Prolongirovannaya blokada angiogeneza pri metastaticheskom kolorektal'nom rake (novye dannye)

Abstract

В представленном обзоре обсуждается новая стратегия пролонгированного применения бевацизумаба при метастатическом колоректальном раке. Анализ представленных рандомизированных исследований показал, что после инициального назначения препарата одновременно с более интенсивным химиотерапевтическим режимом целесообразно переходить на поддерживающее лечение бевацизумабом ± фторпиримидин. Введение бевацизумаба необходимо продолжать до прогрессирования болезни. При прогрессировании процесса продолжение бевацизумаба со сменой режима химиотерапии достоверно увеличивает показатели выживаемости и имеет преимущества перед другими терапевтическими опциями.

Full Text

Большинство больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) имеют неоперабельные метастазы и нуждаются в проведении длительной химиотерапии (ХТ), предусматривающей периодическую смену одних режимов лечения на другие. Непрерывная ХТ с применением современных двойных комбинаций сопровождается выраженной токсичностью, поэтому после 4–6 мес инициального лечения возможен перерыв (его иногда называют «химиотерапевтические каникулы») или перевод на менее интенсивную «поддерживающую» терапию [1]. Основной целью лечения больных с неоперабельными метастазами является увеличение продолжительности жизни при максимальном сохранении ее качества. Эта цель достигается в том числе с помощью современных схем и комбинаций, включающих таргетные препараты, а также оптимизации продолжительности и последовательности их применения. Неоангиогенез – один из универсальных механизмов опухолевой прогрессии, а антиангиогенная стратегия широко используется при лечении большого числа злокачественных новообразований, включая и мКРР. Бевацизумаб – гуманизированное моноклональное антитело к сосудистому эндотелиальному фактору роста – является, пожалуй, наиболее изученным при данной патологии таргетным агентом и может успешно применяться как в 1-й, так и во 2-й линиях ХТ мКРР. Анализ результатов разных исследований показал, что в отличие от анти-EGFR-МКА, которые не должны назначаться одновременно с пероральными фторпиримидинами или схемами на основе струйного введения 5-фторурацила [2–4], бевацизумаб эффективно сочетается практически с любой используемой в клинической практике комбинацией [5–8], а гибкий режим дозирования (введение 1 раз в 2 или 3 нед) позволяет назвать его универсальным химиотерапевтическим партнером. Определенным недостатком препарата в какой-то степени можно считать отсутствие маркеров-предикторов ответа на терапию, однако этот недостаток оборачивается существенным достоинством: выигрыш от добавления бевацизумаба регистрируется в разных подгруппах пациентов и не зависит в том числе от наличия или отсутствия мутации гена KRAS [9, 10]. Таким образом, сегодня бевацизумаб прочно интегрирован в ХТ мКРР, однако оптимальная продолжительность его применения до последнего времени оставалась неясной. Оптимальная продолжительность применения бевацизумаба – до прогрессирования болезни Впервые данные о целесообразности длительной терапии бевацизумабом и пролонгированной блокады ангиогенеза были получены при дополнительном анализе результатов одного из ключевых исследований NO 16966 [11, 12]. В это исследование включен 1401 пациент с нерезектабельным мКРР, рандомизация осуществлялась на 4 группы: FOLFOX, XELOX, FOLFOX + бевацизумаб и XELOX + бевацизумаб. Были поставлены две цели: доказать, что выживаемость без прогрессирования (ВБП) при добавлении бевацизумаба достоверно увеличивается, а два режима ХТ (FOLFOX и XELOX) равноэффективны, поэтому сравнение проводилось 2х2: любая ХТ vs любая ХТ + бевацизумаб, а также FOLFOX (+/-бевацизумаб) vs XELOX (+/-бевацизумаб). Обе цели исследования были достигнуты, и так как нас интересует оптимальная продолжительность введения бевацизумаба, то подробно рассмотрим результат соответствующей части проведенного анализа. Во всей (ITT) группе добавление бевацизумаба к режимам FOLFOX или XELOX на 1,4 мес увеличивало ВБП по сравнению с одной ХТ (9,4 мес vs 8,0 мес, отношение рисков – HR 0,83; p=0,0023), однако 71% всех больных прекратили терапию досрочно по причинам, не связанным с прогрессированием болезни. При этом останавливалась не только ХТ, но и введение бевацизумаба. Если выделить пациентов, продолживших получать бевацизумаб до прогрессирования, то добавление препарата обеспечивало значительно большее (на 2,5 мес) увеличение ВБП по сравнению с одной ХТ: медианы ВБП достигли 10,4 мес vs 7,9 мес соответственно (HR 0,63; p<0,0001). Дополнительный анализ результатов лечения группы больных, получавших бевацизумаб, продемонстрировал достоверные преимущества в ВБП при введении препарата до прогрессирования по сравнению с более ранним прекращением терапии (медиана ВБП 10,4 мес vs 8,1 мес, HR 0,63; p<0,0001). Таким образом, максимальный выигрыш от применения бевацизумаба регистрируется у больных, которые получали препарат до прогрессирования болезни. Необходимо заметить, что отмена бевацизумаба не стимулирует прогрессирование процесса. Это положение было доказано в результате анализа клинических исходов у 4205 больных, включенных в 5 плацебо-контролируемых исследований III фазы по сравнению эффективности ХТ и ХТ + бевацизумаб. Исследования охватывали больных мКРР, мРМЖ, метастатическим раком почки и раком поджелудочной железы [13]. Оказалось, что 646 пациентов всей когорты прекратили лечение по причинам, не связанным с прогрессированием болезни, при этом 389 пациентов прекратили получать бевацизумаб и 257 – плацебо. Анализ клинических исходов показал, что медиана времени от прекращения лечения до прогрессирования или смерти для подгруппы бевацизумаба составила 4,0 мес и была на 1 мес больше, чем для подгруппы плацебо – 3,0 мес (p>0,05). Таким образом, раннее прекращение бевацизумаба не стимулирует рост опухоли, но уменьшает возможный выигрыш от применения препарата. Бевацизумаб в режимах поддерживающей терапии мКРР Сформировавшаяся в последние годы концепция «поддерживающего» лечения предполагает, что после 4–6 мес непрерывной более интенсивной комбинированной ХТ больные могут переводиться на менее интенсивное (и, соответственно, менее токсичное) лечение, как правило, одним фторпиримидином. Такой перевод позволяет избежать развития неприемлемой токсичности, не снижает показатели выживаемости и, по мнению большинства экспертов, имеет существенные преимущества перед полным прекращением лечения [14–16]. Полученные ранее данные о целесообразности введения бевацизумаба непрерывно до прогрессирования болезни послужили основой для изучения препарата в различных режимах поддерживающей терапии (2 из таких рандомизированных исследований III фазы закончены в этом году и доложены на ASCO 2013). В одной из первых рандомизированных программ III фазы MACRO (n=480) сравнили эффективность непрерывной терапии по схеме XELOX + бевацизумаб до прогрессирования болезни (n=239) или 6 курсов в том же режиме XELOX + бевацизумаб (n=241) с последующей поддерживающей монотерапией бевацизумабом [17, 18]. Частота объективного ответа (ЧОО) по группам составила 47 и 49% (HR 0,89), медиана ВБП – 10,4 и 9,7 мес (HR 1,11), медиана ОВ – 23,4 и 21,7 мес (HR 1,04); рис. 1. Таким образом, перевод больных на поддерживающую монотерапию бевацизумабом обеспечивает сопоставимые показатели ВБП болезни, общей выживаемости (ОВ) и ЧОО. Такая стратегия позволяет сохранить высокое качество жизни и избежать развития тяжелой кумулятивной токсичности без ущерба в эффективности лечения. Еще более интересными оказались результаты исследования CONcePT [19], в котором сравнили непрерывную ХТ инфузионным режимом FOLFOX7 в комбинации с бевацизумабом и поддерживающую стратегию: FOLFOX7 + бевацизумаб 8 курсов, затем отмена оксалиплатина (5-FU/LV + бевацизумаб 8 курсов), после чего вновь возобновляли FOLFOX7 + бевацизумаб. Отмечены достоверные преимущества перевода больных на поддержку бевацизумабом в комбинации с 5-FU/LV по сравнению с непрерывной ХТ FOLFOX7 + бевацизумаб: медиана времени до неудачи лечения (ВДНЛ) составила 5,6 мес vs 4,2 мес (р=0,002), медиана ВБП – 12,0 мес vs 7,3 мес (р=0,044). Эти, казалось бы, парадоксальные данные о преимуществах поддерживающей стратегии объясняются тем, что временное прекращение введений оксалиплатина приводило к снижению проявлений токсичности, включая и дозолимитирующую периферическую полинейропатию. Такие пациенты дольше могли получать специфическое лечение, что сказалось на увеличении показателей ВДНЛ и ВБП. В предыдущих исследованиях сравнили непрерывную высокоинтенсивную ХТ с поддерживающей терапией и продемонстрировали преимущества поддерживающей стратегии с бевацизумабом, в двух следующих работах, представленных на ASCO 2013 г. и WGIC 2013, изучили возможность полного прекращения терапии. В исследовании III фазы CAIRO3 больные мКРР (n=558) получали 8 курсов ХТ 1-й линии по схеме XELOX + бевацизумаб, а затем при отсутствии прогрессирования рандомизировались на наблюдение или поддерживающее лечение по схеме капецитабин + бевацизумаб до прогрессирования (рис. 2). При прогрессировании процесса возобновляли исходный режим ХТ (XELOX + бевацизумаб), который продолжали до второго прогрессирования болезни. Первичной целью исследования была ВБП2 (от рандомизации до второго прогрессирования – после реиндукции режима XELOX), кроме того, оценивалась ВБП1 (до первого прогрессирования). Такой дизайн с оценкой ВБП1 и ВБП2 позволял оценить истинное значение поддерживающего этапа и учитывал возможное влияние реиндукции [20]. Исследование показало, что поддерживающая терапия комбинацией бевацизумаба и капецитабина после 6 курсов инициальной терапии позволяет достоверно повысить ВБП болезни и ВДНЛ (в том числе по итогам 2 этапов, т.е. после реиндукции исходной интенсивной ХТ). Кроме того, при проведении поддерживающего лечения отмечено достоверное увеличение продолжительности жизни больных мКРР (табл. 1). Еще в одном рандомизированном исследовании III фазы SAKK 41/06, также представленном на ASCO 2013, была предпринята неудачная попытка доказать, что полное прекращение лечения, включая отмену бевацизумаба, не ухудшает результаты по сравнению с поддерживающей терапией бевацизумабом (дизайн non inferiority) [21]. В исследование включены 262 больных мКРР, которые в течение 4–6 мес получали 1-ю линию ХТ + бевацизумаб без прогрессирования болезни, затем в 1-й группе проводили поддерживающую монотерапию бевацизумабом по 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед, во 2-й группе лечение прекращали. Использован дизайн non inferiority (гипотеза «отмена бевацизумаба не хуже его продолжения»), основная цель – медиана времени до прогрессирования (ВДП). Результаты исследования представлены на рис. 3, показано, что отмена терапии ухудшает ВДП по сравнению с поддержкой бевацизумабом. Таким образом, поддерживающая терапия бевацизумабом позволяет безопасно прервать интенсивную ХТ, снизив ее токсичность. Стратегия «поддержки» имеет достоверные преимущества перед полным прекращением лечения, большинство экспертов отдают предпочтение использованию бевацизумаба в комбинации с фторпиримидином. Продолжение бевацизумаба после первого прогрессирования Вопрос о целесообразности продолжения терапии бевацизумабом после первого прогрессирования болезни длительное время оставался без ответа. Впервые его попытались решить авторы 2 крупных наблюдательных исследований BRiTE и ARIES, оценившие эффективность данной стратегии в режиме реальной клинической практики. В этих исследованиях были собраны сведения о пациентах с мКРР, которые в 1-й линии лечения получали любой стандартный режим ХТ в комбинации с бевацизумабом, а при прогрессировании по решению врача (без рандомизации) либо продолжили бевацизумаб со сменой режима ХТ, либо прекратили бевацизумаб и получали только ХТ 2-й линии. В исследование BRiTE [22] были включены 1953 пациента, медиана ОВ после первого прогрессирования при продолжении бевацизумаба с ХТ 2-й линии (n=642) достигла 19,2 мес, без бевацизумаба (n=531) – только 9,5 мес (HR 0,49; p<0,001). Схожие данные были получены в исследовании ARIES [23]: медиана ОВ при продолжении бевацизумаба после первого прогрессирования составила 14,1 мес и была в 2 раза больше, чем при его прекращении, – 7,5 мес (HR 0,52; p<0,001). Таким образом, первые сведения о целесообразности пролонгированной блокады ангиогенеза были получены в наблюдательных программах, после чего эти результаты были подтверждены сразу в 2 рандомизированных исследованиях III фазы. Более крупное многоцентровое рандомизированное исследование III фазы TML (ML18147) включало 820 больных мКРР, которые в 1-й линии ХТ получали бевацизумаб [24]. При прогрессировании выполнялась рандомизация на продолжение бевацизумаба со сменой режима ХТ (с оксалиплатинсодержащего на иринотекансодержащий и наоборот) или только ХТ 2-й линии. Сравниваемые группы были сбалансированы по всем основным показателям, включая пол, возраст, общее состояние по шкале ECOG, медиану ВБП на фоне терапии 1-й линии (до 9 мес или более), период времени от последнего введения бевацизумаба до рандомизации (до 42 дней или более), режимы ХТ, а также показатели распространенности процесса (наличие изолированных метастазов в печени, количество пораженных органов). В рамках исследования пациенты получали различные режимы ХТ 2-й линии, применяемые в клинической практике: на основе иринотекана – FOLFIRI, режим Дуйярда, XELIRI и др.; на основе оксалиплатина – FOLFOX4, FOLFOX6, модифицированный FOLFOX, FUFOX, XELOX и др. Основная цель исследования – ОВ, вторичные конечные точки – ВБП, ЧОО и безопасность. Исследование показало, что продолжение бевацизумаба после первого прогрессирования по сравнению с его отменой приводит к достоверному увеличению продолжительности жизни больных мКРР (медиана ОВ 11,2 мес vs 9,8 мес; HR 0,81; p=0,0062) и ВБП болезни (медиана ВБП 5,7 мес vs 4,1 мес; HR 0,68; p<0,0001). ЧОО в сравниваемых группах значимо не различалась, кривые ОВ представлены на рис. 4. Подгрупповой анализ продемонстрировал, что выигрыш от продолжения бевацизумаба в отношении ОВ регистрировался во всех субпопуляциях пациентов, а также не зависел от выбранного режима ХТ и статуса KRAS. Необходимо также отметить, что пролонгированное применение препарата не привело к увеличению частоты нежелательных явлений (НЯ), профиль токсичности был типичным для других исследований бевацизумаба (табл. 2). Сразу же после TML на ESMO 2012 были представлены результаты практически аналогичного по дизайну рандомизированного исследования III фазы BEBYP, в которое также включали больных, получавших бевацизумаб в 1-й линии терапии. После прогрессирования сравнивались две стратегии: продолжение бевацизумаба со сменой режима ХТ или проведение только ХТ 2-й линии [25], первичная цель исследования – ВБП болезни. Пролонгированное применение бевацизумаба достоверно снижало относительный риск прогрессирования и смерти у больных мКРР, медиана ВБП составила 6,77 мес при продолжении препарата против 4,97 мес при его отмене (HR 0,65; 95% ДИ 0,48–0,89; p=0,0062). Таким образом, результаты 2 рандомизированных исследований III фазы оказались сопоставимыми. Анализ возможных опций таргетной терапии при прогрессировании мКРР после применения бевацизумаба Для выбора наиболее эффективной дальнейшей стратегии лечения больных мКРР, получавших бевацизумаб в 1-й линии терапии, целесообразно проанализировать результаты еще 2 недавно законченных рандомизированных исследований VELOUR и SPIRITT. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы VELOUR оценили эффективность комбинации FOLFIRI + афлиберцепт (или плацебо) во 2-й линии терапии мКРР после прогрессирования на оксалиплатинсодержащих режимах 1-й линии. Афлиберцепт представляет собой новый антиангиогенный препарат, который является «ловушкой» сосудистых эндотелиальных факторов роста и плацентарного фактора роста (препарат одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США – FDA, в РФ пока не зарегистрирован). В исследование VELOUR включены 1226 пациентов, из которых 30% (373) в 1-й линии получали бевацизумаб. Для всей популяции включение афлиберцепта достоверно увеличивало продолжительность жизни (медианы ОВ 13,50 мес vs 12,06 мес, HR 0,817; 95% ДИ 0,714–0,935; p=0,0032), ВБП (медианы ВБП 6,90 мес vs 4,67 мес, HR 0,758; 95% ДИ 0,661–0,869; p=0,00007) и ЧОО (19,8% vs 11,1%; p=0,0001) [26, 27]. В подгруппе пациентов, получавших бевацизумаб в 1-й линии лечения, выигрыш от добавления афлиберцепта к режиму FOLFIRI в отношении продолжительности жизни и ЧОО был меньше и составил по медиане ОВ +0,8 мес (12,5 мес vs 11,7 мес, HR 0,862), по ЧОО +3,3% (11,7% vs 8,4%). Медиана ВБП увеличилась значительно: абсолютная разница достигла +2,8 мес (6,7 мес vs 3,9 мес, HR 0,661) [28]. Заслуживают внимания данные о большей токсичности 3–4-й степени в группе с афлиберцептом против плацебо: частота диареи составила 19,6 и 7,8%, стоматита – 13,8 и 5,0%, гипертензии – 19,3 и 1,5%, нейтропении – 36,7 и 29,5%. Как известно, около 60% больных мКРР не имеют мутации KRAS и могут с эффектом получать анти-EGFR-моноклональные антитела цетуксимаб и панитумумаб. Целесообразность применения этой стратегии при прогрессировании на ХТ 1-й линии с бевацизумабом по сравнению с продолжением бевацизумаба оценили в рандомизированном исследовании SPIRITT (рис. 5; табл. 3). В исследование включены 182 больных мКРР, которые в 1-й линии терапии получали оксалиплатинсодержащий режим в комбинации с бевацизумабом, а после прогрессирования рандомизировались на продолжение бевацизумаба (+FOLFIRI) или перевод на панитумумаб (+FOLFIRI). Пока доступны данные промежуточного анализа, представленного на ASCO GI 2013 и ежегодном митинге ASCO 2013 [29]. Достоверных различий в показателях выживаемости не выявлено, медианы численно были несколько больше в группе с бевацизумабом по сравнению с панитумумабом: медианы ОВ составили, соответственно, 21,4 мес vs 18,0 мес, HR 1,06; медианы ВБП – 9,2 мес vs 7,7 мес, HR 1,01. НЯ 4-й степени, а также любые серьезные НЯ, чаще регистрировались в группе с панитумумабом. Профиль токсичности существенно не отличался от других исследований, в группе панитумумаба чаще регистрировались поражения кожи, диарея, гипомагниемия, гипокалиемия, дегидратация, гипотензия 3–4-й степени и тромбоэмболия легочной артерии, в группе бевацизумаба была выше частота нейтропении и гипертензии 3–4-й степени. Таким образом, проведенное исследование показало, что после прогрессирования болезни на терапии с бевацизумабом перевод на панитумумаб со сменой режима ХТ не имеет преимуществ перед продолжением бевацизумаба. При планировании лечебной тактики необходимо также учитывать, что анти-EGFR-МКА эффективны в монотерапии у интенсивно-предлеченных больных мКРР, и такая опция может быть еще одной линией последующего лечения пациентов. Завершая обсуждение данных по оптимизации лечения больных с неоперабельными метастазами КРР, можно отметить, что эта область ХТ прошла большой путь от эмпирического применения того или иного режима до создания научно обоснованной и стратегически выверенной концепции последовательного лечения пациентов. Бевацизумаб на сегодняшний день является единственным таргетным препаратом, который достоверно увеличивает продолжительность жизни больных мКРР при использовании в терапии 1 или 2-й линии и продолжении после прогрессирования болезни. Последовательная терапия бевацизумабом: применение в 1-й линии (инициально в комбинации с химиотерапевтическим дуплетом, затем в качестве поддержки, возможно, с фторпиримидином), продолжение во 2-й линии и последующее использование других таргетных препаратов на более поздних этапах лечения является эффективной тактикой для достижения максимального увеличения выживаемости больных мКРР.