Problem of iron-deficiency anemia in patients with cancers: practice in using iron-containing drugs

Full Text

Введение Дефицит железа (ДЖ) и железодефицитная анемия (ЖДА) – наиболее часто диагностируемые осложнения у пациентов с онкологическими заболеваниями. Снижение уровня железа, даже при отсутствии анемии, может приводить к уменьшению физической активности, развитию слабости и утомляемости. В том случае, когда ДЖ приводит к анемии, эффективным методом терапии является внутривенное введение препаратов железа. Современные рекомендации по лечению анемии (ESMO, NCCN) предполагают использование препаратов железа для внутривенного введения с целью уменьшения дозы рекомбинантных форм человеческих эритропоэтинов (рчЭПО) и снижения частоты гемотрансфузий [1, 2]. Кроме того, эффективность коррекции анемии препаратами железа для внутривенного введения в качестве монотерапии подтверждается результатами проведенных исследований, в связи с чем данный подход рассматривается как один из возможных вариантов лечения анемии, индуцированной противоопухолевой химиотерапией (АИХ) [4]. Распространенность анемии и ДЖ у онкологических больных Высокая частота выявления анемии у пациентов с разными типами онкологических заболеваний подтверждена в исследовании ECAS (Европейское обзорное исследование по оценке распространенности, тяжести и эффективности лечения анемии у онкологических больных): у 39% пациентов анемия обнаружена при первичном обследовании, у 68% зафиксирована хотя бы однократно в течение 6 мес наблюдения [3]. Несмотря на то что в литературе недостаточно данных по распространенности ДЖ у онкологических пациентов, частота встречаемости этого осложнения у больных колоректальным раком (КРР) достигает 60% [5], при других типах опухолей – от 7 до 46% [6, 8, 9, 34] (табл. 1). Патогенез развития анемии Анемия может развиваться на фоне злокачественного процесса или в результате проводимой лучевой и химиотерапии (рис. 1). В патогенезе анемии участвуют такие факторы как: нарушение метаболизма железа; снижение числа клеток эритроидного ростка в костном мозге; повышение уровня воспалительных цитокинов; гемолиз эритроцитов; преобладание катаболических процессов в результате опухолевой интоксикации; относительный дефицит эндогенного эритропоэтина. Влияние анемии и ДЖ на онкологических больных В ряде исследований показана взаимосвязь между ДЖ, объективным статусом [9], увеличением риска смерти [10] и повышением ежегодных расходов на лечение онкологических пациентов [11]. В 2 больших рандомизированных исследованиях продемонстрирована взаимосвязь между концентрацией гемоглобина (Hb), физической активностью и качеством жизни онкологических больных [4, 12]. В одном из исследований показано, что повышение концентрации Hb при использовании комбинации препаратов железа и рчЭПО у пациентов с ЖДА на фоне химиотерапии приводило к значительному улучшению физической активности и качества жизни [13]. Метаболизм железа в норме и при злокачественных новообразованиях Всасывание железа осуществляется преимущественно в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах тощей кишки. Степень всасывания железа зависит от потребности в нем организма. При выраженном ДЖ площадь всасывания расширяется и происходит во всех отделах тонкого кишечника. При уменьшении потребности организма в железе возникает снижение скорости поступления в плазму крови и увеличение его содержания в энтероцитах в виде ферритина, который элиминируется при физиологическом слущивании эпителиальных клеток кишечника. Транспорт гемового железа внутрь энтероцита осуществляется через специальный транспортер (HCP1). Негемовое железо вначале окисляется дуоденальным цитохромом b до двухвалентной (Fe2+) формы и далее через дивалентный транспортер попадает внутрь энтероцита. Гемовое железо и негемовое Fe2+ из энтероцитов высвобождается при помощи ферропортина-1. В дальнейшем посредством взаимодействия с гефестином происходит восстановление негемового железа до трехвалентной формы (Fe3+). Железо в плазме крови соединяется с трансферрином – транспортным белком, синтезируемым преимущественно в печени. В норме трансферрин насыщен железом приблизительно на 30%. Комплекс трансферрин–железо взаимодействует со специфическими рецепторами на мембране эритрокариоцитов и ретикулоцитов костного мозга, после чего путем эндоцитоза железо проникает внутрь клетки и переносится в митохондрии, где включается в состав протопорфирина и таким образом участвует в образовании гема. Освободившийся от железа трансферрин неоднократно включается в транспорт железа (рис. 2). У онкологических больных доступность железа для эритропоэза снижается за счет повышения уровня гепцидина – ключевого регулятора гомеостаза железа (см. рис. 2, 3) [14, 15]. Гепцидин является пептидным гормоном, продуцируемым печенью, и состоит из 25 аминокислот. Он был открыт в 2000 г. и свое название получил за счет антибактериальных свойств (hep- – печень, cide – убивающий), но при дальнейшем изучении его свойств было показано, что гепцидин играет важную роль в метаболизме железа. Любые хронические заболевания, включая онкологические, способствуют выработке провоспалительных цитокинов (особенно интерлейкина – ИЛ-6), что приводит к активизации синтеза гепцидина в печени (табл. 2). Гепцидин блокирует ферропортин-опосредованный выход железа из энтероцитов и макрофагов [15]. При краткосрочном блоке развивается функциональный ДЖ – состояние, при котором железо не может мобилизоваться из депо ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) в достаточном количестве, а дальнейшее нарушение функционирования ферропортина в течение длительного времени приводит к развитию абсолютного ДЖ, т.е. недостаточности железа в депо (рис. 4). Таким образом, нарушение обмена железа у онкологических пациентов приводит к снижению его доступности для эффективного эритропоэза. Классификация анемий, связанных с ДЖ [17] Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра выделяют следующие формы: D50. ЖДА (асидеротическая, сидеропеническая, гипохромная). D50.0. ЖДА, связанная с хронической кровопотерей (хроническая постгеморрагическая анемия). D50.1. Сидеропеническая дисфагия (синдромы Келли–Патерсона или Пламмера–Винсона). D50.8. Другие ЖДА. D50.9. ЖДА неуточненная. Клиническая классификация ЖДА ЖДА постгеморрагические. Эту группу составляют анемии, развивающиеся вследствие повторных небольших кровопотерь. ЖДА беременных. ЖДА, связанные с патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). К ним относятся анемии, возникающие после гастрэктомии, обширных резекций тонкой кишки, при разных энтеропатиях. ЖДА вторичные, возникающие при инфекционных, воспалительных или опухолевых заболеваниях. Анемии в этих случаях развиваются вследствие больших потерь железа при гибели клеток опухолей, распаде тканей, микро- и даже макрогеморрагиях, повышении потребности в железе в очагах воспаления. Эссенциальная (идиопатическая) ЖДА, при которой самый тщательный анамнестический и лабораторный поиск не выявляет общеизвестные причины возникновения ДЖ. У большинства больных имеет место особая форма нарушения всасывания железа. Ювенильная ЖДА развивается у молодых девушек (и чрезвычайно редко – у юношей). Данная форма анемии связана с генетическими или фенотипическими дисгормональными явлениями. ЖДА сложного генеза. В эту группу входят алиментарные анемии. Маркеры ДЖ у онкологических больных ДЖ часто выражается в снижении уровня сывороточного ферритина (СФ) и степени насыщения трансферрина. Однако ферритин является белком острой фазы воспаления, а также маркером повреждения клеток печени и может быть повышен или находиться в пределах нормы, несмотря на ДЖ, особенно у онкологических больных [16]. В связи с этим для исключения воспалительного процесса или нарушения функции печени целесообразно исследование уровня C-реактивного белка и аланинаминотрансферазы. Алгоритм диагностики ДЖ у онкологических пациентов, основаный на определении уровня СФ и степени насыщения трансферрина, может быть дополнен определением процента гипохромных эритроцитов в крови и содержанием гемоглобина в эритроците – CHr (рис. 5) [4]. Препараты железа для внутривенного введения В последнее время особенно большой интерес вызывают препараты железа для внутривенного введения. В нескольких работах показано, что внутривенное введение железа более эффективно по сравнению с приемом железа внутрь при одинаковых показаниях. Помимо этого внутривенная терапия позволяет избежать возникновения как побочных эффектов со стороны ЖКТ, наблюдающихся при приеме препаратов железа внутрь, так и некоторых осложнений, например абсцессов, вызываемых внутримышечным введением [17]. В настоящее время наиболее часто применяются следующие препараты железа для внутривенного введения: железа карбоксимальтозат – ЖКМ (Феринжект®), сахарат железа (Венофер®), глюконат железа и декстран железа, которые представляют собой сферические железоуглеводные комплексы. Углеводная оболочка придает комплексу стабильность, замедляет высвобождение железа и поддерживает образующиеся формы в коллоидной суспензии [32]. Эффективность и безопасность препаратов железа для внутривенного введения зависят от их молекулярной массы, стабильности и состава. Так, декстран железа обладает высокими молекулярной массой и стабильностью, однако его недостатком является повышенный риск развития аллергических реакций, сопровождающихся летальностью в 13,5% случаев, и в настоящее время препарат применяется ограниченно [17]. Длительность инфузии максимальной дозы декстрана железа (20 мг/кг массы тела) достигает 6 ч. При этом, в связи с риском развития реакции гиперчувствительности, перед применением препарата необходимо введение тест-дозы [31]. Комплексы с низкой молекулярной массой, такие как глюконат железа, менее стабильны и быстрее высвобождают в плазму железо, которое в свободном виде может катализировать образование реактивных форм кислорода, вызывающих перекисное окисление липидов и повреждение тканей. Значительная часть дозы подобных препаратов выводится через почки в первые 4 ч после приема и не используется для эритропоэза. Применение натриевого комплекса глюконата железа в сахарозе, в отличие от декстрансодержащих препаратов, вызывает значительно меньше аллергических реакций, однако токсические эффекты, связанные с быстрым поступлением свободного железа в организм, существенно ограничивают применение препарата в ежедневной практике [17, 32]. Сахарат железа (Венофер®) был первым препаратом комплекса Fe3+ для лечения ЖДА с хорошим профилем безопасности и переносимости. Данный препарат был одобрен в том числе и для применения в период беременности. Максимальная разовая доза составляет 500 мг, продолжительность инфузии – приблизительно 3–4 ч (следует помнить, что ее высокая скорость связана с риском развития гипотензивной реакции). Перед инфузией препарата необходимо введение тест-дозы [17, 33]. ЖКМ (Феринжект®) – новый недекстрановый комплекс железа, преимуществами которого являются возможность введения высоких доз (до 200 мг за 1 инъекцию и до 1000 мг за 1 инфузию) в короткий промежуток времени (минимальная длительность инфузии – 15 мин) и отсутствие тест-дозы. Благодаря этому отсутствует необходимость в дорогостоящих повторных инфузиях малых доз железа. Феринжект® отличается не только удобством применения, но и низкой токсичностью, а также низким риском развития оксидативного стресса, что обусловлено медленным и физиологичным высвобождением железа из стабильного комплекса, по структуре сходного с ферритином. Феринжект® не вызывает развития реакций гиперчувствительности, наблюдающихся при применении препаратов, содержащих декстран [17, 18]. Перед началом лечения ЖКМ необходимо рассчитать оптимальную кумулятивную дозу препарата, которую не следует превышать. Кумулятивную дозу, необходимую для восстановления уровня Hb в крови и восполнения запасов железа в организме, вычисляют по формуле Ганзони [18]: Кумулятивный ДЖ = масса тела (кг) × (Hb целевой – Hb пациента, г/дл) × 2,4 + содержание железа в депо (мг), где Hb целевой 13 г/дл при массе тела пациента менее 35 кг, Hb целевой 15 г/дл при массе тела пациента 35 кг и более, содержание железа в депо при массе тела пациента менее 35 кг – 15 мг/кг массы тела, содержание железа в депо при массе тела пациента 35 кг и более – 500 мг. Применение препаратов железа в качестве монотерапии или в комбинации с рекомбинантными эритропоэтинами В настоящее время опубликованы результаты ряда исследований, изучающих эффективность препаратов железа для внутривенного введения в качестве монотерапии у онкологических больных. В 2 небольших (n=44 и 75) контролируемых рандомизированных исследованиях [19, 20] проводилась оценка эффективности применения внутривенной монотерапии препаратами железа у больных со злокачественными новообразованиями женской репродуктивной системы, получающих химио- или химиолучевую терапию. В обоих исследованиях внутривенное введение препаратов железа значительно снизило потребность в гемотрансфузиях [19, 20]. В одной из этих работ в группе пациентов, получавших препарат железа внутривенно, наблюдалось более значимое увеличение уровня Hb по сравнению с больными, принимавшими препараты железа внутрь [19]. Определение степени насыщения транcферрина железом – НТЖ и уровня СФ в обоих исследованиях не проводилось, поэтому число больных с функциональным или абсолютным ДЖ неизвестно. В исследовании, проведенном T.Steinmetz и соавт., приняли участие 639 пациентов с онкологическими заболеваниями, у которых был выявлен абсолютный или функциональный ДЖ (по данным лабораторного исследования и анализа клинических симптомов). У большинства пациентов имели место солидные опухоли. Больные получали ЖКМ (Феринжект®) в качестве монотерапии (83%) или в комбинации с рчЭПО (17%). Основной целью исследования стала оценка прироста уровня Hb на фоне лечения по сравнению с исходным. После проведения терапии уровень Hb у всех пациентов по сравнению с исходным повысился в среднем на 1,4–1,6 г/дл (p<0,0001), при этом существенной разницы между пациентами, получавшими только ЖКМ или ЖКМ в сочетании с рчЭПО, отмечено не было (рис. 6). Средняя полученная доза ЖКМ также была сопоставима. Таким образом, внутривенное введение препаратов железа (в частности, ЖКМ) играет важную роль в лечении анемии, обусловленной онкологическими заболеваниями и химиотерапией. Также показано, что пациенты с низким уровнем ферритина – менее 100 нг/мл (абсолютный ДЖ) достигали уровня Hb>11 г/дл несколько раньше. Кроме того, было отмечено повышение уровня Hb у пациентов с уровнем ферритина более 500 нг/мл и низкой степенью НТЖ (функциональный ДЖ). Таким образом, назначение препаратов железа для внутривенного введения может быть эффективным как при абсолютном, так и при функциональном ДЖ. Это отражено в рекомендациях NCCN: при уровне ферритина до 800 нг/мл и НТЖ<20% показано внутривенное введение препаратов железа в сочетании с эритропоэтинами [2, 7]. В период с 2004 по 2011 г. были опубликованы результаты 8 рандомизированных контролируемых исследований по оценке эффективности внутривенных препаратов железа на фоне терапии рекомбинантными эритропоэтинами у онкологических больных с анемией (табл. 3) [21]. Семь исследований касались анемии, обусловленной проведением химиотерапии [9, 22–27], одно было проведено среди больных, не получавших химиотерапии [28]. Во всех исследованиях, за исключением одного с нестандартным режимом дозирования [26], была продемонстрирована значительная эффективность применения внутривенных препаратов железа. В исследованиях, в которые не вошли больные с функциональным ДЖ, частота гемопоэтического ответа увеличилась на 13–40% [22–25]. При включении в исследования больных с функциональным ДЖ абсолютное увеличение составляло почти 40–43% по сравнению с пациентами, не получавшими железо [9, 28]. В 2 других исследованиях также был продемонстрирован гораздо более быстрый ответ, ассоциированный с внутривенным применением препаратов железа [25, 28]. Это подтверждает концепцию того, что внутривенное введение высоких доз препаратов железа может помочь преодолеть гепцидин-опосредованное снижение высвобождения железа из клеток РЭС. В исследованиях, включающих группы пациентов, получавших пероральные препараты железа, внутривенное введение препаратов железа по сравнению с ними значительно улучшило гемопоэтический ответ. В то же время значимых различий в эффективности между группами, получавшими препараты железа перорально, и группами, не получавшими железо, выявлено не было [9, 24]. Метаанализ 8 публикаций и тезисов исследований (n=1555), проведенный A.Gafter-Gvili и соавт. (2010 г.), показал, что внутривенное введение препаратов железа в качестве монотерапии или в комбинации с рчЭПО, в отличие от применения пероральных препаратов железа или только рчЭПО, приводило к увеличению на 28% числа пациентов, достигших гемопоэтического ответа (95% доверительный интервал – ДИ 1,15–1,49) [29]. Метаанализ по сравнению эффективности внутривенного введения препаратов железа в сочетании с рчЭПО и монотерапии рчЭПО продемонстрировал значимое увеличение вероятности гемопоэтического ответа – на 29% и снижение потребности в гемотрансфузиях – на 23% (95% ДИ 0,62–0,97) в группе пациентов, получавших препараты железа внутривенно [30]. Собственный опыт клинического применения Для оценки ДЖ в отделении изучения новых противоопухолевых лекарств с дневным стационаром амбулаторной химиотерапии нами используются следующие показатели: уровень СФ, растворимых рецепторов трансферрина, средняя концентрация Hb в ретикулоците (CHr), фракция незрелых эритроцитов, средний объем эритроцитов (MCV). На сегодняшний день изучена эффективность ЖКМ (Феринжект®) у 13 больных, из них у 3 больных раком почки с метастазами в легкие, кости, забрюшинные лимфатические узлы, у 2 – лимфомами Ходжкина, еще у 2 пациенток с диссеминированным раком молочной железы (РМЖ). Рак тела матки с метастазами в забрюшинные лимфатические узлы, рак щитовидной железы с метастазами в кости, рак легкого с метастазами в кости и лимфатические узлы средостения, рак шейки матки с метастазами в забрюшинные лимфатические узлы, местно-распространенный рак пищевода и КРР с метастазами в печень имели место у 1 пациента в каждом случае. Распределение больных по полу и возрасту представлено в табл. 4. Использовались следующие препараты и их комбинации: EACOPP – 1 больной, афинитор – 3 пациента, паклитаксел + карбоплатин или еженедельное введение паклитаксела – 5 больных, этопозид + карбоплатин – у 2 пациентов, у 1 больного – оксалиплатин + 5-фторурацил. При уровне Hb<10 г/дл пациенту проводился скрининг на наличие ДЖ. В зависимости от полученных значений маркеров обмена железа диагностировали абсолютный или функциональный ДЖ (табл. 5). Абсолютный ДЖ выявлен у 3 больных, функциональный дефицит – у 10. Лечение ДЖ проводилось ЖКМ (Феринжект®). Учитывая, что у всех 13 больных была выявлена недостаточная продукция эндогенного эритропоэтина, соответственно тяжести анемии, внутривенные препараты железа сочетали с введением рекомбинатного эритропоэтина. Гемопоэтический ответ, определяемый как увеличение уровня Hb на 1 и более единицы в течение 2 нед, отмечен у 2 больных с абсолютным ДЖ через 1 нед, еще у 11 (в 1 случае с абсолютным дефицитом, в 10 – с функциональным) – через 2 нед (рис. 7). Клиническое наблюдение Пациентка 49 лет с диагнозом: плоскоклеточный неороговевающий рак нижней трети пищевода, дисфагия 3-й степени. Консультирована торакальным хирургом, на первом этапе рекомендовано проведение химиотерапевтического лечения в связи с местно-распространенным характером процесса. Данные рентгенографии представлены на рис. 8. При осмотре пациентки 26.03.2012: ECOG 1. Масса тела – 55 кг. Прекахексия. Уровень Hb – 5,8 г/дл, ферритина – 145,7 нг/мл, растворимых рецепторов трансферрина – 9,8 мкг/мл, MCV – 60 fl. Дисфагия 3-й степени. Функциональный ДЖ. Анемия. Лечение: переливание 3 доз эритроцитарной массы и введение препарата Феринжект® в дозе 400 мг внутривенно болюсно. Энтеральное питание Фортикер 125 мл 3 раза в день постоянно. Контрольный визит 28.03.2012: отмечена положительная динамика в виде увеличения физической активности, повышения аппетита. Уровень Hb – 9,8 г/дл, MCV – 69,9 fl. Пациентке рекомендовано начать лечение по схеме: паклитаксел 270 мг внутривенно капельно в 1 день + цисплатин 120 мг внутривенно капельно в 1 день + капецитабин 3 г/сут внутрь с 1 по 14-й день, интервал – 7 дней. Химиотерапевтическое лечение по данной схеме начато 30.03.2012. С целью дальнейшей коррекции функционального ДЖ и поддержания уровня Hb на фоне лечения 02.04.2012 продолжена поддерживающая терапия: • внутривенно капельно, однократно – Феринжект® в дозе 1000 мг (кумулятивный дефицит по формуле Ганзони 980 мг); • терапия рекомбинатным человеческим эритропоэтином 10 000 МЕ 3 раза в неделю. При осмотре 10.04.2012: состояние больной без отрицательной динамики. Беспокоят слабость, потливость. ECOG 1. Macca тела 53 кг. Уровень Hb – 9,6 г/дл, ферритина – 502,3 нг/мл, растворимых рецепторов трансферрина – 7,6 мкг/мл, MCV – 73,6 fl. Пациентка продолжает принимать капецитабин. Учитывая уровень ферритина, продолжена поддерживающая терапия рчЭПО. Контрольный визит 24.04.2012: состояние больной с положительной динамикой, отмечается уменьшение выраженности дисфагии, повышение аппетита и физической активности. Уровень Hb – 12,4 г/дл, ферритина – 111,6 нг/мл, растворимых рецепторов трансферрина – 2,27 мкг/мл, MCV – 78,8 fl. Начат второй курс лечения. Общая схема представлена на рис. 9. Таким образом, активная поддерживающая терапия в данном клиническом случае позволила не только провести лечение с сохранением запланированных доз и интервала, но и восполнить ДЖ, повысить уровень Hb и улучшить качество жизни. Заключение Высокая распространенность ДЖ и анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями требует к себе пристального внимания в клинической практике. Согласно современным клиническим руководствам по лечению онкологических больных с анемией, ДЖ рассматривается как главная причина анемии до начала лечения рчЭПО. При этом внутривенное введение препаратов железа гораздо эффективнее препаратов для приема внутрь. Степень насыщения трансферрина и уровень СФ рассматриваются как наиболее надежные маркеры, которые позволяют диагностировать как абсолютный, так и функциональный ДЖ. Опубликованные рандомизированные контролируемые исследования показали, что внутривенное применение препаратов железа повышает частоту ответа на терапию рчЭПО, а также снижает потребность в гемотрансфузиях. Несмотря на это, необходимо дальнейшее изучение долгосрочной безопасности этих препаратов. В имеющихся сообщениях по применению препаратов железа для внутривенного введения в качестве монотерапии при анемии предполагается, что у некоторых пациентов применение данной группы препаратов железа может быть эффективным даже без сопутствующей терапии рчЭПО. Однако необходимы более крупные рандомизированные контролируемые исследования с длительным наблюдением.

About the authors

A V Snegovoy

References

Supplementary files