддверия влагалища и заднюю спайку (рис. 1). Описанные экземо- подобные явления сопровождались выраженным зудом и поверхностной болезненностью при пальпации. Со слов больной, формированию эритемы предшествовало ощу- щение сухости в области вульвы и зуд с тенденцией к уси- лению. Первоначально эритема локализовалась на пра- вых большой и малой половых губах с последующим рас- пространением на соседние образования. Связи возник- новения описанной симптоматики с какими-либо внеш- ними факторами больная не отмечала. При дальнейшем гинекологическом осмотре обращало на себя внимание опущение задней стенки влагалища с формированием ректоцеле, как следствие ранее произведенной надвлага- лищной ампутации матки. В остальном слизистая оболоч- ка влагалища и культи шейки матки имела физиологиче- ские характеристики, область придатков с обеих сторон была безболезненной, объемных образований в полости малого таза не обнаружено. Расширенное кольпоскопи- ческое исследование дополнительных атипических изме- нений также не выявило. По данным анамнеза, в 2000 г. больная была оперирова- на по поводу меланомы кожи спины. Наблюдается онко- логом по месту жительства: стойкая ремиссия. В связи с изложенным, а также с целью обнаружения возможных экстрагенитальных очагов болезни Педжета больной проводилось дополнительное мультидисциплинарное обследование (терапевт, хирург, дерматовенеролог), дан- ные которого подтвердили первичный изолированный характер заболевания. Ультразвуковое исследование за- брюшинных лимфатических узлов, органов малого таза и брюшной полости значимой патологии не обнаружило. Лабораторные показатели крови и мочи были в пределах нормальных значений. Таким образом, у больной С. имела место первичная экстрамаммарная форма болезни Пед- жета. Распространенность процесса, а также данные жалоб, анамнеза, гистологического и ИГХ-исследования опреде- лили выбор лучевой терапии в качестве основного метода лечения. Больная получала дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) промежностным полем 10×13 см в статическом ре- жиме на аппарате SL-75 (расстояние источник-поверх- ность 100 см) с использованием тканеэквивалентного бо- люса соответствующей толщины при классическом фракционировании дозы. В границы поля была включена вся область вульвы с отступом 1 см в сторону неизмененных тканей. Несмотря на выраженное ректоцеле, дополни- тельного тампонирования влагалища при сеансах ДЛТ не требовалось. Лечение больная переносила удовлетвори- тельно, проводилась ежедневная санация наружных по- ловых органов и влагалища водными растворами анти- септиков, а также поочередные аппликации крема Акто- вегин и мази с метилурацилом (рис. 2). Однако на суммар- ной очаговой дозе (СОД) 30 Гр лечение осложнилось раз- витием ранних лучевых реакций в виде выраженного ка- тарального эпителиита и отека вульвы, потребовавших перерыва в лечении. Больной было рекомендовано про- должить прием указанных препаратов в том же режиме до купирования реакций с последующим контрольным осмотром для определения дальнейшей тактики лечения. При контрольном осмотре через 1 мес после оконча- ния ДЛТ больная жалоб не предъявляла, местные лучевые реакции были купированы, гиперемии и отека в области вульвы также не отмечалось (рис. 3). С учетом полной клинической резорбции первичного очага заболевания было решено продолжить динамическое наблюдение без дополнительного лечения. Обсуждение По данным литературы, возраст пациенток с вульварной болезнью Педжета на момент постановки диагноза может составлять от 47 до 83 лет со средним показателем около 65 лет [6]. Клинические проявления заболевания, как правило, ограничиваются экземоподобной сыпью разной степени распространенности. В большинстве слу- чаев это ограниченный процесс. В нашем исследовании характер распространенности кожных элементов у боль- ной 69 лет не позволял выполнить широкую абластиче- скую эксцизию всех возможных очагов поражения с уче- том характерной для данного заболевания интрадермаль- ной диссеминации. В диагностике болезни Педжета существенную роль иг- рает ИГХ-исследование, которое позволяет не только подтвердить гистологический диагноз, но и указать на ха- рактер экстрамаммарного процесса. Так, выявление CK-7 свидетельствует о первичной, локальной форме заболева- ния, в противоположность такому маркеру, как CK-20, ко- торый чаще обнаруживается при вторичном поражении (как правило, в сочетании с урологическим раком) [4]. В нашем случае обнаружение CK-7 при ИГХ-исследова- нии дополнительно свидетельствовало в пользу первич- ной формы заболевания у больной С. Основным методом лечения болезни Педжета вульвы является хирургическое вмешательство с широким ис- сечением пораженного участка в сантиметровой зоне ин- тактных тканей. При этом радикальность лечения определяется прежде всего инвазией PCs в подлежащую строму. У нашей пациентки процесс носил внутриэпителиальный характер. В современной литературе представлен ряд работ, по- священных лучевой терапии болезни Педжета вульвы, в том числе и у неоперабельных больных. Как правило, это единичные клинические наблюдения или исследования с малой выборкой. При этом описаны: ДЛТ фотонами и электронами, внутритканевая брахитерапия, а также пле- зиотерапия - вариант брахитерапии, использующий ин- дивидуальные силиконовые болюсы с предустановленны- ми пневматическими каналами для источника. В доступ- ных исследованиях рассматриваются многочисленные методики фракционирования с достижением СОД от 35 до 70 Гр (обычно 50-60 Гр) и клинической оценкой эффективности лечения [11-15]. В нашем исследовании ограничение лучевой терапии СОД 30 Гр продиктовано: развитием выраженных ранних лучевых реакций; полной резорбцией первичного очага заболевания при контрольном осмотре через 1 мес после завершения ДЛТ; уверенностью в наличии у больной первичной неинва- зивной локальной формы болезни Педжета вульвы по данным комплексного обследования. Тем не менее мы считаем необходимым продолжить длительное тщатель- ное динамическое наблюдение с целью ранней диагно- стики локального рецидива. При контрольном исследова- нии через 3 мес после завершения ДЛТ признаков локаль- ного рецидивирования обнаружено не было (рис. 4), про- должается динамическое наблюдение. Следует отметить, что показатель риска и сроки локаль- ных рецидивов после хирургического лечения суще- ственно отличаются для интраэпителиальных (9,1% реци- дивов при сроке 98 мес) и инвазивных форм (66,7% при сроке 16-18 мес). Для лучевого лечения показатель реци- дивирования (0-50% при сроке 3-43 мес), по данным до- ступных исследований, по причине малой выборки боль- ных с применением разных методик однозначно оценить не представляется возможным [7, 11-16]. Заключение Таким образом, болезнь Педжета вульвы - редкое заболевание сложной природы, требующее индивидуального мультидисциплинарного подхода к диагностике и лече- нию. Лучевую терапию можно рассматривать в качестве альтернативы хирургическому лечению с необходи- мостью стандартизации и совершенствования методики. Вероятность рецидивирования диктует необходимость длительного, зачастую многолетнего наблюдения боль- ных независимо от выбранного метода лечения.