Rekomendatsii po obsledovaniyu i lecheniyu bol'nykh V-kletochnym khronicheskim limfoleykozom

全文:

План • Введение • Обоснование лечебной тактики • Выжидательное наблюдение • Достижение долгосрочной ремиссии • Паллиативная терапия • Выбор терапии первой линии, основанный на доказа- тельных данных • Выбор терапии второй линии • Выбор терапии последующих рецидивов • Трансплантация • Диагностика В-ХЛЛ и формулировка диагноза • Критерии диагноза В-ХЛЛ • Критерии диагноза лимфомы из малых лимфоцитов • Стадии хронического лимфолейкоза по J.Binet • Критерии доброкачественной формы (тлеющего В-ХЛЛ) • Диагностические критерии трансформации • Формулировка диагноза • План обследования • Показания к началу терапии • Оценка времени удвоения лимфоцитов • Оценка эффективности терапии В-ХЛЛ • Терапия В-ХЛЛ • Монотерапия флударабином • Комбинация флударабина и циклофосфана • Комбинация флударабина, циклофосфана и ритуксимаба • Рекомендации по введению ритуксимаба • Режимы FluCam и FC-Cam • Правила проведения терапии флударабинсодержащими режимами • Противопоказания к проведению флударабинсодержащих режимов • Модификация доз по поводу гематологической токсичности • Схема модификации флударабинсодержащих режимов из-за инфекций • Сопроводительная терапия • Схема редукции доз при снижении почечной функции • Формула Кокрофта–Голта для расчета скорости клубочковой фильтрации • Монотерапия алемтузумабом • Рекомендации по ведению гематологических осложнений • Рекомендации по ведению цитомегаловирусной инфекции • Монотерапия хлорамбуцилом • Монотерапия циклофосфаном • Монотерапия ритуксимабом • Режим СVР • Режим СHOP • Показания к спленэктомии при хроническом лимфолейкозе • Аутоиммунные осложнения • Назначение внутривенного иммуноглобулина • Вакцинация • Литература Введение В-клеточный хронический лимфолейкоз (B-ХЛЛ) является самым частым видом лейкозов у взрослых. Заболеваемость В- ХЛЛ составляет 3 случая на 100 000 населения в год. За пос- ледние 10 лет в терапии В-ХЛЛ произошел значительный прогресс. Он связан с появлением новых препаратов – ана- логов пуринов и моноклональных антител – и с разработкой эффективных комбинированных режимов. Цель настоящих рекомендаций – выработать современ- ную тактику обследования и ведения больных В-ХЛЛ в Рос- сии с учетом изменившихся терапевтических возможностей. Рекомендации основываются на изучении ключевых работ по терапии В-ХЛЛ, в том числе метааналитических исследо- ваний, а также на анализе отечественного опыта лечения В- ХЛЛ. Данная версия руководства подготовлена инициативной российской группой по изучению В-ХЛЛ. В основу концепции терапии В-ХЛЛ положен принцип ин- дивидуального подбора терапии в зависимости от характера и тяжести клинической манифестации В-ХЛЛ, соматическо- го статуса больного, а также возможностей проведения кур- совой терапии в полном объеме. Современная терапевтическая тактика должна основывать- ся на доказательных данных. Большинство данных, которыми мы располагаем, получено у первичных больных, а также у па- циентов с 1–2-м рецидивом. В связи с этим в рекомендациях обсуждается терапия первой линии и 1–2-го рецидива. Даль- нейшее лечение сегодня подбирается индивидуально, по- скольку, во-первых, доказательных данных для этой катего- рии больных нет, во-вторых, в ситуации 3-го рецидива сте- реотипных решений почти не бывает. Обоснование лечебной тактики Хронический лимфолейкоз в настоящее время неизлечим. В связи с этим основная задача состоит в продлении жизни больных, улучшении ее качества. С учетом значительной гетерогенности больных В-ХЛЛ, выбирая тактику, необходимо принимать во внимание • характер болезни: тяжесть клинических проявлений, наличие факторов неблагоприятного прогноза; • состояние больного: возраст, соматический статус, со- путствующие заболевания, ожидаемая продолжительность жизни, не связанная с В-ХЛЛ; • факторы, связанные с лечением: наличие противо- показаний к данному препарату, качество и продолжитель- ность ответа на ранее проводившееся лечение, характер ток- сичности ранее проводившегося лечения. Эти факторы определяют цель терапии. Она может состо- ять в достижении долгосрочной ремиссии или в паллиатив- ном контроле над опухолью. У пациентов с хорошим сомати- ческим статусом без сопутствующих заболеваний необходи- мо стремиться к достижению полной ремиссии, по возмож- ности молекулярной, поскольку только такая тактика может привести к увеличению продолжительности жизни. При пал- лиативном подходе лечение проводится режимами, вызыва- ющими минимальную токсичность. Выжидательное наблюдение Около 40% пациентов (две трети больных со стадией А в де- бюте) имеют медленно-прогрессирующее течение В-ХЛЛ, причем продолжительность их жизни близка к общепопуля- ционной. У небольшой группы больных с тлеющим течением В-ХЛЛ необходимость в лечении не возникает никогда. Нали- чие такой группы больных делает обоснованной тактику вы- жидательного наблюдения до появления показаний к тера- пии. Опубликованный в 1999 г. метаанализ 2048 больных с на- чальными стадиями В-ХЛЛ, включенных в 6 клинических ис- пытаний, сравнивающих немедленное и отсроченное начало терапии хлорамбуцилом с преднизолоном или без него, не позволил выявить различий в выживаемости при 10-летнем сроке наблюдения [1]. Все эти исследования проводились в дофлударабиновую эру. В последние годы разработаны молекулярные маркеры, предсказывающие прогрессирующее течение у больных в стадии А, но пока нет данных о том, что более раннее начало терапии у больных с неблагоприятным прогнозом приводит к увеличению выживаемости. Это показано в отношении лейкерана и комбинации лейкерана в сочетании с преднизо- лоном [2] и монотерапии флударабином [3]. Ни один из этих вариантов лечения при назначении на момент установления диагноза не позволил увеличить общую и даже беспрогрес- сивную выживаемость. Поэтому терапия В-ХЛЛ должна начи- наться при наличии показаний. Достижение долгосрочной ремиссии Наиболее эффективными препаратами в терапии В-ХЛЛ, принципиально изменившими судьбу больных, являются флударабин и ритуксимаб. Данные трех крупнейших международных исследований убедительно показывают превосходство флударабинсодер- жащих режимов. Так, в исследовании CALGB 9011 [4] необхо- димость в назначении терапии второй линии возникла в 2,5 раза чаще у больных, исходно получавших хлорамбуцил. В исследовании UK CLL4 [5], в котором участвовала Россия, те- рапию второй линии прошли в 6,5 раза меньше больных, по- лучавших режим FC, по сравнению с получавшими хлорам- буцил. Наконец, в исследовании французской группы [6] те- рапию второй линии получили на 29 и 20% меньше больных по сравнению с курсами CAP и ChOP, причем необходимость в ней возникла на 20 и 13 мес позже соответственно (табл. 1). Данные двух многоцентровых рандомизированных иссле- дований – CLL8 немецкой группы и REACH (Roche) – по срав- нению режимов FCR и FC в первой линии и в ситуации реци- дива соответственно убедительно показывают превосходст- во режима FCR. На сегодняшний день режим FCR является стандартом в терапии первой линии больных В-ХЛЛ. Рецидивы после курса флударабина хуже поддаются терапии. Следует учитывать, что большинство больных, у кото- рых развивается ранний рецидив, обычно резистентны как к флударабину, так и к алкилирующим препаратам: ответ на ле- чение в этой группе плохой независимо от начальной тера- пии. У больных с поздним рецидивом опухоль обычно сохра- няет химиочувствительность к алкилирующим препаратам. Применение схем с алкилирующими препаратами в первой линии не позволяет добиться основной цели – долгосроч- ной ремиссии. Важно учитывать, что флударабинсодержащие курсы ме- нее эффективны и более токсичны в терапии рецидивов, чем при терапии первой линии. Большинство больных, получаю- щих курсовую терапию с флударабином в первой линии, пе- реносят ее без существенных осложнений и не требуют со- проводительной терапии. Паллиативная терапия Выбор паллиативной терапии определяется в первую оче- редь состоянием больного. В нескольких работах, посвящен- ных гериатрической онкологии, показано, что биологиче- ские характеристики старения, определяемые как возрас- тное снижение функциональных возможностей органов и систем, рост числа сопутствующих заболеваний, изменение фармакодинамики и фармакокинетики цитостатических препаратов лучше предсказывают переносимость противо- опухолевой терапии и течение опухоли, чем сам по себе хро- нологический возраст [7]. В связи с этим интенсивность лече- ния у больных В-ХЛЛ, имеющих показания к терапии, долж- на базироваться не столько на хронологическом возрасте, сколько на показателях, которые количественно отражают функциональное состояние органов, а также число сопутст- вующих заболеваний. Ключевым препаратом в лечении В-ХЛЛ является флудара- бин. Флударабин частично выводится почками. В недавних исследованиях показано, что при лечении В-ХЛЛ флудараби- ном снижение почечной функции значительно лучше корре- лирует с развитием гематологической токсичности, чем воз- раст [8, 9]. У больных с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин гематологическая токсичность наблюдалась значи- тельно чаще, чем у больных со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) более 70 мл/мин [9, 10]. Таким образом, перед назначением флударабинсодержащих режимов необ- ходимо определять клиренс креатинина. Большое значение имеют сопутствующие заболевания, в особенности хронические неустранимые очаги инфекции. Краткосрочная ожидаемая продолжительность жизни, обу- словленная множеством сопутствующих заболеваний (без учета хронического лимфолейкоза), является относитель- ным противопоказанием к назначению флударабинсодержа- щих режимов. Режимы с ритуксимабом относительно противопоказаны больным с гепатитом В и носительством HBs-антигена. Пе- ред назначением ритуксимабсодержащих режимов необходимо проводить развернутое вирусологическое обследование для выявления маркеров вируса гепатита B. Если нет дру- гой альтернативы, лечение должно проводиться при профи- лактическом назначении ламивудина (100 мг/сут на весь пе- риод лечения + 2 мес). Паллиативная терапия может проводиться у пожилых больных со спокойным течением В-ХЛЛ. У многих из них мо- нотерапия хлорамбуцилом позволяет обеспечить эффектив- ный контроль над опухолью в течение многих лет. Выбор терапии В-ХЛЛ Схематично выбор терапии В-ХЛЛ представлен на ри- сунке. Выбор терапии первой линии, основанный на дока- зательных данных Режимы COP, СHOP, СAP не имеют преимущества перед монотерапией флударабином, значительно уступают комбини- рованным флударабинсодержащим схемам и не рекоменду- ются к применению в качестве терапии первой линии. Режи- мы CVP и COP могут применяться у больных с тромбоцито- пенией и анемией, в том числе аутоиммунной, когда имеют- ся противопоказания к применению флударабинсодержа- щих режимов. Монотерапия флударабином значительно уступает по эф- фективности комбинированным схемам и не рекомендуется к применению в качестве терапии первой линии. В последние годы показано, что наличие в дебюте делеции 17p (более чем в 20% клеток) ассоциируется с резистентно- стью к флударабину и алкилирующим препаратам. Пациенты с делецией 17p составляют группу высокого риска, в которой наиболее эффективной терапией является моноклональное антитело алемтузумаб. У больных без аутоиммунных осложнений в дебюте суще- ствует три основанных на доказательных данных варианта терапии первой линии: • Режим FCR (флударабин, циклофосфан, ритуксимаб). В ряде случаев к режиму FC может быть добавлен митоксантрон. • Хлорамбуцил. • Монотерапия алемтузумабом, комбинации флударабин- содержащих курсов с алемтузумабом (FluCam, FC-Cam). Выбор терапии второй линии Выбор терапии второй линии зависит от: 1) терапии первой линии, 2) времени наступления рецидива, 3) клинической картины в рецидиве. Необходимо идентифицировать группу с первичной рези- стентностью. Первичная резистентность определяется как: 1) прогрессия на фоне терапии флударабинсодержащими режимами; 2) развернутый рецидив, произошедший в течение 6 мес после завершения адекватной терапии первой линии. Больным с первичной резистентностью должен быть реко- мендован алемтузумаб. У больных с поздним рецидивом выбор зависит от терапии первой линии. Повторное проведение флударабинсодержа- щих курсов возможно при условии, что при проведении этой терапии в первой линии не наблюдалось значительной ток- сичности – тяжелых затяжных цитопений, повлекших за со- бой многомесячные перерывы в лечении, и развитие тяже- лых инфекционных осложнений. В качестве терапии второй линии можно вернуться к той же схеме. Если ранее лечение проводилось по программе FC, в качестве второй линии мо- жет применяться FCR. У больных со значительными размера- ми лимфатических узлов может быть эффективен FCM или FMCR. Оба режима существенно более токсичны. У больных с резистентностью к хлорамбуцилу возможно проведение монотерапии флударабином, режимов FC или FCR. Выбор терапии последующих рецидивов Настоящим руководством не регламентируется. Трансплантация Молодым пациентам с рецидивом и первичной рефрактер- ностью рекомендуется проведение трансплантации аллоген- ного костного мозга или стволовых клеток в центрах, распо- лагающих возможностями для проведения этой процедуры. Диагностика В-ХЛЛ и формулировка диагноза Критерии диагноза «В-клеточный хронический лимфолейкоз» 1. Повышение абсолютного количества лимфоцитов до 5×109/л, персистирующее более 1 мес. 2. Иммунофенотипическая характеристика лимфоцитов: коэкспрессия CD19/CD5/CD23; слабая или отсутствующая экспрессия CD20, CD79b и FMC7. Примечание • Если абсолютное число лимфоцитов не превышает 5×109/л, но иммунофенотип типичен для В-ХЛЛ, следует ис- ключить лимфому из малых лимфоцитов и моноклональный В-клеточный лимфоцитоз. Критерии диагноза лимфомы из малых лимфоцитов 1. Гистологически и иммунологически верифицирован- ный диагноз лимфомы из малых лимфоцитов. 2. Анамнестическое указание на то, что увеличение лимфа- тических узлов появилось до лимфоцитоза. 3. Явное преобладание в клинической картине лимфадено- патии при невысоком лимфоцитозе. Стадии хронического лимфолейкоза приведены в табл. 2. Под лимфатическими областями понимаются: 1) шейные лимфоузлы; 2) подмышечные лимфоузлы (c одной или двух сторон, все равно); 3) паховые лимфоузлы (c одной или двух сторон, все равно); 4) печень; 5) селезенка. Критерии доброкачественной формы (тлеющий В-ХЛЛ): – нормальный уровень гемоглобина и тромбоцитов; – уровень лимфоцитов ниже 30×109/л; – отсутствие увеличенных лимфоузлов или минимальная лимфаденопатия; – недиффузный тип инфильтрации костного мозга; – время удвоения лимфоцитов более 12 мес или плато лим- фоцитоза в течение 3 лет. Диагностические критерии трансформации У 3–5% больных В-ХЛЛ и лимфомой из малых лимфоцитов (аналог В-ХЛЛ) развивается крупноклеточная лимфома или лимфома Ходжкина (ЛХ). Появление крупноклеточной лимфомы на фоне В-ХЛЛ на- зывается синдромом Рихтера. Появление лимфогранулема- тоза на фоне В-ХЛЛ называется ходжкинской трансформа- цией. Во всех случаях локального роста лимфоузлов или су- щественного изменения клинической картины болезни не- обходимо делать биопсию лимфоузла или экстранодального очага. Без морфологической верификации этот диагноз не ставится. Диагностические критерии: – Анамнез В-ХЛЛ или мелкоклеточной лимфомы. – Ухудшение клинического течения В-ХЛЛ: появление ли- хорадки и похудания. – Выявление диффузной крупноклеточной лимфомы или ЛХ в лимфоузле, селезенке или экстранодальном очаге бо- лезни. Формулировка диагноза Появление новых вариантов лечения В-ХЛЛ и иное качест- во ответа на терапию диктуют необходимость в пересмотре требований к формулировке диагностического заключения. Диагноз должен складываться из 5 составляющих: • Стадия, предпочтительнее, по классификации Binet. В диагнозе рекомендуется отметить наличие массивной лим- фаденопатии (размеры более 5 см, образование конгломера- тов). Аутоиммунные анемия и тромбоцитопения не относят- ся к стадии C. • Прогностическая группа исходно: 4) высокий риск (наличие делеции 17p и/или комплексно- го кариотипа); 5) низкий риск (вариант с мутациями IgVH или низкая экс- прессия ZAP70/CD38, отсутствие делеции 11q и 17p); 6)стандартный риск – все, что не укладывается в вышепере- численное. • Информация о предшествующей терапии. • Фаза: без показаний к терапии, ремиссия, ранний реци- див, поздний рецидив (первый, второй, n-ный), прогрессия. • Осложнения. В диагнозе указывается то, что существенно для описания текущей ситуации и принятия решения по терапии. Примеры формулировки диагноза: В-ХЛЛ, стадия А, низкий риск, без показаний к терапии. В-ХЛЛ, стадия B, массивная абдоминальная лимфаденопа- тия, высокий риск. В-ХЛЛ, стадия В, стандартный риск, состояние после 6 кур- сов FC, ремиссия. В-ХЛЛ, стадия А, стандартный риск, состояние после тера- пии хлорамбуцилом, прогрессия. В-ХЛЛ, стадия B, стандартный риск, аутоиммунная гемоли- тическая анемия II степени тяжести. В-ХЛЛ, стадия С, состояние после 5 курсов FCR, 6 курсов R- CHOP, монотерапии алемтузумабом, третий рецидив. Аспер- гиллез легких. План обследования Перед началом терапии должны быть выполнены следую- щие исследования: 3) Осмотр с пальпацией лимфоузлов, печени, селезенки, ос- мотр миндалин. 4) Общий анализ крови c определением уровня тромбоци- тов и ретикулоцитов. 5) Иммунофенотипирование крови. 6) Трепанобиопсия и миелограмма. 4. Биохимический анализ крови, включающий определе- ние белка, билирубина, мочевой кислоты, трансаминаз и ЛДГ. • Электрофорез и иммунохимическое исследование сыво- ротки крови и мочи. • Прямая проба Кумбса. • Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости. УЗИ периферических лимфоузлов относится к желательным, но необязательным процедурам. • Рентгенография грудной клетки. 4. Определение вирусов гепатитов В, С и цитомегаловирус- ной инфекции. 5. Цитогенетическое исследование и/или FISH. Остальные исследования выполняются исходя из клинических показаний. Примечание – Минимальная панель иммунофенотипирования должна вклю- чать: CD19, CD5, CD23, CD79b, каппа и ламбда, FMC7, CD20, CD10, CD38, ZAP70. В определении CD52 нет необходимости. ZAP70 дос- товерно лучше дискриминирует прогностические группы, чем CD38. Кроме того, его уровень не меняется при прогрессии. 7) Иммунофенотипирование костного мозга может приме- няться в диагностических целях. Для оценки прогноза (CD38) его использовать нельзя, поскольку экспрессия CD- антигенов на клетках крови и костного мозга вариабельна. 8) Исследование мутационного статуса относится к жела- тельным, но необязательным исследованиям. 9)Компьютерная томография относится к желательным, но необязательным процедурам. 10) Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на выбор терапии, является делеция 17p. Рекомен- дуется проводить первичный скрининг на делецию 17p у всех больных, имеющих показания к началу терапии. 11) При подозрении на трансформацию показана биопсия лимфоузла, костного мозга, экстранодального очага. Обязательными показаниями к трепанобиопсии в дебюте заболевания или в рецидиве/прогрессии яв- ляются: 12) наличие любой цитопении; 13) лихорадка неясного генеза (подозрение на синдром Рих- тера); 14) неясная диагностическая ситуация. Показания к биопсии лимфоузла Биопсия лимфоузла не требуется для установления диагно- за. Показания: 6) локальный рост лимфоузла или группы лимфоузлов, не- соразмерный другим проявлениям болезни; 7) лихорадка неясного генеза (подозрение на синдром Рихтера); 8) клиническая картина, соответствующая лимфоме из ма- лых лимфоцитов. Показания к началу терапии В-ХЛЛ Лечение В-ХЛЛ должно начинаться при наличии показа- ний. – Один симптом интоксикации или более: 15) потеря >10% массы тела за 6 мес (если пациент не пред- принимал мер к похуданию); 16) нетрудоспособность из-за слабости и утомляемости (2 и более по шкале ECOG); 17) субфебрильная лихорадка без признаков инфекции; 18) ночные поты без признаков инфекции. – Нарастающая анемия и/или тромбоцитопения, обуслов- ленная инфильтрацией костного мозга. – Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, рези- стентные к преднизолону. – Большие размеры селезенки (>5 см ниже реберной дуги), явный рост селезенки. – Массивная и нарастающая лимфаденопатия. – Прирост лимфоцитоза более чем на 50% за 2 мес; время удвоения лимфоцитов (ВУЛ) менее 6 мес. Пациенты в стадии А с аутоиммунной гемолитической ане- мией (АИГА) или аутоиммунной тромбоцитопенией (ИТП) должны получать лечение по поводу этих осложнений, а не противолейкозную терапию. Бессимптомная гипогаммагло- булинемия и наличие моноклональной секреции сами по се- бе не являются показанием к лечению. Оценка ВУЛ ВУЛ – простой клинический показатель, позволяющий со- риентироваться в прогнозе В-ХЛЛ. Этот показатель дополня- ет стадии В-ХЛЛ, поскольку констатация стадий не учитыва- ет скорость прогрессии В-ХЛЛ. Время удвоения более 12 мес характеризует группу больных с относительно благоприят- ным прогнозом. У больных с ВУЛ <6 мес медиана выживаемо- сти существенно меньше, чем у больных В-ХЛЛ в целом. Этот показательвысчитываетсяследующимобразом: исходный уровень лимфоцитов в 1мкл×число месяцев между измерениями ВУЛ = разница между вторым и первым измерением лимфоцитов в 1мкл ВУЛ может меняться со временем и нередко имеет двух- фазный характер. У многих пациентов с В-ХЛЛ в течение многих лет может наблюдаться фаза плато лимфоцитоза. В этот период лимфоциты могут колебаться в довольно широ- ких пределах. Оценка времени удвоения лимфоцитов более достоверна, если при повторном определении уровня лимфоцитов их число превышает 50 тыс/мкл. Оценка эффективности терапии В-ХЛЛ Критерии ответа на терапию В рамках клинических испытаний необходимо пользо- ваться критериями ремиссии, предложенными в руководстве по диагнозу и лечению В-ХЛЛ 2008 г. [11]. В обычной клини- ческой практике можно пользоваться упрощенными крите- риями ответа на терапию, разработанными международной рабочей группой (табл. 3) [12]. Клинические и лабораторные признаки полной ремиссии • Отсутствие В-симптомов (ночные поты, потеря массы тела, лихорадка). • Исчезновение лимфаденопатии. • Исчезновение спленомегалии. • Исчезновение гепатомегалии. • Абсолютный уровень лимфоцитов ниже 4000/мкл. • Абсолютный уровень нейтрофилов выше 1500/мкл. • Уровень тромбоцитов выше 100 000/мкл. – Hb >110 г/л. • Отсутствие инфильтрации костного мозга. Наличие фокальных очагов лимфоидной инфильтрации в костном мозге требует выполнения иммуногистохимии. При выявлении остаточной инфильтрации клетками В-ХЛЛ сле- дует констатировать частичную ремиссию. Оценку ремиссии следует проводить после нормализации показателей крови, в течение 1–3 мес после завершения те- рапии. Если цитопения сохраняется в течение 3 мес и более, а в костном мозге не выявляется остаточной инфильтрации, констатируют полную цитопеническую ремиссию. Эта кате- гория больных требует более тщательного наблюдения. При достижении полной ремиссии, по возможности, сле- дует проводить иммунофенотипическую оценку ее качества с помощью 3- или 4-цветной проточной цитофлуориметрии или аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в клетках костного мозга. Методика представлена на сайте www.cll-mrd.org Терапия В-ХЛЛ Монотерапия флударабином [4] Показания Основное показание к монотерапии флударабином – ре- зистентность к алкилирующим препаратам у пожилых боль- ных, когда цель терапии паллиативная. Монотерапия флуда- рабином в 5-дневном формате менее эффективна, чем ре- жим FC, и оказывает более выраженный иммуносупрессив- ный эффект. По сравнению с комбинированным лечением монотерапия флударабином в 2 раза чаще вызывает развитие аутоиммунной анемии. Рекомендации по введению Обычно флударабин вводится в 5-дневном режиме. Схема: • Внутривенно: 25 мг/м2 в сутки внутривенно капельно за 30 мин с 1-го по 5-й день. • Перорально: 40 мг/м2 в сутки внутрь с 1-го по 5-й день. У пожилых больных с отягощенным соматическим стату- сом возможно проведение монотерапии флударабином в 3- дневном режиме. Число циклов и перерывы Следующий цикл повторяется на 28-й день. Рекомендуется проведение 6 циклов. При продолжающемся ответе на тера- пию возможно проведение до 8 циклов. При развитии кумуля- тивной токсичности число курсов может быть уменьшено до 4. Прекращение терапии • Отсутствие эффекта или прогрессия после 3 циклов те- рапии. • Появление тяжелых побочных эффектов III–IV степени, особенно угрожающих жизни инфекций. Оценка ответа на терапию Ответ на лечение оценивается после 3 и 6-го курсов после восстановления показателей крови. При достижении полной ремиссии после 6-го курса вы- полняется трепанобиопсия. Комбинация флударабина и циклофосфана [13] Показания Первичные пациенты с В-ХЛЛ, у которых нет соматиче- ских и возрастных ограничений по проведению химиотера- пии. Рецидив после монотерапии хлорамбуцилом или флу- дарабином. Рекомендации по введению FC обычно проводится в 3-дневном режиме. Схема: • Внутривенно: Флударабин 25 мг/м2 в сутки внутривенно капельно за 30 мин с 1-го по 3-й день. Циклофосфан 250 мг/м2 в сутки внутривенно капельно за 30 мин с 1-го по 3-й день. Флударабин и циклофосфан могут вводиться непосредст- венно один за другим. • Перорально: Эндоксан 250 мг/м2 в сутки внутрь после завтрака с 1-го по 3-й день. Флударабин 40 мг/м2 в сутки внутрь после обеда с 1-го по 3-й день. Курсы повторяются каждые 28 дней. При плохой переносимости перорального режима из-за тошноты, рвоты, диареи можно проводить терапию в 5-днев- ном режиме. Схема: Эндоксан 150 мг/м2 в сутки внутрь после завтрака с 1-го по 5-й день. Флударабин 24 мг/м2 в сутки внутрь после обеда с 1-го по 5-й день. Внимание! Проведение 5-дневного курса FC перорально в стандартных (нередуцированных) дозах опасно развитием смертельной аплазии. Число циклов и перерывы Следующий цикл повторяется на 28-й день. Рекомендуется проведение 6 циклов. При кумулятивной токсичности и дос- тижении полной ремиссии число курсов может быть умень- шено до 4. Предварительные данные говорят об уменьшении беспрогрессивной выживаемости у больных, получавших менее 4 курсов. Прекращение терапии 19) Отсутствие эффекта или прогрессия после 3 циклов терапии. 20) Появление тяжелых побочных эффектов III–IV степени, особенно угрожающих жизни инфекций. Оценка ответа на терапию Ответ на лечение оценивается после 3 и 6-го курсов после восстановления показателей крови. При достижении полной ремиссии после 6-го курса вы- полняется трепанобиопсия. Комбинация флударабина и циклофосфана и ритуксимаба [14] Показания Первичные пациенты с В-ХЛЛ, у которых нет соматических и возрастных ограничений по проведению химиотерапии. Рецидив после курсов FC и FMC, алкилирующих препаратов. Назначение ритуксимаба может быть опасно у больных с гепатитом B или носительством HBs-антигена. Перед назна- чением FCR рекомендуется проведение развернутого виру- сологического обследования для выявления маркеров вируса гепатита B. Если нет другой альтернативы, лечение должно проводиться при профилактическом назначении ламивуди- на (100 мг в сутки на весь период лечения + 2 мес). У больных гепатитом C эту терапию следует проводить с особой осторожностью и частым мониторингом функции печени. Рекомендации по введению Режим FCR проводится в 3-дневном режиме. Введение флударабина и циклофосфана проводится по обычной схеме: • Внутривенно: Флударабин 25 мг/м2 в сутки внутривенно капельно за 30 мин с 1-го по 3-й день. Циклофосфан 250 мг/м2 в сутки внутривенно капельно за 30 мин с 1-го по 3-й день. • Перорально: Эндоксан 250 мг/м2 в сутки внутрь после завтрака с 1-го по 3-й день. Флударабин 40 мг/м2 в сутки внутрь после обеда с 1-го по 3-й день. Ритуксимаб в первом цикле вводится в дозе 375 мг/м2 в 0-й день (за день до назначения FC). На всех последующих циклах, начиная со второго, ритук- симаб вводится в 1-й день в дозе 500 мг/м2. Число циклов и перерывы Следующий цикл повторяется на 28-й день. Рекомендуется проведение 6 циклов. При кумулятивной токсичности и дос- тижении полной ремиссии число курсов может быть умень- шено до 4. Прекращение терапии • Отсутствие эффекта или прогрессия после 3 циклов терапии. • Появление тяжелых побочных эффектов III–IV степени, особенно угрожающих жизни инфекций. Оценка ответа на терапию Ответ на лечение оценивается после 3 и 6-го курсов после восстановления показателей крови. При достижении полной ремиссии после 6-го курса вы- полняется трепанобиопсия. Рекомендации по введению ритуксимаба Ритуксимаб вводится внутривенно. Препарат должен быть разведен в 0,9% растворе NaCl до финальной концентрации не более 4 мг/мл. Премедикация За 30–60 мин до введения ритуксимаба рекомендуется на- значить: • Парацетамол 1000 мг внутрь. • Димедрол 1 мл или клемастин (тавегил) 2 мл внутривенно Пациентам с высоким риском синдрома лизиса опухоли рекомендуется введение 100 мг преднизолона или 8 мг дексаметазона. Введение В процедурной, где проводится введение, должен быть но- радреналин для подкожного введения, антигистаминный препарат для внутривенного введения, преднизолон или гид- рокортизон для внутривенного введения, а также все необхо- димое для проведения реанимационных мероприятий на случай анафилактической реакции. Введение ритуксимаба начинают со скоростью 50 мл/ч. Та- кую скорость выдерживают в течение 1 ч. В течение 1-го часа за больным необходимо внимательно следить. При первом введении ритуксимаба рекомендуется каждые 15–20 мин из- мерять артериальное давление и пульс; температуру измеря- ют каждый 1 ч. Далее эти показатели оценивают 1 раз в 1 ч. Если реакций на введение нет, скорость введения повышают на 50 мл каждый 1 ч, максимально до 400 мг/ч. Если первое введение ритуксимаба прошло без реакций, на последующих циклах можно начать со скорости 100 мл/ч и увеличивать скорость на 100 мл/ч, но не более 400 мл/ч. Если наблюдается умеренная реакция (например, повыше- ние температуры до 38°C), введение временно приостанавли- вают или снижают скорость на 50 мл/ч. Если появляются: • осиплость голоса и заложенность носа, • бронхоспазм, • аллергическая реакция (сыпь на коже), • лихорадка с потрясающим ознобом, • снижение давления, то необходимо остановить инфузию и повторить премедикацию. По показаниям вводят: • гидрокортизон или преднизолон 100–200 мг внутривен- но на 100 мл физраствора, • бронходилататоры, • наркотические анальгетики. При успешном купировании перечисленных осложнений введение ритуксимаба возобновляют на следующий день. Режимы FluCam и FC-Cam (комбинация алемтузу- маба с флударабином и режимом FC) [15] Показания Терапия рецидивов В-ХЛЛ. Первичная резистентность к флударабинсодержащим режимам. Возможный выбор терапии первой линии у больных с де- лецией 17p. Рекомендации по введению Режим FluСam проводится в 3-дневном режиме. • Внутривенно: Флударабин 25 мг/м2 в сутки внутривенно капельно за 30 мин с 1-го по 3-й день. • Перорально: Флударабин 40 мг/м2 в сутки внутрь после обеда с 1-го по 3-й день. Алемтузумаб вводится в дозе 30 мг в 1, 2 и 3-й дни каждого цикла. Курсы проводятся каждые 28 дней. В комбинации FC-Cam FC проводят в обычном 3-дневном формате. Алемтузумаб вводится в дозе 30 мг в 1, 2 и 3-й дни каждого цикла. Курсы проводятся каждые 28 дней. Лечение начинают с фазы эскалации, которую проводят перед первым циклом по схеме, описанной в разделе «моно- терапия алемтузумабом». Эскалация не входит в режим: пер- вым лечебным днем считают назначение препарата в дозе 30 мг. На последующих циклах эскалация не проводится. При внутривенном введении на последующих циклах алемтузу- маб вводится в 1-й день не быстрее чем за 4 ч. При отсутствии реакций на 2 и 3-й дни возможно введение за 2 ч. Рекомендации по сопроводительной терапии, редукции доз из-за нефротоксичности, снижению доз при гематологи- ческой токсичности, числу циклов и перерывам идентичны курсу FC и монотерапии Кэмпасом. Правила проведения терапии флударабинсодержащими режимами Противопоказания к проведению флударабинсо- держащих режимов • Острая инфекция. • Сердечная недостаточность III–IV степени. • Печеночная недостаточность III–IV степени. • Клиренс креатинина менее 30 мл/мин. • Острые психические нарушения. Модификация доз по поводу гематологической токсичности В клинических испытаниях флударабинсодержащих ре- жимов при В-ХЛЛ использовались разные схемы модифика- ции доз. В некоторых испытаниях редукция осуществлялась в зависимости от восстановления показателей крови к нача- лу следующего курса, в других – в зависимости от минималь- ных значений, наблюдаемых в межкурсовых промежутках. Сравнений эффективности этих схем не публиковалось. К сожалению, миелотоксичность флударабина мало пред- сказуема. По данным российского исследования [10], у 2% больных развивается глубокая затяжная цитопения после 1- го курса. У 34% больных наблюдается кумулятивная токсич- ность (снижение показателей с каждым последующим кур- сом). Однако прогнозирование токсичности по степени сни- жения показателей на каждом последующем курсе по сравне- нию с предыдущим ненадежно: у 21% больных на первых 3 циклах наблюдается устойчивое снижение показателей крови, однако последние циклы проходят без цитопении. В связи с этим в обычной клинической практике, вне кли- нических испытаний, жесткого регламента модификации доз быть не может. Приводимые ниже правила носят реко- мендательный характер. • По возможности рекомендуется использовать ростовые факторы. Существуют международные руководства по при- менению ростовых факторов, а также гемотрансфузий. • Следующий курс начинают при уровне тромбоцитов бо- лее 50 тыc. и уровне нейтрофилов более 1500 тыс. • Если на 28-й день цикла имеется цитопения III–IV степе- ни, не обусловленная инфильтрацией костного мозга, начало следующего цикла откладывается на 1–2 нед. При восстанов- лении показателей в эти сроки лечение продолжают в пол- ных дозах. • При повторяющихся задержках дозы циклофосфана и флударабина редуцируют на 25% или сокращают длитель- ность терапии: FC/FCR проводят в 2-дневном формате, моно- терапию флударабином – в 3-дневном. • В случаях затяжных цитопений (>4 нед) вопрос о продол- жении терапии данным режимом решается индивидуально. Внимание! При существенном снижении гемоглобина нужно в первую очередь исключить гемолиз. Появление по- ложительной пробы Кумбса является противопоказанием к проведению дальнейшей терапии флударабинсодержащими режимами. При проведении режима FCR доза ритуксимаба в зависи- мости от гематологической токсичности не снижается. Схема модификации флударабинсодержащих режимов из-за инфекций При развитии инфекции в межкурсовом промежутке очередной цикл не начинают до ее полного разрешения. Допус- тимая задержка до 4 нед. Если инфекция не завершилась к 4- й неделе, вопрос о продолжении терапии данным режимом решают индивидуально. При развитии одного эпизода сепсиса во время лечения решение о продолжении терапии принимают индивидуаль- но. Дозы флударабина и циклофосфана целесообразно сни- зить на 50%. При развитии одного эпизода тяжелой инфекции на пос- ледующих курсах назначают профилактическую антибакте- риальную терапию. Сопроводительная терапия 21) Для профилактики тошноты и рвоты рекомендуется на- значение антагонистов 5НТз-серотониновых рецепторов или других противорвотных препаратов. 22) При отсутствии условий, оговоренных ниже, профилак- тическая антибактериальная терапия не показана. Назначе- ние с профилактической целью бисептола может быть целе- сообразно: 7) пожилым больным с отягощенным соматическим стату- сом; 8) пациентам, у которых на фоне лечения наблюдаются инфекции; 9) пациентам с большой давностью болезни; 10) пациентам, получающим флударабинсодержащий ре- жим повторно; 11) пациентам, у которых на фоне лечения наблюдается нейтропения менее 500 клеток/мкл длительностью более 7 дней. Бисептол назначается в дозе 480 мг 2 раза в день, 2 раза в неделю (например, понедельник и четверг). Эта схема выбра- на, потому что достоверно снижает частоту инфекций, вы- званных P.carinii, у больных со СПИДом. 23) Профилактическое назначение ацикловира (1000 мг/сут) ежедневно показано больным, у которых наблюдался хотя бы один эпизод инфекции, вызванной H.zoster. 24) Профилактическая противовирусная и противопневмоцистная терапия проводится в течение всего периода лече- ния и 2 мес после ее окончания. 25) Применение G-CSF рекомендуется при нейтропении ме- нее 500 клеток/мкл или когда на фоне нейтропении более 1000 клеток наблюдаются лихорадка или другие признаки инфекции. 26) Все больные должны начать прием аллопуринола в дозе 300 мг в день за 24 ч до введения химиопрепаратов. На после- дующих циклах при снижении массы опухоли необходимо- сти в назначении аллопуринола нет. 27) Во время лечения всем пациентам необходимо прово- дить адекватную гидратацию. Это особенно касается боль- ных с большой массой опухоли (3–4 л 0,9% NaCl в сутки, а также бикарбонат натрия). При амбулаторном лечении па- циент должен выпивать 6–8 стаканов жидкости в день сверх обычной потребности. 28) При нарастающей в динамике анемии, особенно у пожи- лых больных, показано назначение эритропоэтина. 29) Показания к переливанию компонентов крови и назна- чению эритропоэтина представлены в международных руко- водствах. Схема редукции доз при снижении почечной функции Перед началом терапии флударабином необходимо оценить скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта–Голта. Это особенно касается лиц старше 70 лет. Если клиренс креатинина менее 70 мл/мин, флударабин вво- дят в сниженной дозе. Можно руководствоваться правилом: % от стандартной дозы флударабина (мг/м2)=0,4+0,01 × клиренс креатинина (мл/мин) Или следовать рекомендации: Циклофосфан При СКФ между 30 и 70 мл в 1 мин доза циклофосфана уменьшается на 50%. Ритуксимаб Доза ритуксимаба по поводу снижения СКФ не снижается. Формула Кокрофта–Голта для расчета СКФ исходя из сывороточного креатинина [16, 17] Флударабин частично выводится почками. Наблюдаемая в некоторых случаях парадоксальная токсичность может быть связана с недиагностированным снижением функциональной способности почек. При назначении флударабина необходи- мо знать рассчитанную по формуле СКФ. Измерение клиренса креатинина по собранной за 24 ч моче не улучшает оценку СКФ по сравнению с предсказанной по формулам. Определе- ние по формуле достаточно и адекватно, поскольку клиренс креатинина близок к СКФ, скорость экскреции его постоянна во времени, а измерения точны в разных лабораториях. Формула Кокрофта–Голта для предсказания СКФ ис- ходя из креатинина сыворотки: масса тела (кг) × (140 – возраст) Мужчины, СКФ (мл/мин) = 72 × креатинин (мг/дл) масса тела (кг) × (120 – возраст) Женщины, СКФ (мл/мин) = 72 × креатинин (мг/дл) Альтернативная формула: 1,23 × Мужчины, СКФ (мл/мин) = × (140 – возраст) × масса тела (кг) креатинин (мкмоль/л) Клиренс креатинина, Суточная 1,04 × (120 – возраст) × масса тела (кг) креатинин (мкмоль/л) Формула пересчета мкмоль/л креатинина в мг/дл: Креатинин (мг/дл) = Креатинин (мкмоль/л) Примечание 88,4 • При СКФ ниже 30 мл/мин флударабин обычно не назна- чают. • Практика назначения флударабина диализным больным не разработана. Монотерапия алемтузумабом [18, 19, 20] Показания Первая линия терапии у больных с делецией 17р. Первич- ная резистентность к курсам FC, FCR, FCM. Рецидив, проявля- ющийся преимущественно лейкоцитозом, инфильтрацией костного мозга, цитопениями и отсутствием массивной лим- фаденопатии. Рекомендации по введению В процедурной, где проводится введение, должен быть но- радреналин для подкожного введения, антигистаминный препарат для внутривенного введения, преднизолон или гид- рокортизон для внутривенного введения, а также все необхо- димое для проведения реанимационных мероприятий на случай анафилактической реакции. Дозировка и способ введения Алемтузумаб вводят по 30 мг внутривенно или подкожно 3 раза в неделю. При внутривенном введении алемтузумаб растворяют в растворе 0,9% NaCl и вводят не менее 4 ч. При подкожном введе- нии алемтузумаб вводится под кожу плеча, бедра или брюшной стенки. В связи с равной эффективностью и значительным сниже- нием частоты реакций на введение в настоящее время предпочти- тельнее проводить лечение алемтузумабом подкожно. Премедикация и первое введение 30) Премедикация проводится в период эскалации дозы и на последующих введениях, до тех пор, пока не прекратятся ре- акции, если они наблюдаются. 31) За полчаса до введения назначают: парацетамол 500 мг внутрь, димедрол 50 мг внутрь или 2 мг клемастина внутривенно. 32) Всем больным непосредственно перед введением вводят внутривенно глюкокортикостероидный препарат (выбор не принципиален: 100 мг преднизолона, или 4–8 мг дексамета- зона, или 50–100 мг гидрокортизона). 33) По показаниям вводят промедол, бронходилататоры, ан- тигистаминные препараты. 34) В течение первых 2 ч каждые 15 мин измеряют пульс и артериальное давление, каждый 1 ч – температуру. Эскалация Лечение алемтузумабом (внутривенно или подкожно) на- чинают с фазы эскалации. В 1-й день вводят 3 мг алемтузума- ба. Если не наблюдается серьезных реакций, то на следущий день вводят 10 мг алемтузумаба, на 3-й день 30 мг алемтузума- ба. В случае возникновения реакций (особенно гипотензии, бронхоспазма, озноба, сыпи и лихорадки) на следующий день алемтузумаб повторяют в той же дозе, пока реакция не прекратится или не уменьшится. Фазу эскалации у большин- ства больных удается провести за 1 нед. В редких случаях она занимает до 14 дней. Поскольку алемтузумаб выпускается в расфасовке 30 мг во флаконе, во время проведения эскала- ции допустимо хранить препарат в завернутом шприце в не- разведенном виде при 4°С. Длительность лечения Оптимальная длительность лечения алемтузумабом не оп- ределена. Рекомендуется проводить терапию в течение 12 нед. Терапия алемтузумабом оказывает постепенный эффект, максимальное число ремиссий наблюдается после 12 нед. В ряде случаев терапия может быть продолжена до 16–20 нед. Эффект от лечения оценивают на 4, 8 и 12-й неделях. Прекращение терапии Лечение прекращают при развитии угрожающих жизни осложнений, при непереносимости препарата, при прогрес- сии на фоне лечения. Сопроводительная терапия На весь период лечения и 2 мес после окончания терапии назначаются: бисептол по 480 мг дважды в день 2 раза в неделю, ацикловир 400 мг дважды в день ежедневно. Рекомендации по ведению гематологических ос- ложнений [21, 22] Анемия 35) При развитии анемии алемтузумаб можно сочетать с ге- мотрансфузиями или назначением эритропоэтина. 36) Гемотрансфузии проводят только облученными компо- нентами крови. Тромбоцитопения 37) Пик снижения тромбоцитов приходится на 2–4-ю неде- лю лечения. 38) При уровне тромбоцитов ниже 25 000/мкл, без геморра- гического синдрома, следует проводить лечение алемтузума- бом в полных дозах. 39) Трансфузии тромбоцитов проводят по показаниям (на- пример, при тромбоцитопении менее 10 000/мкл). 40) При развитии кровоточивости терапию алемтузумабом следует прервать и возобновить после прекращения кровоте- чения. Нейтропения 41) Пик снижения нейтрофилов приходится на 4–6-ю неделю. 42) Целесообразность назначения Г-КСФ решается индиви- дуально. При снижении гранулоцитов ниже 500/мкл можно назначить Г-КСФ; при этом следует помнить, что нейтропе- ния более 500/мкл может разрешаться самопроизвольно и поддержки может не потребоваться. 43) При падении гранулоцитов ниже 250/мкл терапию алем- тузумабом следует временно прервать. 44) При развитии фебрильной нейтропении терапию алем- тузумабом также следует временно прервать. 45) Дозу алемтузумаба снижать не рекомендуется. Рекомендации по ведению цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) [21, 22] 46) До начала терапии алемтузумабом необходимо выполнить серологическое исследование и ПЦР на ЦМВ. При поло- жительном результате качественной ПЦР на ЦМВ выполня- ется количественная ПЦР. 47) При развитии лихорадки неясного генеза необходимо провести ПЦР-анализ на ЦМВ. При положительном результате качественной ПЦР проводят количественную ПЦР. Реактивацию констатируют при числе копий более 500/мл. • При положительном анализе ПЦР на ЦМВ и наличие симптомов необходимо прервать лечение алемтузумабом и назначить валганцикловир или ганцикловир до ликвидации всех проявлений инфекции и снижения титра ДНК ЦМВ ни- же предела чувствительности. Длительность лечения должна составлять не менее 2 нед. • Возобновить лечение алемтузумабом после устранения инфекции. • Выполнение ПЦР-анализа на ЦМВ еженедельно не реко- мендуется, поскольку положительный результат ПЦР при от- сутствии симптомов трудно интерпретировать. Если выявля- ется такая ситуация, необходимо провести повторный ана- лиз. При повторном положительном результате – начать ле- чение. • При невозможности проведения ПЦР и стойкой лихо- радке неясного генеза рекомендуется провести курс лечения ЦМВ-инфекции. • Готовность к развитию ЦМВ и ранний анализ ПЦР на ЦМВ у больных с лихорадкой имеет большее значение, чем стандартный мониторинг ПЦР у бессимптомных пациентов. На фоне терапии алемтузумабом описаны случаи реактивации и усугубления клинического течения гепатитов B и C. Валганцикловир назначается в дозе 900 мг дважды в сутки (4 таблетки в сутки). Ганцикловир назначается внутривенно 5 мг/кг каждые 12 ч. Монотерапия хлорамбуцилом [2] Показания Лечение В-ХЛЛ с паллиативной целью. В терапии первой линии хлорамбуцил может применяться в случаях спокойно- го течения В-ХЛЛ у пожилых больных с неблагоприятным соматическим статусом. Рекомендации по применению Хлорамбуцил принимают натощак; если препарат плохо переносится – то после еды. Вся суточная доза принимается в 1 прием. Оптимальной схемы назначения хлорамбуцила не разра- ботано. Применяется несколько схем, и нет доказательных данных, демонстрирующих превосходство какой-либо из них. Можно выделить 2 существенно различающихся спосо- ба назначения хлорамбуцила: постоянная длительная и кур- совая терапия. Выбор варианта назначения хлорамбуцила за- висит от предпочтений врача. Постоянная длительная терапия Хлорамбуцил назначается ежедневно в дозе от 6 до 20 мг (0,07–0,2 мг/кг) в течение 2–8 нед, до достижения желаемого эффекта или до развития нейтропении или тромбоцитопе- нии. Как правило, стартовая доза – 10 мг в сутки. Через 2–8 нед, если достигнуто сокращение массы опухоли и улучшение ге- матологических показателей, переходят на поддерживающую терапию, при которой препарат назначается в той же или меньшей дозе через день или 1 раз в неделю. Поддерживающая терапия продолжается в течение 6–12 мес. Хлорамбуцил на- значается с паллиативной целью. В связи с этим объективные ориентиры для прекращения терапии отсутствуют. Лечение продолжают до максимального снижения или нормализации уровня лейкоцитов. После отмены хлорамбуцила у части па- циентов состояние стабилизации может сохраняться доволь- но длительно, в течение месяцев и лет. Повторные циклы лече- ния проводятся при развернутой картине рецидива. Во многих клиниках принято назначение постоянной пер- вично-сдерживающей терапии. При этом нет фазы индук- ции, лечение начинается при умеренных клинико-гематоло- гических проявлениях сразу с поддерживающей дозы. Хло- рамбуцил назначают в дозе 10 мг 1–3 раза в неделю. Цель те- рапии состоит в поддержании уровня лейкоцитов в пределах 15–20 тыс/мкл. Критерий эффективности – отсутствие рос- та лейкоцитоза. Лечение проводят постоянно до развития резистентности. Теоретические и практические предпосыл- ки, оправдывающие назначение хлорамбуцила с поддерживающей целью в дозе 4 мг и менее в 1 нед, отсутствуют. Как правило, у этих пациентов нет показаний к терапии. Курсовая («пульсовая») терапия При курсовой терапии хлорамбуцил назначают либо 1 раз в 2 нед в дозе 20–40 мг, либо 1 раз в 4 нед в дозе 30–80 мг. Ра- счетные дозы составляют 0,4 мг/кг до 40 мг/м2. В относитель- но небольших дозах все количество препарата может быть принято в 1 день. При больших дозах (>40 мг) лучше растя- нуть прием на 2–4 дня. Суммарная месячная доза при курсо- вой терапии хлорамбуцилом обычно меньше, чем при посто- янной терапии. Добавление преднизолона У больных со стадией С (анемия и тромбоцитопения) к хлорамбуцилу может быть добавлен преднизолон. Предни- золон при В-ХЛЛ безопасно назначать только в виде корот- ких курсов (не более 1 мес). Доза преднизолона колеблется от 40 до 100 мг/день. На последующих курсах преднизолон, по возможности, отменяют. Пролонгированного назначения преднизолона рекомендуется всемерно избегать. Длительность терапии Хлорамбуцил – паллиативное лечение. В связи с этим не существует четких ориентиров для прекращения терапии: вопрос решается с учетом переносимости и эффективности. Следует добиться максимального сокращения размеров лим- фоузлов, уменьшения размеров селезенки и печени, норма- лизации гемоглобина и тромбоцитов, снижения уровня лей- коцитов ниже 10 тыс/мкл. Лечение обычно продолжают до максимального ответа, если таковой наблюдается, то как ми- нимум 6 мес, до года. Первично-сдерживающую терапию проводят до развития резистентности. Прекращение терапии Терапию прекращают при: • прогрессии на фоне лечения; • отсутствии ответа на фоне лечения в течение 2 мес в аде- кватной дозе; • развитии в первые 2 мес терапии не связанных с болез- нью глубокой анемии, тромбоцитопении менее 20 тыс., ней- тропении менее 500 клеток; • развитии угрожающих жизни инфекционных осложнений. Отсутствие эффекта от хлорамбуцила Резистентность констатируют при отсутствии эффекта на фоне лечения хлорамбуцилом в адекватной дозе в течение 2 мес. В определении резистентности к хлорамбуцилу ключе- вое значение имеет адекватность дозы. В связи с этим при от- сутствии эффекта в первоначально выбранной дозе возмож- но проведение эскалации. Постоянную терапию рекоменду- ется заменить на курсовую, поскольку при постоянной тера- пии отрегулировать дозу в зависимости от токсичности зна- чительно труднее. Курсовую терапию проводят каждые 2 нед с повышением дозы на 0,1 мг/кг на введение (например, 0,4 мг/кг в 1-й день, 0,5 мг/кг в 15-й день, 0,6 мг/кг в 29-й день и т.д.). Эскалацию проводят до 0,8 мг/кг или до лимитирующей токсичности, определяемой как снижение в межкурсовом промежутке гемоглобина и тромбоцитов более чем на 25% от исходного уровня, падение нейтрофилов менее 1500 тыс. При нарастающей цитопении проведение эскалации недо- пустимо, необходима смена терапии. Редукция доз из-за токсичности Основным токсическим эффектом хлорамбуцила является миелосупрессия. Редко бывают сыпь, тошнота. При курсовой терапии рекомендуется пользоваться следующей схемой ре- дукции доз, применявшейся в нескольких клинических ис- пытаниях (табл. 4). Как правило, в редукции дозы более чем на 50% нет необхо- димости. При такой токсичности препарат отменяют и на- значают другой вариант терапии. При постоянной длительной терапии дозу регулируют бо- лее редким назначением препарата или временной приоста- новкой лечения. Сопроводительная терапия Сопроводительная терапия обычно не требуется. Монотерапия циклофосфаном Циклофосфан не имеет существенных преимуществ перед хлорамбуцилом, хотя он менее миелотоксичен. Циклофос- фан может применяться в качестве предфазы перед назначе- нием курсовой терапии у больных с большой массой опухо- ли во избежание синдрома лизиса опухоли. С этой целью его назначают в дозе 200–400 мг ежедневно или через день, 10–14 введений. Доказательные данные о целесообразности применения циклофосфана в качестве поддерживающей терапии отсут- ствуют. Монотерапия ритуксимабом Монотерапия ритуксимабом не имеет самостоятельной роли в терапии В-ХЛЛ. Это лечение может применяться у больных с аутоиммунными осложнениями, а также у боль- ных с цитопениями. Режим СVР Показания: 1) при паллиативной тактике CVP иногда предпочтительнее хлорамбуцила у больных с цитопениями и значительной массой опухоли; 2) рецидив после хлорамбу- цила. Схема: Циклофосфан в дозе 200–400 мг/м2 внутривенно капельно или внутрь с 1-го по 5-й день. Винкристин 1,4 мг/м2 (не более 2 мг) в 1-й день внутривен- но струйно. Преднизолон 40 мг внутрь с 1-й по 5-й день. Курсы повторяются каждые 21–28 дней. Длительность 6–8 курсов. Режим СHOP Показания: 1) рецидив после хлорамбуцила и CVP; 2) ре- цидив после FC, FCR. Циклофосфан 750 мг/м2 внутривенно в 1-й день. Винкристин 1,4 мг/м2 (не более 2 мг) внутривенно в 1-й день. Доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно в 1-й день. Преднизолон 60 мг/м2 внутрь с 1-го по 5-й день. Вместо доксорубицина могут использоваться другие ант- рациклины: идарубицин или митоксантрон в дозах 10–15 мг/м2. Курсы повторяются каждые 21–28 дней. Длительность 6–8 курсов. Показания к спленэктомии при хроническом лим- фолейкозе Спленэктомия может использоваться в терапии В-ХЛЛ, в том числе в дебюте болезни. Ее выполняют в тех случаях, ко- гда проблемы, связанные со спленомегалией, превосходят риск, сопряженный с оперативным вмешательством и опас- ностью инфекционных осложнений в дальнейшем. Показания к спленэктомии: • Гиперспленизм с тяжелой анемией и/или тромбоцитопе- нией, особенно если: опухоль резистентна к химиотерапии, из-за тяжелой цитопении невозможно проводить химио- терапию. • Массивная спленомегалия, резистентная к химиотера- пии. • Тяжелая аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к медикаментозному лечению. Аутоиммунные осложнения У 10% больных в дебюте заболевания имеются анемия и/или тромбоцитопения [23]. С увеличением срока болезни частота этих осложнений возрастает. Происхождение неим- мунной анемии при В-ХЛЛ многофакторное: имеют значе- ние секреция опухолевыми клетками TNFA или стимуляция выработки этого цитокина клетками стромы костного мозга, возрастное снижение почечной функции, недостаток пище- вых факторов. При неиммунных анемии и тромбоцитопе- нии в костном мозге выявляется массивная лимфоидная ин- фильтрация, в миелограмме подавляющее число клеток (>90%) составляют лимфоциты, клетки красного ряда состав- ляют 0–5%, мегакариоциты единичные соответственно. Во всех случае анемии необходимо исключить дефицит железа, витамина B12 и фолиевой кислоты. Положительная прямая проба Кумбса выявляется у 20–35% больных В-ХЛЛ, но АИГА развивается у 10–25% больных на протяжении заболевания. В подавляющем большинстве слу- чаев она вызвана антителами класса IgG, проявляется и диаг- ностируется по симптомокомплексу внесосудистого гемоли- за. Характерно повышение числа клеток красного ряда в ко- стном мозге, однако при массивной лимфоидной инфильт- рации его может не быть. Отрицательная проба Кумбса не ис- ключает наличия АИГА, однако в этом случае необходимо ис- ключить другие причины гемолитической анемии, посколь- ку они лечатся иначе. Отрицательная проба Кумбса при ауто- иммунном гемолизе встречается в 5% случаев и может объяс- няться малым количеством антител класса IgG на поверхно- сти эритроцитов, низкой аффинностью антител класса IgG, а также наличием аутоантител классов IgA и IgM, которые не могут быть выявлены при использовании сывороток к чело- веческим IgG в пробе Кумбса [24]. При небольшом количест- ве аутоантител или их низкой аффинности аутоиммунный гемолиз можно регистрировать в полибреновом тесте. ИТП встречается реже – у 5–10% больных. Ее диагностиру- ют при нормальном или повышенном содержании мегака- риоцитов в костном мозге, при выявлении антител на по- верхности тромбоцитов. Чрезвычайно редким осложнением В-ХЛЛ (<1%) является парциальная красноклеточная аплазия (ПККА). Диагностиче- скими критериями ПККА являются глубокая изолированная нормохромная анемия, ретикулоцитопения и практически полное отсутствие клеток красного ряда в костном мозге. В редких случаях изолированная анемия может развиваться как осложнение терапии флударабинсодержащими курсами. В та- ком случае диагноз ставится при динамическом наблюдении. Терапия аутоиммунных осложнений зависит от статуса бо- лезни. Если в клинической картине доминирует аутоиммун- ное осложнение, проводят лечение этого осложнения. Тера- пией выбора являются глюкокортикостероидные гормоны. Стандартная схема предусматривает назначение преднизо- лона в дозе 1 мг/кг в течение 4 нед. После этого проводят по- степенное снижение дозы в течение нескольких месяцев. Бы- страя отмена преднизолона может привести к рецидиву ау- тоиммунного осложнения. При отсутствии эффекта в течение 4 нед назначается тера- пия второй линии. В настоящее время все чаще для лечения аутоиммунных осложнений применяется ритуксимаб в виде монотерапии, в сочетании с преднизолоном или в режиме RCD (ритуксимаб, циклофосфан, дексаметазон). Альтерна- тивным выбором является спленэктомия. Она особенно эф- фективна при массивной спленомегалии и гиперспленизме. Показания к спленэктомии обсуждаются в соответствующем разделе. К другим возможным вариантам терапии относится цик- лоспорин, внутривенный иммуноглобулин [25]. Назначение внутривенного иммуноглобулина Гипогаммаглобулинемия развивается у 20–70% больных В- ХЛЛ, причем частота ее выявления возрастает со сроком бо- лезни [23]. С уровнем иммуноглобулинов при В-ХЛЛ корре- лирует частота инфекций, вызванных капсулообразующими бактериями [26]. Необходимо помнить, что препараты иммуноглобулина че- ловека содержат в достаточном количестве только антитела класса IgG (кроме пентаглобина) и не восстанавливают дефи- цит антител других классов. Роль внутривенного иммуногло- булина в профилактике инфекций В-ХЛЛ остается дискута- бельной [27, 28]. В нескольких исследованиях показано, что назначение IvIg снижает частоту бактериальных инфекций легкой и средней степени тяжести, но ни в одном исследовании не показано снижения смертности. При профилактиче- ском назначении иммуноглобулин надо вводить в рекоменду- емых дозах каждые 3 нед. J.Weeks и соавт. [29] исследовали со- отношение цена/эффективность профилактического назна- чения иммуноглобулина в рекомендуемой дозе 400 мг/кг и подсчитали, что год жизни пациента обходится в 6 млн дол. США. По данным этих авторов, на частоту вирусных и грибко- вых инфекций заместительная терапия внутривенным имму- ноглобулином не влияет [29]. Ясно, что эта терапия не может быть широко рекомендована. Достижение более приемлемого соотношения цена/эффективность возможно лишь в том слу- чае, если препараты внутривенного иммуноглобулина будут содержать в высоких концентрациях антитела против актуаль- ных возбудителей [30]. Поэтому в настоящее время профилак- тическое назначение внутривенного иммуноглобулина не по- казано. Препарат можно вводить пациентам, у которых: 1) уро- вень антител класса IgG в сыворотке ниже 3 г/л и 2) наблюда- ются рецидивирующие бактериальные инфекции (2 эпизода и более за 12 мес). Допустимо использовать не стандартные, а меньшие дозы, а именно 250 мг/кг каждые 4 нед. В двух иссле- дованиях показано, что назначение внутривенного иммуног- лобулина в этом режиме не менее эффективно [31, 32]. Не существует доказательных данных, обосновывающих назначение внутримышечного иммуноглобулина в малых дозах (1–2 г) на введение. Вакцинация Больным В-ХЛЛ категорически противопоказано введение любых живых вакцин. При В-ХЛЛ может обсуждаться иммунизация четырьмя вакцинами: • Противогриппозная вакцина. Ежегодное применение вакцины «Ваксигрипп» у больных В-ХЛЛ является стандарт- ной рекомендацией в ряде стран. Не рекомендуется пользо- ваться вакциной «Гриппол». • Пневмококковая вакцина (пневмо-23) – вводится на мо- мент установления диагноза и 1 раз в 5 лет. Специальных ис- следований по применению этой вакцины при В-ХЛЛ нет. Однако она рекомендуется лицам старше 65 лет, часто госпи- тализируемым пациентам с иммунодефицитом. Противопо- казаний к применению при В-ХЛЛ не выявлено. • Антигемофильная вакцина (АКТ-ХИБ). Показано, что введение этой вакцины вызывает образование антител у по- ловины больных В-ХЛЛ. Введение антигемофильной вакци- ны может быть оправданно перед спленэктомией. • Несколько зарубежных исследований посвящено анти- герпетической вакцине. В настоящее время эта вакцина не поставляется в Россию.

作者简介

Stanislav Bessmel'tsev

Tat'yana Byalik

Mayya Volkova

Marina Golubeva

Tamara Zagoskina

Andrey Zaritskiy

Kamil' Kaplanov

Aleksandr Korobkin

Valentina Molostova

Evgeniy Nikitin

Tat'yana Pospelova

Ol'ga Samoylova

参考

补充文件