Radiation treatment of the primary vulvar Pagetʼs disease: case report

详细

We report a 69-year-old female patient with primary non-invasive isolated extra-mammary Pagetʼs disease of the vulva. EBRT resultedin full resorption of the lesion without auxiliary techniques, making EBRT to be considered as an alternative to surgery in some cases.

全文:

Актуальность Термином «болезнь Педжета*» обозначаются: 1) рак соска и ареолы молочной железы, 2) экстрамаммарные пора- жения, гистологически схожие с маммарной формой, а также 3) группа генетически детерминированных заболе- ваний костной системы. В Международной классифика- ции болезней 10-го пересмотра из перечисленного пред- ставлены только остеопатии (рубрика M88). Неоднознач- ность и омонимия термина ограничивают его примене- ние без дополнительных уточнений. Более того, в руко- водстве Американского объединенного онкологического комитета по стадированию злокачественных новообразо- ваний 7-го издания (2010 г.) с использованием TNM-клас- сификации прямые рекомендации даны только в отноше- нии маммарной формы болезни Педжета, в главе, посвя- щенной раку молочной железы, в то время как для экстра- маммарных поражений они не представлены [1]. Маммарная (MPD) и экстрамаммарная болезнь Педжета (EMPD) характеризуются появлением в толще эпидермиса и/или эпителия аденодифференцированных клеток Пед- жета (PCs) - крупных клеток неправильной формы с блед- ной вакуолизированной цитоплазмой и гиперхроматиче- ским везикулярным ядром, окруженным гало. Обнаружи- ваются как единичные клетки, так и их группы, которые оттесняют неизмененные эпителиоциты, обусловливая четкую демаркацию поражений при клиническом осмотре. Схожесть строения и дифференцировки PCs при MPD и EMPD подтверждена иммуногистохимическими (ИГХ) методами и считается доказанной. Однако вопросы происхождения до сих пор не ясны. Так, источником кле- ток Педжета при заболевании молочных желез в настоя- щее время считаются клетки протоковой карциномы, ин- вазивной или in situ. При первичной экстрамаммарной па- тологии клетки Педжета предположительно формируют- ся de novo из клеток протоков интраэпидермальных апо- криновых желез либо из полипотентных базальных кле- ток эпидермиса и/или эпителия. В случае вторичной экс- трамаммарной болезни клетки Педжета имеют источни- ком ранее существующие кожные неоплазии. Некоторые исследователи связывают мультицентричное поражение при EMPD с пролиферацией клеток Токера [2]. Полагают, что PCs распространяются интраэпидермально и/или эпителиально либо вдоль эпителиальных структур (так называемая внутренняя малигнизация), обусловливая от- даленное поражение при вторичном заболевании [3, 4]. EMPD описана для многих локализаций, характеризую- щихся присутствием большого количества апокриновых желез (например, подмышечная впадина, промежность, наружный слуховой канал), но наиболее часто встре- чаются поражения аногенитальной области. Характер- ным примером является болезнь Педжета вульвы. Как пра- вило, это первичная неоплазия, хотя описаны редкие слу- чаи ассоциаций с такими заболеваниями, как рак яични- ков, печеночно-клеточный рак, карцинома желчных про- токов и др. Не исключают и мультисинхронный характер описанных наблюдений [4]. Болезнь Педжета вульвы - редкое заболевание, в струк- туре всех злокачественных поражений вульвы на него приходится менее 2%. При этом инвазия PCs в строму на- блюдается у 10-20% больных. Вероятность сочетания с карциномой (как правило, урогенитального тракта), ин- вазивной или in situ, оценивается также приблизительно в 10%. Для инвазивных форм болезни Педжета вульвы, осо- бенно в сочетании с другими неоплазиями, описан почти 50% риск метастазирования в паховые лимфатические уз- лы [3, 5-7]. Среди методов лечения основным остается хирургиче- ский с высокой степенью рецидивирования (по некото- рым данным, более 60%) даже при интактных краях иссе- ченных участков. При неоперабельных распространен- ных формах болезни Педжета вульвы применяют фото- динамическую терапию или лучевой метод как по ради- кальной методике, так и в сочетании с хирургическим вмешательством в качестве неоадъювантного или после- операционного лечения. В качестве альтернативы также предлагаются крио- и лазерная деструкция. Из лекарст- венных препаратов для лечения вульварной болезни Пед- жета рекомендованы 5-фторурацил и Имиквимод. В ми- ровой литературе описано применение указанных мето- дов в разных сочетаниях и с разной степенью эффектив- *Сэр Джеймс Педжет (James Paget, 1814-1899) - английский хирург. ности, однако единых подходов к лечению до настоящего времени не выработано [8-10]. Клиническое наблюдение В клинику РМАПО в июне 2014 г. на консультативный прием обратилась больная С. 69 лет с жалобами на эрите- му и выраженный зуд в области вульвы на протяжении 3-4 мес. Ранее в одном из лечебных учреждений Москвы больной была произведена биопсия вульвы из нескольких участков (№35998-36002) с последующим пересмотром и ИГХ-исследованием в независимой лаборатории. Данные гистологических исследований демонстрировали морфологическую картину болезни Педжета, при этом в под- лежащей строме определялась выраженная лейкоцитар- ная инфильтрация с полнокровными сосудами. Данных за инвазивное поражение выявлено не было. ИГХ-исследо- вание подтвердило результаты гистологических исследо- ваний обнаружением цитокератина (CK)-7, что по имму- нофенотипу соответствовало болезни Педжета. Гинекологический осмотр выявил наличие участка отечной эритемы с четкими границами и явлениями мок- нутия на больших и малых половых губах преимуще- ственно справа с переходом на слизистую преддверия влагалища и заднюю спайку (рис. 1). Описанные экземо- подобные явления сопровождались выраженным зудом и поверхностной болезненностью при пальпации. Со слов больной, формированию эритемы предшествовало ощу- щение сухости в области вульвы и зуд с тенденцией к уси- лению. Первоначально эритема локализовалась на пра- вых большой и малой половых губах с последующим рас- пространением на соседние образования. Связи возник- новения описанной симптоматики с какими-либо внеш- ними факторами больная не отмечала. При дальнейшем гинекологическом осмотре обращало на себя внимание опущение задней стенки влагалища с формированием ректоцеле, как следствие ранее произведенной надвлага- лищной ампутации матки. В остальном слизистая оболоч- ка влагалища и культи шейки матки имела физиологиче- ские характеристики, область придатков с обеих сторон была безболезненной, объемных образований в полости малого таза не обнаружено. Расширенное кольпоскопи- ческое исследование дополнительных атипических изме- нений также не выявило. По данным анамнеза, в 2000 г. больная была оперирова- на по поводу меланомы кожи спины. Наблюдается онко- логом по месту жительства: стойкая ремиссия. В связи с изложенным, а также с целью обнаружения возможных экстрагенитальных очагов болезни Педжета больной проводилось дополнительное мультидисциплинарное обследование (терапевт, хирург, дерматовенеролог), дан- ные которого подтвердили первичный изолированный характер заболевания. Ультразвуковое исследование за- брюшинных лимфатических узлов, органов малого таза и брюшной полости значимой патологии не обнаружило. Лабораторные показатели крови и мочи были в пределах нормальных значений. Таким образом, у больной С. имела место первичная экстрамаммарная форма болезни Пед- жета. Распространенность процесса, а также данные жалоб, анамнеза, гистологического и ИГХ-исследования опреде- лили выбор лучевой терапии в качестве основного метода лечения. Больная получала дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) промежностным полем 10×13 см в статическом ре- жиме на аппарате SL-75 (расстояние источник-поверх- ность 100 см) с использованием тканеэквивалентного бо- люса соответствующей толщины при классическом фракционировании дозы. В границы поля была включена вся область вульвы с отступом 1 см в сторону неизмененных тканей. Несмотря на выраженное ректоцеле, дополни- тельного тампонирования влагалища при сеансах ДЛТ не требовалось. Лечение больная переносила удовлетвори- тельно, проводилась ежедневная санация наружных по- ловых органов и влагалища водными растворами анти- септиков, а также поочередные аппликации крема Акто- вегин и мази с метилурацилом (рис. 2). Однако на суммар- ной очаговой дозе (СОД) 30 Гр лечение осложнилось раз- витием ранних лучевых реакций в виде выраженного ка- тарального эпителиита и отека вульвы, потребовавших перерыва в лечении. Больной было рекомендовано про- должить прием указанных препаратов в том же режиме до купирования реакций с последующим контрольным осмотром для определения дальнейшей тактики лечения. При контрольном осмотре через 1 мес после оконча- ния ДЛТ больная жалоб не предъявляла, местные лучевые реакции были купированы, гиперемии и отека в области вульвы также не отмечалось (рис. 3). С учетом полной клинической резорбции первичного очага заболевания было решено продолжить динамическое наблюдение без дополнительного лечения. Обсуждение По данным литературы, возраст пациенток с вульварной болезнью Педжета на момент постановки диагноза может составлять от 47 до 83 лет со средним показателем около 65 лет [6]. Клинические проявления заболевания, как правило, ограничиваются экземоподобной сыпью разной степени распространенности. В большинстве слу- чаев это ограниченный процесс. В нашем исследовании характер распространенности кожных элементов у боль- ной 69 лет не позволял выполнить широкую абластиче- скую эксцизию всех возможных очагов поражения с уче- том характерной для данного заболевания интрадермаль- ной диссеминации. В диагностике болезни Педжета существенную роль иг- рает ИГХ-исследование, которое позволяет не только подтвердить гистологический диагноз, но и указать на ха- рактер экстрамаммарного процесса. Так, выявление CK-7 свидетельствует о первичной, локальной форме заболева- ния, в противоположность такому маркеру, как CK-20, ко- торый чаще обнаруживается при вторичном поражении (как правило, в сочетании с урологическим раком) [4]. В нашем случае обнаружение CK-7 при ИГХ-исследова- нии дополнительно свидетельствовало в пользу первич- ной формы заболевания у больной С. Основным методом лечения болезни Педжета вульвы является хирургическое вмешательство с широким ис- сечением пораженного участка в сантиметровой зоне ин- тактных тканей. При этом радикальность лечения определяется прежде всего инвазией PCs в подлежащую строму. У нашей пациентки процесс носил внутриэпителиальный характер. В современной литературе представлен ряд работ, по- священных лучевой терапии болезни Педжета вульвы, в том числе и у неоперабельных больных. Как правило, это единичные клинические наблюдения или исследования с малой выборкой. При этом описаны: ДЛТ фотонами и электронами, внутритканевая брахитерапия, а также пле- зиотерапия - вариант брахитерапии, использующий ин- дивидуальные силиконовые болюсы с предустановленны- ми пневматическими каналами для источника. В доступ- ных исследованиях рассматриваются многочисленные методики фракционирования с достижением СОД от 35 до 70 Гр (обычно 50-60 Гр) и клинической оценкой эффективности лечения [11-15]. В нашем исследовании ограничение лучевой терапии СОД 30 Гр продиктовано: развитием выраженных ранних лучевых реакций; полной резорбцией первичного очага заболевания при контрольном осмотре через 1 мес после завершения ДЛТ; уверенностью в наличии у больной первичной неинва- зивной локальной формы болезни Педжета вульвы по данным комплексного обследования. Тем не менее мы считаем необходимым продолжить длительное тщатель- ное динамическое наблюдение с целью ранней диагно- стики локального рецидива. При контрольном исследова- нии через 3 мес после завершения ДЛТ признаков локаль- ного рецидивирования обнаружено не было (рис. 4), про- должается динамическое наблюдение. Следует отметить, что показатель риска и сроки локаль- ных рецидивов после хирургического лечения суще- ственно отличаются для интраэпителиальных (9,1% реци- дивов при сроке 98 мес) и инвазивных форм (66,7% при сроке 16-18 мес). Для лучевого лечения показатель реци- дивирования (0-50% при сроке 3-43 мес), по данным до- ступных исследований, по причине малой выборки боль- ных с применением разных методик однозначно оценить не представляется возможным [7, 11-16]. Заключение Таким образом, болезнь Педжета вульвы - редкое заболевание сложной природы, требующее индивидуального мультидисциплинарного подхода к диагностике и лече- нию. Лучевую терапию можно рассматривать в качестве альтернативы хирургическому лечению с необходи- мостью стандартизации и совершенствования методики. Вероятность рецидивирования диктует необходимость длительного, зачастую многолетнего наблюдения боль- ных независимо от выбранного метода лечения.