Targetnaya terapiya raka pochki

Full Text

В структуре всех злокачественных новообразований взрослого населения почечно-клеточный рак составляет 2–3%, при этом заболеваемость раком почки в большинстве развитых стран увеличивается: ежегодный прирост показателя заболеваемости составляет 1,5–5,9% [1, 2]. В России в 2005 г. рак почки впервые диагностирован у 8778 больных, при этом всего на учете состояло 15 733 пациента. Стандартизованный показатель заболеваемости составил 7,64 на 100 тыс. населения, а прирост заболеваемости в течение 10 лет – 53,66%. По темпам прироста заболеваемости рак почки уступает только новообразованиям предстательной и щитовидной железы [3]. Хотя в 70–80% случаев рак почки диагностируются на стадии локализованного опухолевого процесса, более чем у 1/2 пациентов после оперативного лечения развиваются метастазы [4]. Прогноз течения заболевания при развитии метастатического процесса у больных почечно-клеточным раком крайне пессимистичный: при отсутствии специфического лечения период до прогрессирования составляет 2–4 мес, а средняя продолжительность жизни после выявления метастазов не более 10–13 мес [5]. Для оценки прогноза развития рака почки используют разные факторы, связанные с характеристиками опухоли и пациента: морфологический тип новообразования (светлоклеточный, хромофобный, папиллярный), степень дифференцировки по Фурману, стадию заболевания, число и локализацию метастатических очагов, возраст и статус пациента на момент выявления заболевания. В клинической практике и при проведении исследований у больных метастатическим раком почки широко применяется прогностическая шкала (сумма баллов) MSKCC, предложенная Motzer и включающая оценку уровня лактатдегидрогеназы, гемоглобина и кальция, а также статуса больного по шкале ECOG или Karnofsky и наличие или отсутствие в анамнезе нефрэктомии [6]. Основываясь на данных прогностических факторов, выделяют группы низкого риска прогрессирования (отсутствие факторов риска), умеренного риска (1 или 2 фактора риска) и высокого риска (3, 4 или 5 неблагоприятных факторов прогноза). Определение индивидуального прогноза у больного с метастатическим раком почки в настоящее время имеет большое значение при выборе наиболее эффективной тактики лечения. Учитывая то, что почечно-клеточный рак относится к опухолям, практически не чувствительным к химиотерапии цитостатическими препаратами, лечение метастатических новообразований почки остается крайне трудной задачей. В большинстве клинических исследований, посвященных изучению эффективности цитостатиков у больных метастатическим раком почки, суммарный ответ на лечение составил не более 0–6%. Работы, демонстрирующие более высокий уровень противоопухолевого эффекта (10–25%), немногочисленны и включали небольшое число больных, в последующих исследованиях эффективность описанных схем не подтверждалась. В рандомизированных исследованиях показано, что химиотерапия не влияет на выживаемость больных, средняя продолжительность жизни пациентов составляет только 6 мес [7]. Одним из наиболее изученных механизмов, объясняющих устойчивость опухолей почки к химиотерапии, является гиперэкспрессия белка множественной лекарственной устойчивости (MDR-1, Р-гликопротеин) [8]. Несмотря на резистентность к цитостатической и гормональной терапии, опухоли почки обладают определенной чувствительностью к иммуногенным воздействиям. Известны феномен "спонтанной регрессии" метастазов рака почки, а также случаи длительной ремиссии при отсутствии специфического лечения, что косвенно свидетельствует об иммунозависимости опухолевых клеток [9, 10]. Иммунотерапия цитокиновыми препаратами (интерферон-α – ИФН-α и интерлейкин-2 – ИЛ-2) является в настоящее время основным методом лечения метастатического рака почки. Применение цитокинов позволяет добиться у части больных частичной и реже полной регрессии метастазов, но суммарный объективный ответ на лечение не превышает 5–15% [7]. ИЛ-2 является единственным препаратом, одобренным FDA для лечения метастатического рака почки. Однако терапия ИЛ-2 приводит к клинической ремиссии и длительной выживаемости у очень небольшого числа больных почечно-клеточным раком, в основном с благоприятным прогнозом. Кроме того, к настоящему времени ни в одном контролируемом исследовании не выявлено преимуществ в выживаемости при проведении терапии ИЛ-2 по сравнению с плацебо или другим вариантом лечения [11, 12]. Иммунотерапия ИЛ-2 (особенно при внутривенном введении высоких доз препарата – наиболее эффективном варианте лечения) нередко сопровождается развитием серьезных токсических реакций, что существенно ограничивает возможность использования ИЛ-2 в амбулаторной практике. Терапия ИФН-α приводит к некоторому увеличению выживаемости по сравнению с контрольной группой (в среднем продолжительность жизни увеличивается на 3,8 мес), но эффект ИФН-α нестойкий и лечение редко приводит к длительной ремиссии [13]. Применение ИФН-α, так же как и ИЛ-2, наиболее эффективно у пациентов группы хорошего прогноза, в то время как у больных с промежуточным и плохим прогнозом ИФН-α не приводит к улучшению выживаемости по сравнению с группой контроля [5]. Таким образом, исследования, посвященные изучению эффективности ИЛ-2 и ИФН-α у больных распространенным почечно-клеточным раком, продемонстрировали, что преимущества цитокиновой терапии ограничены тщательно отобранным контингентом больных с низким риском (хорошим прогнозом) заболевания. Имеются результаты, свидетельствующие о том, что больные с папиллярным раком почки не отвечают на терапию цитокинами [14]. Вследствие плохой переносимости цитокиновая терапия противопоказана у части пациентов, имеющих сопутствующую легочную, сердечно-сосудистую и аутоиммунную патологию. Следовательно, терапия цитокинами более чем в 80% случаев не подходит больным метастатическим раком почки. Ангиогенез является ключевым патогенетическим механизмом роста злокачественного новообразования и диссеминации опухолевого процесса, в связи с чем одними из основных целей противоопухолевой таргетной терапии являются внутриклеточные мишени, вовлеченные в процесс стимуляции ангиогенеза и опухолевого роста. При почечно-клеточном раке хорошо изучен сигнальный патогенетический путь, связанный с потерей активности гена VHL (von Hippel-Lindau) в результате мутации или метилирования. Ген VHL кодирует цитоплазматический белок, действующий как кислородный сенсор и представляющий собой мультипротеиновый комплекс, который в состоянии нормоксии и нормальной функции гена VHL связывается с фактором, индуцируемым гипоксией (HIF1), снижая его количество. В состоянии гипоксии VHL-комплекс разрушается, в результате чего отмечается накопление HIF1, что приводит к гиперэкспрессии генов, кодирующих сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста (TGF-α), стимулирующие процесс ангиогенеза [15]. Болезнь VHL – аутосомный доминантный синдром, вызванный эмбриональными мутациями в гене VHL [16]. Этот наследственный синдром довольно редок, но в то же время установлено, что полная инактивация VHL гена наблюдается более чем в 76% спорадических случаев светлоклеточного рака почки [17]. Потеря экспрессии VHL гена приводит к накоплению HIF1α в нормоксическом состоянии, что в свою очередь стимулирует гиперэкспрессию проангиогенных факторов и, соответственно, стимулирует пролиферацию опухолевых клеток и ангиогенез. Центральную роль в ангиогенезе играет VEGF, гиперэкспрессия данного фактора роста обеспечивает рост новых сосудов. В то же время избыточная продукция PDGF занимает ключевое место в процессе эндотелиальной стабилизации за счет стимуляции перицитов [19]. TGF-α является важным фактором аутокринной стимуляции роста и также способен непосредственно взаимодействовать с рецептором к эпителиальному фактору роста (EGFR), который гиперэкспрессирован в 50–90% случаев рака почки [19]. Активация рецепторов EGFR и VEGF инициирует нисходящий каскад сигналов, включающих Raf/MEK/ERK путь. Raf-киназа – ключевой молекулярный компонент этого сигнального пути. В экспериментальных исследованиях показана взаимосвязь ее активности с клеточной выживаемостью и нарушением апоптоза, в связи с чем Raf-киназа рассматривается как еще одна важная цель системной терапии при почечно-клеточном раке [20]. Разработано несколько препаратов, влияющих на разные внутриклеточные мишени, относящиеся к патогенетическому пути, связанному с инактивацией гена VHL. К препаратам, влияющим на клеточную пролиферацию, относятся цетуксимаб (cetuximab), панитумумаб (panitumumab), лапатиниб (lapatinib), гефитиниб (gefitinib). Панитумумаб – высокоспецифичное человеческое моноклональное антитело к EGFR [21]. Лапатиниб – активный ингибитор EGFR- и ErbB2-тирозин- киназ [22]. Цетуксимаб – антитело к EGFR. Объективного ответа на лечение не наблюдалось, дальнейшие клинические исследования с применением цетуксимаба в качестве монотерапии для лечения диссеминированного рака почки не планируются [23, 24]. К препаратам, ингибирующим ангиогенез, относятся бевацизумаб (bevacizumab), сунитиниб (sunitinib) и пазопаниб (pazopanib). Бевацизумаб (Авастин) представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, связывающееся с VEGF и ингибирующее его биологическую активность как in vitro, так и in vivo [25]. Пазопаниб относится к пероральным ингибиторам тирозинкиназ и подавляет ангиогенез, взаимодействуя с рецепторами к VEGF-1, VEGF-2 и VEGF-3 [26]. Сунитиниб (Sutent) является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы VEGFR и PDGFR, который одобрен в качестве препарата для монотерапии распространенного почечно-клеточного рака в США и в некоторых странах Европы. Эффективность препарата изучена в двух последовательных многоцентровых исследованиях 2-й фазы у 63 и 105 пациентов с метастатическим раком почки, не получивших эффекта от терапии цитокинами [27, 28]. Частота частичных регрессий в этих исследованиях составила 40–43%, стабилизации более чем на 3 мес – 22–27%. Во время процесса терапии сунитинибом наблюдались различные побочные реакции, наиболее частыми из них со степенью токсичности ≥3 являлись нейтропения (13–16%), слабость (11%), диарея (3%), ладонно-подошвенный дерматит (7%), гипертензия (6%), тошнота (3%), стоматит (2–5%), снижение фракции выброса левого желудочка ≥ 20% (5%). В исследовании 3-й фазы сравнивали эффективность терапии сунитинибом и ИФН-α в качестве 1-й линии у больных метастатическим раком почки. При этом сунитиниб приводил к достоверно более длительной безрецидивной выживаемости больных, чем ИФН-α [29]. Одной из мишеней для противоопухолевой терапии у больных почечно-клеточным раком является также mammalian target of rapamycin (mTOR), серин/треонинкиназа, которая играет важную роль в регуляции клеточного роста и пролиферации, а также увеличивает экспрессию гена HIF1α и как следствие стимулирует ангиогенез. К препаратам-ингибиторам mTOR относятся темсиролимус (temsirolimus) и RAD001 (everolimus) [24, 30]. Сорафениб (Нексавар) является наиболее универсальным из класса таргетных препаратов, который обладает активностью мультикиназного ингибитора, подавляющего как клеточную пролиферацию, так и ангиогенез. Препарат способен воздействовать на рецепторные тирозинкиназы (VEGFR-2, VEGFR-3, PDGF-β, RET, c-KIT), а также инактивировать серин/треонинкиназы (C-Raf, B-Raf) в опухолевых клетках и в клетках сосудов опухоли. Способность сорафениба угнетать рост и пролиферацию опухолевых клеток, а также ингибировать неоангиогенез показана в экспериментальных работах на разных моделях опухолей человека у животных [31]. Исследования 1-й фазы переносимости сорафениба включали группу из 173 больных с распространенными формами солидных опухолей, из них у 11 пациентов наблюдался рак почки [32, 33]. В этих исследованиях показана в общем хорошая переносимость препарата как при постоянном, так и при интермиттирующем режиме лечения и выработана доза сорафениба, которая использовалась в последующих протоколах – 400 мг перорально 2 раза в сутки непрерывно. Эффективность и переносимость сорафениба также изучены в исследованиях 2-й фазы. В одном из плацебо-контролируемых рандомизированных исследований (RDT), включающих первичных и прогрессировавших после первичного лечения больных метастатическим раком почки, пациенты получали препарат (400 мг перорально 2 раза в сутки) в течение 12-недельного периода включения с последующей рандомизацией для продолжения терапии сорафенибом или плацебо [24]. Непрерывное лечение сорафенибом значительно увеличило период выживаемости без прогрессирования (24 против 6 нед для плацебо, p=0,0087). У 70% пациентов, получавших сорафениб, отмечено уменьшение опухоли или стабилизация заболевания уже в течение 12-недельного периода включения. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания 32 больных почечно-клеточным раком, которым не проводили предшествующей системной терапии, составила 40 нед [35]. У 6 (18,8%) пациентов достигнут частичный ответ, в 8 (25%) случаях выявлена умеренная регрессия опухолевого процесса, у 10 (31,3%) больных зарегистрирована стабилизация заболевания. В тех случаях, когда сорафениб назначали как первичную терапию, отмечена низкая токсичность лечения и отсутствие его негативного влияния на качество жизни больных. TARGET, также посвященное изучению эффективности и безопасности сорафениба, является самым крупным из когда-либо проведенных исследований, включающих больных раком почки [36]. В мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3-й фазы были включены 903 больных распространенным почечно-клеточным раком. Критериями включения являлись морфологически подтвержденный светлоклеточный нерезектабельный или метастатический рак почки, наличие измеряемого опухолевого образования, прогрессирование после первичной терапии, статус по шкале ECOG 0 или 1, отсутствие метастазов в головном мозге. Возраст больных, включенных в исследование, составил от 19 до 86 лет (73% всех пациентов – мужчины). Первичной целью исследования являлась оценка общей выживаемости, вторичными целями – безрецидивная выживаемость, частота объективного ответа на лечение, безопасность и переносимость терапии. При анализе безрецидивной выживаемости выявлено, что терапия сорафенибом приводит к статистически достоверному увеличению среднего периода до прогрессирования по сравнению с плацебо: 5,5 и 2,8 мес соответственно (отношение рисков 0,44; 95% доверительный интервал ДИ – 0,35–0,55; p<0,001). Преимущество в безрецидивной выживаемости пациентов, получавших сорафениб, отмечено во всех подгруппах больных независимо от возраста, группы прогноза по критериям MSKCC, наличия или отсутствия предшествующей терапии цитокинами, локализации метастазов (легкие или печень). Такое существенное увеличение времени до прогрессирования заболевания привело к модификации исследования: больные, рандомизированные в группу плацебо, при прогрессировании начинали получать сорафениб. Суммарный объективный ответ (полные регрессии + частичные регрессии + стабилизация процесса) наблюдали у 84% больных в группе сорафениба: частичную регрессию по критериям RECIST – в 10% случаев, стабилизацию – в 74%. В группе плацебо: частичная регрессия достигнута у 2% пациентов, стабилизация – у 55% больных. В то же время прогрессирование опухолевого процесса выявлено у 37% больных в группе плацебо и только у 12% пациентов из получавших сорафениб. Следует отметить, что уменьшение размеров опухолевых очагов наблюдалось в 3 раза чаще при лечении сорафенибом по сравнению с плацебо, что может свидетельствовать о недооценке клинической эффективности препарата при применении критериев RECIST. При первичной оценке общей выживаемости больных в исследовании TARGET, проведенной в 2005 г., отмечено значительное (на 39%) увеличение выживаемости больных, получавших сорафениб, по сравнению с выживаемостью пациентов в группе плацебо (отношение рисков 0,72; 95% ДИ 0,54–0,94; p=0,018). При этом медиана общей выживаемости для больных в группе сорафениба еще не была достигнута, а в группе плацебо она составила 14,7 мес. При вторичном промежуточном анализе выживаемости больных, который был проведен после модификации протокола, допускающей назначение препарата пациентам группы плацебо, также отмечено улучшение общей выживаемости в группе сорафениба, несмотря на то что терапия была начата у 48% больных, ранее получавших плацебо [37]. Средняя продолжительность жизни больных составила 19,3 мес в группе больных, получавших сорафениб, и 15,9 мес в группе плацебо (отношение рисков 0,77; 95% ДИ 0,63–0,95; p=0,02). Чтобы оценить выживаемость больных без влияния перекрестной терапии сорафенибом, назначенной пациентам группы плацебо, произведено цензурирование больных в группе плацебо. При этом средняя общая выживаемость составила в группе сорафениба 19,3 мес, а в группе плацебо – 14,3 мес (отношение рисков 0,74; 95% ДИ 0,58–0,93; p=0,01). Больные, включенные в исследование TARGET, в целом хорошо переносили лечение сорафенибом. Частота отмены препарата вследствие развития побочных эффектов составила 10% и практически не отличалась от таковой плацебо (8%). Перерывы в назначении сорафениба наблюдались в 21% случаев и в основном были связаны с развитием ладонно-подошвенного дерматита. Снизить дозу сорафениба потребовалось 13% больным, что также было связано с кожной реакцией или диареей. Наиболее часто при лечении наблюдали следующие побочные реакции (любой степени токсичности): диарею (43% в группе сорафениба и 13% в группе плацебо), кожные реакции (40 и 16% соответственно), утомляемость (37 и 28%), ладонно-подошвенный дерматит (30 и 7%), алопецию (27 и 3%), тошноту (23 и 19%), гипертензию (17 и 2%). Побочные эффекты сорафениба и частота их развития сходны с реакциями и осложнениями, возникающими при лечении другими ингибиторами ангиогенеза, такими как сунитиниб и бевацизумаб. В то же время следует отметить, что при приеме сунитиниба существенно более часто, чем при терапии сорафенибом, возникает гематологическая токсичность, выражающаяся в нейтропении и тромбоцитопении 3–4-й степени [38]. Для анализа качества жизни больных в исследовании TARGET использовали анкеты, оценивающие качество жизни, связанное с противоопухолевой терапией, в которых учитывались симптомы рака почки (FACT-FKSI). При оценке суммарного балла FKSI не отмечено достоверных различий в группах больных, получавших сорафениб и плацебо, что свидетельствует об отсутствии негативного влияния препарата на качество жизни пациентов. Более того, у больных, получавших сорафениб, отмечали улучшение респираторной симптоматики (уменьшение кашля и одышки), а также способность получать удовлетворение от жизни. Результаты исследования TARGET позволили рекомендовать сорафениб для лечения больных с распространенными формами рака почки. В настоящее время сорафениб одобрен в США для лечения больных распространенным раком почки и в странах Европейского Союза для лечения больных почечно-клеточным раком после прогрессирования на фоне цитокиновой терапии или больных, которым цитокиновая терапия не показана. Эффективность и хорошая переносимость сорафениба, продемонстрированные в исследованиях по лечению больных распространенным раком почки, послужили причиной инициации нескольких протоколов, в которых препарат применяется в качестве адъювантной терапии после нефрэктомии. В настоящее время не существует общепризнанных подходов к проведению адъювантного лечения у больных после хирургического вмешательства. Ни послеоперационная лучевая терапии, ни адъювантная терапия гормональными препаратами и цитокинами не привели к достоверному уменьшению частоты прогрессирования опухолевого процесса или к увеличению продолжительности жизни больных после нефрэктомии. В то же время при применении сорафениба в качестве препарата для длительного адъювантного лечения выявлены такие его преимущества по сравнению с другими лекарственными средствами, как эффективность в отношении почечно-клеточного рака, низкая токсичность, пероральный путь введения. Проводятся два крупных исследования 3-й фазы по изучению эффективности и долгосрочной переносимости сорафениба в качестве адъювантной терапии. В рандомизированное двойное слепое мультицентровое исследование ASSURE (ECOG 2805) включаются больные, которым выполнена нефрэктомия или резекция почки, с промежуточным (pT1b G3–4; pT2; pT3a G1–2 без вовлечения надпочечника) и высоким риском прогрессирования (pT3a G3–4 или G1–2 при вовлечении надпочечника; pT3b; pT3c; pT4; любая pT, любая G N+). Пациентов рандомизируют в соотношении 1:1:1 для терапии сорафенибом (400 мг 2 раза в день в течение 6 нед, 9 циклов), сунитинибом и плацебо. В рандомизированное исследование SORCE включают больных раком почки после хирургического удаления опухоли, которые попадают в группы промежуточного или высокого риска прогрессирования по критериям, предложенным Leibovich (SSIGN). Больных рандомизируют в 3 группы: в 1-й проводят адъювантную терапию сорафенибом в течение 1 года, затем 2 года плацебо, во 2-й – терапию сорафенибом в течение 3 лет, в 3-й – плацебо в течение 3 лет. Первичной целью в обоих исследованиях является сравнительная оценка безрецидивной выживаемости, вторичными целями – оценка опухолеспецифичной, общей выживаемости и токсичности лечения, а также прогностической значимости различных биологических и генетических маркеров. Таким образом, новым перспективным направлением в лечении больных метастатическим раком почки является применение таргетных препаратов, которое позволяет повысить эффективность терапии у этой категории пациентов. Препарат сорафениб (Нексавар), являющийся мультикиназным ингибитором, влияющим на ангиогенез и пролиферацию опухолевых клеток, приводит к достоверному улучшению безрецидивной выживаемости больных распространенными формами почечно-клеточного рака и обладает хорошей переносимостью, не ухудшая качества жизни пациентов.

About the authors

B Ya Alekseev

P V Shegay

References

Supplementary files