Modern options in personalized therapy of metastatic cutaneous melanoma

Full Text

Актуальность В настоящее время вопросы, связанные с ранней диагностикой, скринингом, лекарственной терапией мелано- мы кожи, стали весьма актуальны. Возросший интерес к проблеме продиктован, с одной стороны, повсеместным интенсивным ростом заболеваемости, а с другой - оче- видным прогрессом современной персонализированной противоопухолевой терапии диссеминированной меланомы. Ежегодно в мире регистрируется около 200 тыс. но- вых случаев меланомы кожи и около 65 тыс. смертей от этой патологии. По прогнозу Всемирной организации здравоохранения в ближайшие 10 лет заболеваемость ме- ланомой кожи в мире увеличится на 25% [17, 35]. В Российской Федерации в структуре онкологической заболеваемости меланома кожи составляет 1,9% у женщин и 1,2% у мужчин. Однако по интенсивности роста заболесовременная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 57 Рис. 1. Сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). общая выживаемость, % Рис. 2. Кривые Каплана-Мейера общей выживаемости больных меланомой кожи IIIС/IV стадии. Исследование BRIM-3. Данные от 1 февраля 2012 г., наблюдение - 24 мес. Chapman PB et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl.). Abstr. 8502. выживаемость без прогрессирования, % Рис. 3. Кривые Каплана-Мейера выживаемости без прогрессиро- вания больных меланомой кожи IIIC/IV стадии. Исследование BRIM-3. Данные от 1 февраля 2012 г., наблюдение - 24 мес. Chapman PB et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl.). Abstr. 8502. Рис. 4. Частота объективного ответа в исследовании BRIM-3. Chapman PB et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl.). Abstr. 8502. ваемости меланома кожи занимает лидирующие позиции: «грубый» показатель заболеваемости в РФ за 11-летний период с 2001 по 2011 г. вырос с 4,55 до 6,1 случая на 100 тыс. населения, прирост составил 33,9% [2]. Тем не менее заболеваемость меланомой кожи в РФ остается ниже, чем в Европе, США и Австралии. В Германии этот показатель равен 20 случаям на 100 тыс. населения, в Австралии - наиболее высокий: 54,5 случая на 100 тыс. населения. Как правило, в этих странах опухоль диагностируется на ран- них стадиях, а доля пациентов с метастатическими ста- диями заболевания (III-IV стадии) достигает всего 13%. К сожалению, в РФ доля пациентов с распространенны- ми формами опухолевого процесса в 2 раза больше [1, 2, 14, 35]. Метастатическая меланома (ММ) ассоциируется с плохим прогнозом: если 5-летняя выживаемость больных с регионарными метастазами составляет около 60%, то при диссеминации опухолевого процесса она в 4 раза ни- же - 15% [3, 23, 24]. Важно отметить, что в 2011 г. по сравнению с 2001 г. у мужчин на фоне значительного сни- жения стандартизованного показателя смертности (-9,6%) от всех злокачественных новообразований отме- чается нарастание показателя смертности от меланомы кожи (24,6%). Среди женского населения наблюдаются те же тенденции: снижение общего стандартизованного по- казателя смертности (-5,4%) и рост показателя смертно- сти от меланомы кожи (13,7%) [2]. Безусловно, высокие показатели смертности от мелано- мы обусловлены поздней диагностикой, агрессивностью опухоли и низкой эффективностью стандартной тера- пии. Если обратиться к истории лекарственной терапии меланомы, то следует отметить, что длительное время (с 1975 г.) дакарбазин оставался «золотым» стандартом лечения ММ, несмотря на низкую эффективность. Прове- денные клинические исследования III фазы показали, что объективный ответ химиотерапии (ХТ) с включением да- карбазина составляет 6,3-12,1% при медиане общей вы- живаемости (ОВ) 5,6-9,7 мес [4, 5, 8, 25, 27]. Комбинация цитостатиков и цитокинов не привела к повышению вы- живаемости [20, 25, 30]. В 1990-е годы прошлого столетия в лечении меланомы достаточно успешно стали приме- няться высокие дозы интерлейкина-2 и интерферона-a (ИФН-a). Однако ввиду выраженной токсичности широкого применения этот вид лечения не получил [33]. Прогресс лекарственной терапии меланомы кожи В 2011 г. произошли важные события в истории ле- карственной терапии меланомы. Управление по контро- лю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) зареги- стрировало два препарата для лечения диссеминирован- ной меланомы кожи: ипилимумаб и вемурафениб. Современная иммунотерапия меланомы кожи Ипилимумаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, действующее против цитотоксического антигена CTLA-4, находящего- ся на поверхности Т-лимфоцита и нарушающего процесс распознавания опухолевых клеток. Уникальная особен- ность препарата состоит в его действии на иммунную си- стему пациента, возвращая ей способность контроля над опухолью. В клиническом исследовании III фазы ипили- мумаб впервые продемонстрировал увеличение ОВ у больных ММ по сравнению с пептидной вакциной на 3,6 мес [19]. В другом исследовании отмечено достовер- ное увеличение медианы ОВ на 2,1 мес по сравнению с да- карбазином в 1-й линии лекарственной терапии. Заслу- живает внимание, что у 15-20% больных удается достичь длительного ответа, а кривая выживаемости после 3 лет наблюдения выходит на плато [19, 29]. Именно появление длительных эффектов позволило говорить о начале но- вой эпохи в иммуноонкологии и всерьез задуматься о воз- можности излечения диссеминированной меланомы. Вместе с тем длительные эффекты достигаются у ограниченного числа пациентов. Это привело к разработ- 58 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Таблица 1. Эффективность вемурафениба и дакарбазина у больных ММ в зависимости от наличия мутаций BRAF V600E и V600K Показатели BRAF V600Е BRAF V600К Дакарбазин Вемурафениб Дакарбазин Вемурафениб медиана ов, мес 10,0 13,3 7,6 14,5 медиана вБП, мес 1,6 6,9 1,7 5,9 Чоо, % 11 59 4 45 Примечание. ов - общая выживаемость; вБП - выживаемость без прогрессирования; Чоо - частота объективного ответа. Таблица 2. Токсичность вемурафениба у больных ММ (исследова- ние MO 25515) Токсичность вемурафениба Все степени, % 3-4-я степень, % сыпь 49 5 артралгии 39 3 слабость 34 3 Повышенная чувствитель- ность к солнечному свету 31 2 алопеция 26 <1 тошнота 19 1 Диарея 16 1 Папиллома кожи 15 <1 Плоскоклеточная карцинома 14 12 нарушение функции печени 13 5 Рис. 5. Кожная токсичность вемурафениба (фоточувствитель- ность, солнечные ожоги). ке новых препаратов и их комбинаций для блокирования иммунологических контрольных точек и поиску марке- ров чувствительности к противоопухолевой терапии. В первом направлении достигнуты значительные успехи: создан новый класс препаратов - ингибиторов рецепто- ра программируемой клеточной гибели или его лиганда (PD1/PD1L), к которым относятся ниволюмаб, пемброли- зумаб и ряд других препаратов. В другом направлении по- иск до сих пор не завершился успехом: на сегодняшний день не существует маркеров, позволяющих индивидуа- лизировать терапию ипилимумабом. Молекулярные мишени, блокада внутриклеточных сигналов в лечении метастатической меланомы кожи За последние годы благодаря достижениям молекуляр- ной биологии удалось расшифровать сложный генетиче- ский профиль меланомы, доказать ее гетерогенность и определить возможные молекулярные мишени для тар- гетной терапии. Предметом интенсивного исследования при меланоме стали митоген-активируемые протеинки- назы (МАРК - mitogen activated protein kinase), и в особен- ности ERK-сигнальный каскад. Посредством данного пути трансдукции сигнал от рецептора на поверхности клетки через белки RAS, RAF, MEK и ERK передается к ядру клетки и таким образом регулируются клеточный рост, диффе- ренцировка и апоптоз (рис. 1) [13]. Активация упомянутого каскада может происходить как за счет вовлечения рецепторов (факторов роста, находящихся на поверхности опухолевой клетки), так и вследствие мутации в генах семейства RAS, RAF, уча- ствующих в регуляции клеточного роста. В случае мута- ции белки RAS теряют способность гидролизовать свя- занный с ними гуанозинтрифосфат в гуанозиндифос- фат, что сопровождается утратой механизма негатив- ной ауторегуляции [13]. Имеющиеся нарушения приво- дят к постоянной активации RAS/RAF/MEK/ERK-сиг- нального каскада и как следствие - злокачественной трансформации клеток. Частота RAS-мутаций (NRAS) при меланоме невелика и составляет около 15-20%. Семейство киназ RAF включает три белка: RAF, BRAF и CRAF. Протеинкиназа BRAF является компонентом каска- да RAS-RAF [6, 13]. В 2002 г. рядом ученых была выявлена высокая частота BRAF-онкогенных мутаций при мелано- ме - от 40 до 60% [11]. Примечательно, что в большинстве случаев мутации NRAS и BRAF не присутствуют вместе в Рис. 6. Кожная токсичность вемурафениба (фоточувствитель- ность, солнечные ожоги). одной меланоме, предполагается их функциональная из- быточность. Около 80% BRAF-мутаций приходится на V600E, реже наблюдаются мутации V600K (5-30%) и наи- более редко - V600R, V600D [26, 34]. При наличии мута- ции гена BRAF (например, при мутации V600E - замена валина на глутамин) происходит увеличение киназной активности фермента BRAF по отношению к последую- щей во внутриклеточном сигнальном пути трансдукции протеинкиназе МЕК, в результате наблюдаются посто- янная активация сигнального каскада RAS-RAF-МЕК-ERK, неконтролируемая пролиферация, блокада апоптоза. К редким мутациям меланомы кожи (частота около 1%) относятся C-kit-мутации, наиболее часто встречающиеся при меланомах слизистых оболочек и акральной мелано- ме, а также мутация GNAQ/GNA11 - при увеальной мела- номе. Вемурафениб - низкомолекулярный ингибитор мутированного белка BRAF. Поразительные результа- ты клинических исследований I-II фазы препарата PLX4032 (будущее название - вемурафениб), действие которого селективно направлено против мутации BRAF V600E, были представлены в 2009 г. Продемонстрирована высокая эффективность исследуемого препарата: объ- ективные ответы наблюдались у 70% ранее леченных современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 59 Таблица 3. Таргетная терапия ММ [28, 31] вемурафениб (BRAF) оо 50%, вБП 5-7 мес,1-годичная ов 56% одобрен FDA при V600-мутации, активен при метастатическом поражении головного мозга Дабрафениб (BRAF) оо 50%, вБП 6,7мес, 1-годичная ов 70% одобрен FDA при V600-мутации, активен при метастатическом поражении головного мозга траметиниб (мек) оо 22%, вБП 4,8 мес,6-месячная ов 81% одобрен FDA при V600-мутации вемурафениб + кобиметиниб (BRAF- и MEK-ингибиторы) оо 57%, вБП 11 мес,ов 20 мес комбинация не одобрена FDA, продолжаются исследования Дабрафениб + траметиниб (BRAF- и мек-ингибиторы) оо 60-70%, вБП 9,4 мес,1-годичная ов 80% комбинация не одобрена FDA, продолжаются исследования LGX 818 (BRAF) оо 58% не одобрен FDA, продолжаются исследования мек 162 (мек) При NRAS-мутации оо 20%, BRAF 2% не одобрен FDA, продолжаются исследования селуметиниб (мек) GNAQ, GNA-11 оо 20% при увеальной меланоме не одобрен FDA, продолжаются исследования иматиниб (Kit) При C-kit-мутации оо 50% не одобрен FDA, продолжаются исследования больных ММ с мутацией BRAF V600E. Препарат характе- ризовался удовлетворительной переносимостью. Основ- ными видами токсичности были кожная сыпь, боль, сла- бость [16, 21]. Действие ингибиторов BRAF-мутаций на- правлено на блокаду передачи сигнала от мутированного белка BRAF к белкам МЕК, ЕRК, что ведет к усилению апоп- тоза, снижению пролиферативной активности, контролю за ростом опухоли. В 2011 г. опубликованы результаты рандомизированного исследования III фазы эффективности вемурафениба по сравнению со стандартной ХТ дакарбазином в 1-й линии лекарственной терапии (BRIM-3), на основании которых вемурафениб был одобрен FDA. В исследование включены 675 пациентов с местно-распространенной и ММ кожи с наличием мутации в гене BRAF V600, не получавших ранее системной терапии. Одна группа больных получала стан- дартную ХТ дакарбазином (n=338): внутривенно инфузии по 1000 мг/м2 каждые 3 нед, а другая группа (n=337) - вемурафениб по 960 мг внутрь 2 раза в сутки. Основной целью исследования были оценка ОВ и выживаемости без про- грессирования (ВБП). Продолжительность лечения: до не- приемлемой токсичности, прогрессирования заболевания либо до отзыва согласия больного (рис. 2-4). Результаты исследования показали преимущества вему- рафениба. В группе больных, получавших вемурафениб, от- мечены увеличение ОВ, снижение риска смерти на 30% (от- носительный риск - ОР 0,70; 95% доверительный интер- вал - ДИ 0,57-0,87; p<0,001) и риска прогрессирования на 62% (ОР 0,38; 95% ДИ 0,32-0,46; p<0,001) по сравнению с группой ХТ [7]. Медиана ВБП на фоне вемурафениба уже при первом анализе более чем в 3 раза превышала этот по- казатель в группе ХТ (5,3 и 1,6 мес соответственно; p<0,001). Частота объективных ответов (ЧОО) вемурафениба была в 9 раз выше, чем у дакарбазина (48 и 5% соответственно) [9]. При промежуточном анализе преимущество вемурафениба было настолько очевидно, что Независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал перевод пациентов, получавших дакарбазин, в группу вемурафениба [25]. Анализ данных на 1 февраля 2012 г. при периоде наблю- дения 24 мес продемонстрировал увеличение ОВ в группе вемурафениба: 13,6 мес vs 9,7 мес (p<0,001) в группе ХТ; ВБП - 6,9 мес vs 1,6 мес (p<0,001). ЧОО в группе вемурафе- ниба составила 57% (5,6% полных регрессов и 51,3% частич- ных регрессов), в группе дакарбазина - 8,6% (1,2% полных регрессов, 7,4% частичных регрессов) [7]. В рамках исследования проведен анализ эффективно- сти вемурафениба в зависимости от вида мутации BRAF V600. Из 675 пациентов, включенных в исследование, у 598 (91%) найдена мутация гена BRAF V600Е, у 57 (9%) больных - мутация BRAF V600К. Отмечено, что вемурафе- ниб эффективен при наличии любой из мутаций: BRAF V600К и V600Е (табл. 1) [25]. Лечение вемурафенибом характеризовалось удовлетво- рительной переносимостью. Наиболее частыми негатив- ными явлениями 3-4-й степени были следующие: плоско- клеточная карцинома кожи (19%), кератоакантома (10%), Рис. 7. Клинический случай 1. До лечения. Рис. 8. Клинический случай 1. Через 4 нед терапии вемурафенибом. кожная сыпь (9%), гепатотоксичность (11%), артралгии (6%), фоточувствительность (4%). По поводу плоскокле- точной карциномы кожи больные подвергались опера- тивному лечению, продолжая лечение вемурафенибом без перерыва [18]. Открытое многоцентровое исследование безопасности вемурафениба у больных ММ (MO 25515) проведено с 60 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Рис. 9. Клинический случай 1. Через 17 мес терапии вемурафе- нибом. Рис. 11. Клинический случай 1. 22 января 2012 г. 2 мес терапии вемурафенибом. Рис. 12. Клинический случай 1. 11 декабря 2013 г. 24 мес терапии вемурафенибом. Рис. 10. Клинический случай 1. 15 ноября 2011 г. Исходный уро- вень. марта 2011 г. по январь 2013 г. Включены 3226 пациентов из 44 стран, лечение получали 3222 пациента. На 31.01.2013 (анализ данных) 868 (27%) больных продолжа- ли лечение, 2354 (73%) - выбыли из исследования в ос- новном из-за прогрессирования заболевания. Хотя бы од- но негативное явление наблюдалось у 95% пациентов, причем почти все (93%) были 1-2-й степени. Токсичность 3-4-й степени отмечена у 46% больных, чаще у пациентов 75 лет и старше: токсичность 3-й степени отмечена у 59% пациентов, 4-й степени - у 4% пациентов этой возрастной категории по сравнению с 43 и 3% соответственно среди пациентов 75 лет и моложе. Спектр нежелательных явле- ний (НЯ) вемурафениба представлен в табл. 2 [24]. Специфичной для вемурафениба является кожная ток- сичность. Сыпь отмечалась у 1/2 (49%) пациентов, 3-4-й степени - у 5% больных, повышенная чувствительность к солнечному свету наблюдалась у 1/3 (31%) пациентов, возникновение плоскоклеточной карциномы у 14% боль- ных, 12% из них имели 3-4-ю степень тяжести [24]. Из недерматологической токсичности наиболее часто (более чем у 1/3 больных) отмечались артралгии (39%) и слабость (34%) в основном легкой степени. Развитие специ- фичных для BRAF-ингибитора НЯ связано с механизмом действия препарата. В клетках здоровых тканей, не имею- щих BRAF-мутации, вемурафениб вызывает парадоксаль- ный процесс активации сигнального пути RAS-RAF, приво- дящий к развитию дерматологических НЯ, специфичных для BRAF-ингибиторов [11, 12]. Как правило, кожная ток- сичность развивается в среднем через 12-14 дней и носит дозозависимый характер. При 2-3-й степени токсичности рекомендуется местное лечение, включая кортикостерои- ды, при 4-й степени - кортикостероиды внутрь. При сред- ней и тяжелой степени тяжести показан перерыв в лечении, в последующем - редуцирование дозы препарата. Повышенная чувствительность к солнечному свету на фоне терапии вемурафенибом развивается в течение 24 ч, чаще у больных со светлой кожей (рис. 5, 6). В целях про- филактики обязательно следует в дневное время суток ре- гулярно применять солнцезащитные средства SPF≥30, но- сить закрытую одежду, головные уборы [32]. Плоскоклеточный рак кожи может развиться в среднем через 8 нед от начала применения BRAF-ингибитора, ха- рактеризуется быстрым ростом, но не склонен к инвазии и метастазированию. Чаще плоскоклеточный рак наблю- дается у пациентов пожилого возраста, на открытых участках тела, его возникновение не зависит от дозы пре- парата и не влияет на качество жизни. Больные, получаю- щие терапию вемурафенибом, подлежат регулярному осмотру кожных покровов. Лечение плоскоклеточной карциномы хирургическое, перерыва в лечении, сниже- ния дозы не требуется [32]. Метастатическое поражение головного мозга наблюда- ется достаточно часто при распространенной форме ме- ланомы кожи, является неблагоприятным прогностиче- ским фактором, характеризуется коротким безрецидивсовременная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 61 Рис. 13. Клинический случай 2. До начала лечения. ECOG 3. Рис. 15. Клинический случай 2. 19 февраля 2014 г. До начала лечения. Рис. 14. Клинический случай 2. Через 2 мес приема вемурафе- ниба. ECOG 1. Рис. 16. Клинический случай 2. 19 февраля 2014 г. До начала лечения. ным периодом и короткой продолжительностью жизни, а также низкой эффективностью системной ХТ (5-6%). Ча- стота BRAF-мутаций у пациентов с метастазами в голов- ной мозг составляет 48-63%. Клиническими исследова- ниями у данной категории пациентов доказана эффек- тивность BRAF-ингибиторов - вемурафениба и дабрафе- ниба [10, 15, 22]. J.Larkin и соавт. (2014 г.) в открытом многоцентровом исследовании провели анализ результатов лечения вему- рафенибом больных с метастазами в головной мозг. Из 3222 больных ММ поражение центральной нервной си- стемы имели 750 (23%) пациентов, оценка эффективно- сти и токсичности проведена у 646 пациентов. ЧОО со- ставила 24% (полный регресс - 1%, частичный регресс - 23%), стабилизация процесса отмечена у 58% больных. Таким образом, общий ответ на лечение составил 82% [24]. В данном исследовании также проведен анализ ОВ, ВБП в зависимости от прогностических факторов: ECOG, стадии заболевания, уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), наличия метастазов в головном мозге. Медиана ВБП в общей популяции равнялась 5,6 мес, ме- диана ОВ - 12 мес. На основании результатов исследова- ния установлено, что факторами, коррелирующими с уве- личением ВБП, увеличением ОВ, являются следующие по- казатели: уровень ЛДГ в пределах референтных значений, ECOG PS 0-1, отсутствие метастазов в головном мозге, наименьшая степень метастатического распространения опухоли - М1a. Учитывая высокую эффективность нового класса про- тивоопухолевых препаратов, пересмотрены стандарты лечения больных ММ. На сегодняшний день FDA одобре- но три таргетных препарата, направленных на блокаду тирозинкиназных рецепторов: BRAF-ингибиторы - вему- рафениб, дабрафениб, МЕК-ингибитор - траметиниб. Не- сколько новых препаратов, а также их комбинации про- ходят клинические исследования (табл. 3). Итак, вемурафениб (Зелбораф) стал первым селектив- ным BRAF-ингибитором, зарегистрированным в РФ. Ре- гистрация препарата прошла в октябре 2013 г. Препарат до- ступен с марта 2014 г. Показаниями к назначению являются: неоперабельная или ММ с наличием мутации BRAF V600. 62 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Рис. 17. Клинический случай 2. 24 апреля 2014 г. Через 2 мес приема вемурафениба.‌‌‌‌ Рис. 18. Клинический случай 2. 24 апреля 2014 г. Через 2 мес приема вемурафениба. Вемурафениб назначается взрослым пациентам в виде мо- нотерапии. Режим дозирования: 1920 мг/сут или 4 таблетки по 240 мг в 2 приема (утром и вечером), интервал - 12 ч. Длительность лечения: до наступления прогрессирования или появления признаков непереносимой токсичности. ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России стал одним из центров - участников открытого многоцентрового исследования безопасности вемурафе- ниба у больных ММ (MO 25515). Исследование проходи- ло на базе отделения ХТ и инновационных технологий, сотрудники которого активно занимаются лечением ме- ланомы с 1996 г. Кроме клинического исследования, в от- делении наблюдаются пациенты ММ с мутацией гена BRAF, которые самостоятельно приобретали вемурафе- ниб до регистрации препарата в РФ. Общее число таких больных на сегодняшний день - 10. Участие в скрининге по выявлению мутации в гене BRAF (руководитель - про- фессор Е.Н.Имянитов) позволило определить ее наличие у 11/25 (44%) больных, 2 из этих пациентов получают ве- мурафениб. Представленные клинические случаи демонстрируют эффективность персонализированной терапии BRAF-ин- гибиторами ММ кожи. Клинический случай 1 Мужчина 42 лет. Заметил пигментное образование в поясничной области в октябре 2009 г. 10.11.2009 г. произве- дены иссечение меланомы поясничной области, пахово- бедренная лимфаденэктомия. В октябре 2010 г. отмечено прогрессирование заболевания: метастазы в мягких тка- нях паховой области, произведено иссечение опухоли. Через 3 мес (январь 2011 г.) вновь прогрессирование про- цесса с метастатическим поражением периферических, та- зовых лимфатических узлов, надпочечников. Больному проведено 4 линии лекарственной терапии, включая имму- нотерапию ИФН-a, различные режимы ХТ (цисплатин, блеомицин, винбластин, дакарбазин, ломустин, винкристин, метрономное назначение эндоксана и метотрексата), иссечение рецидива в области послеоперационного рубца с дальнейшим прогрессированием опухолевого процесса. В ноябре 2011 г. при молекулярно-генетическом тести- ровании обнаружена мутация в гене BRAF (V600E), боль- ному начата терапия вемурафенибом 960 мг 2 раза в сутки (1920 мг/сут) в рамках исследования МО 25515 (рис. 7, 10). Клинический эффект отмечен через 5 дней от начала те- рапии в виде купирования болевого синдрома: больной прекратил прием трамадола. На фоне терапии вемурафе- нибом достигнут частичный регресс длительностью 24 мес (рис. 8, 9, 11). Через 2 года от начала лечения (но- ябрь 2013 г.) отмечено прогрессирование заболевания - появление нового очага в мягких тканях (рис. 12). Боль- ной включен в программу расширенного доступа к ипили- мумабу. На фоне иммунотерапии отмечен частичный ре- гресс опухоли, сохранявшийся в течение 5 мес. У пациента отмечены следующие НЯ терапии вемура- фенибом: кожная токсичность 3-й степени (подошвенная эритема) длительностью 20 дней с временным прекраще- нием приема препарата и последующей редукцией дозы; артралгии 3-й степени общей длительностью 5,5 мес. По поводу осложнений больной получал трамадол, несте- роидные противовоспалительные препараты, дважды произведена редукция дозы вемурафениба. Профилактика фототоксичности проводилась с помощью солнцезащит- ного крема с фактором защиты SPF50. На фоне профилак- тики наблюдалась фототоксичность 2-й степени. В пе- риод терапии вемурафенибом у пациента отмечено раз- витие витилиго, при прогрессировании опухолевого про- цесса проявления витилиго значительно уменьшились. Клинический случай 2 Мужчина 50 лет. В апреле 2012 г. пациент отметил кровотечение из образования заушной области слева, в июле 2012 г. выполнены иссечение меланомы левой заушной области T4bN2bM0, резекция ушной раковины; выявлена мутация в гене BRAF (V600E). В последующем проводилась иммунотерапия ИФН-a. В связи с прогрессированием процесса через 6 мес (в марте 2013 г.) выполнены опера- ция Крайля с экстирпацией ушной раковины, околоушной слюнной железы, 3 цикла полихимиотерапии (дакарба- зин, винкристин, блеоцин, ломустин). Ввиду дальнейшего прогрессирования заболевания, обусловленного метаста- тическим поражением периферических лимфатических узлов, мягких тканей шеи, больному проведено еще 3 ли- нии лекарственного лечения, включая ХТ (цисплатин, винкристин, блеоцин, темодал), иммунотерапию ипили- мумабом (в рамках программы расширенного доступа). В феврале 2014 г. состояние пациента расценивалось как тяжелое (ECOG=3), наблюдалась выраженная дыха- тельная недостаточность, отмечена диссеминация опухо- левого процесса с метастатическим поражением мягких тканей шеи с инфильтрацией надгортанника, стенок гортаноглотки, гортани, левой пластины щитовидного хряща, левой доли щитовидной железы, печени, L4, современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 63 внутрибрюшных лимфатических узлов (рис. 13, 15, 16). С 24.02.2014 г. начат прием вемурафениба по 960 мг 2 раза в сутки (1920 мг/сут). Выраженный клинический эффект наблюдался через 3,5 нед противоопухолевой терапии: исчезли признаки дыхательной недостаточности, общее состояние оценено как удовлетворительное (ECOG=1); рис. 14, 17, 18. Осложнения лечения: кожная сыпь 1-й сте- пени, не требующая лечения. В описанных клинических случаях лечения вемурафе- нибом больных ММ кожи с наличием мутации BRAF V600 показана эффективность таргетной терапии. Следует от- метить следующие отличительные показатели: быстрое наступление клинического эффекта с улучшением каче- ства жизни пациентов, длительность ответа на лечение, контролируемая токсичность. Заключение Итак, в заключение следует еще раз отметить, что в последние годы отмечается значительный прогресс в лече- нии ММ. Достижения фундаментальных наук изменили представления о биологии опухоли, лечении диссеминиро- ванных форм меланомы, способствовали появлению но- вых лекарственных препаратов. BRAF-ингибиторы досто- верно увеличивают безрецидивную и ОВ, ЧОО у больных ММ кожи с наличием мутации BRAF V600. Применение ве- мурафениба значительно увеличивает эффективность лечения диссеминированных форм меланомы по сравне- нию с традиционным дакарбазином при сохранении каче- ства жизни. Вемурафениб обладает хорошо изученным профилем безопасности, открывает новые возможности индивидуализации лечения больных меланомой кожи.

About the authors

S A Protsenko

A V Novik

Z Yu Akhaeva

A S Zhabina

E N Imyanitov

A I Semenova

References

Supplementary files