Razvitie onkogematologii v Rossiyskom onkologicheskom tsentre im. N.N.Blokhina RAMN

Full Text

Институт экспериментальной и клинической онкологии РАМН (ИЭиКО) существовал уже более 10 лет, интенсивно развивался, реализовались разные научные программы. Н.Н.Блохин приглашал на работу молодых перспективных ученых. Он был глубоко убежден в том, что клиническая онкология будет представлена не в полной мере, если в составе института не будет отделения онкогематологии. К тому моменту ни в одном институте онкологии этой проблемой не занимались. Отделение гематологии (в настоящее время – отделение химиотерапии гемобластозов) в ИЭиКО было образовано 1 июля 1965 г. Отделение стало первым и остается единственным в России клиническим онкогематологическим отделением в структуре онкологических учреждений страны. Первым руководителем стал крупный российский гематолог, ученый с мировым именем профессор Юрий Иванович Лорие (см. рис. 1). Ю.И.Лорие – выпускник I-го Московского медицинского института им. И.М.Сеченова, ученик В.Ф.Зеленина, после окончания аспирантуры по терапии начал работать в гематологическом отделении Центрального ордена Ленина института переливания крови (ЦОЛИПК, ныне – ГНЦ РАМН). Основной тематикой его научных исследований в тот период были различные аспекты коагулологии. В 1965 г. Ю.И.Лорие – опытный гематолог, пытливый ученый, старший научный сотрудник гематологического отделения. Летом 1965 г. Н.Н.Блохин предложил Ю.И.Лорие возглавить образованное отделение гематологии в ИЭиКО, и в июле 1965 г. это уникальное отделение начало функционировать. Уникальным оно стало в силу того, что клиническое подразделение такого профиля было единственным в онкологических учреждениях в СССР и в настоящее время остается практически единственным в структуре онкологических учреждений России. Основной тематикой отделения планировалось всестороннее изучение гемобластозов. Старшим научным сотрудником отделения была опытный химиотерапевт, ученица Н.Н.Блохина и В.И.Астрахана Г.В.Круглова, научным сотрудником – М.А.Рейзингер. Первыми ординаторами отделения были И.В.Поддубная и И.А.Финогенова (1965–1967 гг.). Идея Н.Н.Блохина о необходимости в онкологическом центре отделения гематологии была подтверждена результатами научных исследований коллектива. Проф. Ю.И.Лорие стал инициатором разработки и внедрения основных научных проблем современной онкогематологии, которые продолжают изучаться глубоко и всесторонне и сегодня под руководством заведующего отделением д.м.н. проф. Е.А.Османова. Основные направления научной деятельности отделения – разработка методов диагностики и лечения опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани: острых и хронических лейкозов, неходжкинских лимфом, лимфомы Ходжкина, множественной миеломы и родственных им состояний и заболеваний. С первых лет существования отделения одной из ведущих научных проблем было изучение лимфомы Ходжкина. Оно было инициировано старшим научным сотрудником, канд. мед. наук М.М.Каверзневой и в дальнейшем продолжено ведущим научным сотрудником, докт. мед. наук Е.А.Деминой, ведущим научным сотрудником, докт. мед. наук Г.С.Тумян, старшим научным сотрудником, канд. мед. наук Е.Н.Сорокиным. За прошедшие годы были изучены клинические особенности лимфомы Ходжкина и под руководством М.М.Каверзневой начата разработка современных комбинированных программ лечения (канд. мед. наук М.М.Каверзневой), роль биологической активности процесса и значение простагландинов в патогенезе болезни (диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Н.Ф.Васыговой в 1976 г. и Е.Н.Сорокина в 1983 г.). Повышение активности простагландина Е2 объяснило терапевтическое значение нестероидных противовоспалительных средств и позволило рекомендовать их больным при специфическом повышении температуры тела. В начале 1970-х годов отделение гематологии было одним из первых в нашей стране, в котором начала выполняться спленэктомия и была проанализирована ее диагностическая и терапевтическая роль у взрослых пациентов при лимфоме Ходжкина, разработаны показания и оценены результаты (кандидатская диссертация Ю.В.Червонобаб, 1972). В работе Е.А.Деминой (кандидатская диссертация, 1982 г.) впервые в России на основании гистологического исследования показана частота опухолевого поражения печени у первичных больных, определены его клинические и лабораторные характеристики, способствующие своевременной диагностике. В отличие от существующего ранее мнения о крайне неблагоприятном течении заболевания при поражении печени доказана возможность излечения этих больных при адекватной терапии. В конце 1970-х годов лимфома Ходжкина стала одной из первых злокачественных опухолей, в отношении которой была сформулирована концепция потенциальной излечимости. С этого периода в отделении разрабатываются диагностические и терапевтические аспекты лимфомы Ходжкина. С начала 1980-х годов особое внимание уделяется факторам прогноза и основанной на этих данных индивидуализации терапии. В диссертационном исследовании Н.Е.Кондратьевой (2001 г.) показано негативное влияние на прогноз большой опухолевой массы в средостении. Был обобщен опыт отделения в лечении лимфомы Ходжкина с 1978 по 2005 г. (диссертация на соискание ученой степени докт. мед. наук Е.А.Деминой, 2006 г.). Сравнительное изучение ранее признанных стандартами схем химиотерапии (COPP, COPP/ ABVD) с современными схемами (ВЕАСОРР) продемонстрировало значительное увеличение общей выживаемости и уменьшение частоты рецидивов в 2 раза. Разделение больных по прогностическим группам в зависимости от объема опухолевой массы и дифференцированный выбор современных программ последнего III поколения (ВЕАСОРР) позволили достичь одинаково высоких непосредственных и отдаленных результатов терапии во всех прогностических группах: частота полных ремиссий и 5-летняя общая выживаемость превысили 90%. Впервые в нашей стране уточнены критические для ухудшения отдаленных результатов лечения моменты: увеличение даже одного интервала в лечении до 6 нед, сокращение объема химиотерапии на 1/3 от запланированного и отмена этапа лучевой терапии при проведении комбинированного химиолучевого лечения. Эти данные, основанные на обширном клиническом опыте, имеют не только научное, но и практическое значение, так как являются необходимыми рекомендациями по лечению больных лимфомой Ходжкина для онкологов и гематологов. Отделение располагает опытом использования высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при рецидивах и рефрактерных формах лимфомы Ходжкина – частота полных ремиссий увеличена на 20–30%, а 3-летняя безрецидивная выживаемость – с 10 до 40–60%. Внедрение высокоэффективных терапевтических программ при лимфоме Ходжкина и реальная возможность излечения больных поставили перед онкогематологами проблему поздних осложнений лечения, которые не только могут снижать качество жизни, но и угрожать самой жизни излеченных пациентов. Были оценены два основных фактора, определяющих качество жизни больных, излеченных от лимфомы Ходжкина, – развитие вторичных опухолей и возможность сохранения детородной функции. На основании многочисленных и длительных клинических наблюдений впервые в России установлены частота и сроки возникновения вторичных опухолей (6,7%) и их структура (солидные опухоли разных локализаций – 72%, МДС и лейкозы – 16%, неходжкинские лимфомы – 12%). Показано, что риск возникновения лейкозов (преимущественно миелоидных) достигает максимума через 10–15 лет наблюдения, а риск возникновения неходжкинских лимфом появляется только после 15 лет наблюдения. Актуальность проблемы вторичных злокачественных новообразований у больных, излеченных от лимфомы Ходжкина, обусловлена еще и тем, что после 15–20-летнего наблюдения эти заболевания существенно снижают общую выживаемость больных, а после 25 лет наблюдения риск смерти от вторичной опухоли превышает риск смерти от лимфомы Ходжкина. Выявлена статистически значимая зависимость частоты возникновения лейкозов от развития рецидивов лимфомы Ходжкина, т.е. от большего объема химиотерапии (включающей алкилирующие препараты): частота развития лейкозов у повторно леченных больных в связи с развитием рецидива составила 3,2% по сравнению с 0,8% при отсутствии рецидивирования болезни. Выживаемость (медиана) после выявления вторичного острого лейкоза немного превышает 1 год, при солидных опухолях достигает 5 лет, а при неходжкинских лимфомах медиана не достигнута. Разработка новых, более эффективных программ терапии способствовала увеличению числа излеченных больных и повысила интерес к сохранению детородной функции в первую очередь у женщин: 81% наблюдавшихся в отделении женщин – это молодые пациентки в возрасте 15–36 лет. При анализе течения болезни у 300 больных детородного возраста (наблюдавшихся с 1968 по 2006 г.), проведенном И.В.Пыловой, подтверждено, что беременность и роды при современных возможностях диагностики и лечения лимфомы Ходжкина не влияют на течение болезни и продолжительность жизни. Течение беременности было осложнено несколько чаще, чем в общей популяции, однако, при своевременной коррекции осложнений, беременность донашивалась до сроков родов, средняя продолжительность родов не отличалась от таковой у здоровых женщин, послеродовый период протекал без осложнений. Физическое развитие новорожденных, их адаптация в первые дни неонатального периода не отличались от наблюдавшейся у детей, рожденных здоровыми матерями. С 2000 г. в отделении химиотерапии гемобластозов проводится защита яичников от токсического воздействия химиотерапии. Использование комбинированных оральных контрацептивов и золадекса позволило констатировать восстановление менструальной функции после лечения у большинства пациенток. По этим проблемам отделение тесно сотрудничает с Научным центром акушерства и гинекологии и перинатологии РАМН. Все эти достоверные и важные сведения активно пропагандируются сотрудниками отделения, внедряются в практику, что способствует улучшению не только лечения, но и качества жизни больных лимфомой Ходжкина в нашей стране. В последние годы в отделении активно изучаются иммуноморфологические характеристики лимфомы Ходжкина (докторская диссертация Г.С.Тумяна, 2004 г.) в сотрудничестве с лабораторией иммунологии гемопоэза (зав. – докт. мед. наук, проф. Н.Н.Тупицын) и отделом патологической анатомии опухолей человека (докт. мед. наук, проф. Н.А.Пробатова, докт. биологических наук А.М.Ковригина) РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Установлено, что гистологические варианты классической лимфомы Ходжкина при современных программах терапии не имеют самостоятельного прогностического значения. Вместе с тем выявлен ряд важных морфоиммунологических параметров. При лимфоме Ходжкина на прогноз заболевания оказывают влияние тип опухолевых клеток, значительное увеличение опухолевых клеток, не имеющих типичных признаков клеток Штернберга–Рида, клеточный состав микроокружения – снижение числа плазматических клеток и выраженная имбибиция опухолевой ткани эозинофильными лейкоцитами. Гетерогенность каждого гистологического варианта при лимфоме Ходжкина определяется клеточным составом опухолевого и реактивного компонентов. При лимфоме Ходжкина основным диагностическим маркером, имеющим, кроме того, важное клиническое значение, является антиген CD15. Определено, что этот маркер может отсутствовать на типичных клетках Штернберга–Рид и, наоборот, обнаруживаться на опухолевых клетках, не имеющих морфологических черт клеток Штернберга–Рида. Частота этого иммунологического феномена оказалась заметной и составила 19%. Обнаружение опухолевых элементов, различающихся по морфологическому облику от классических клеток Штернберга–Рида, но экспрессирующих антиген CD15, является неблагоприятным прогностическим признаком, снижающим частоту полных ремиссий до 64%, а 5-летнюю выживаемость, свободную от неудач лечения, до 46%. Деплеция Т-лимфоцитов в ткани лимфатического узла выявлена у 76% больных лимфомой Ходжкина. Количество Т-клеток достоверно влияет на течение лимфомы Ходжкина. Пятилетняя общая выживаемость в группе больных с нормальным или увеличенным количеством Т-лимфоцитов в опухолевой ткани составляет 92% по сравнению с 55% в группе со сниженным числом Т-клеток. Это обусловливает важный практический вывод – иммунологическое исследование опухолевой ткани должно включаться в комплекс обязательных диагностических мероприятий у первичных больных лимфомой Ходжкина: анализ опухолевых клеток по экспрессии антигена СD15, а также элементов реактивного компонента по экспрессии Т-, В-линейных и активационных антигенов. Впервые в нашей стране начали изучать морфоиммунологические особенности лимфомы Ходжкина с преобладанием лимфоцитов (докт. мед. наук Г.С.Тумян). Сделан акцент на том, что нодулярная с преобладанием лимфоцитов лимфома Ходжкина (парагранулема) – это редкая В-клеточная опухоль со своеобразной иммуноморфологической характеристикой. Дифференциальный диагноз этого варианта злокачественной лимфопролиферации с "богатой лимфоцитами классической лимфомой Ходжкина" не возможен без углубленного иммунологического исследования опухолевой ткани. Клеточный реактивный фон представлен В-лимфоцитами и значительным числом реактивных Т-клеток, образующих скопления вокруг эпителиоидных венул. Иммунофенотипическая характеристика опухолевых клеток отличается от таковой типичных клеток Березовского–Рида–Штернберга: CD30-, CD15-, CD20+, CD79a+, CD45+. Считается, что риск развития В-клеточной крупноклеточной неходжкинской лимфомы у больных "парагранулемой" значительно выше (2–10%). В настоящее время многие аспекты опухолей лимфоидного происхождения изучаются в отделении. А в середине 1960-х годов Ю.И.Лорие и Г.В.Круглова начали изучать клинические особенности неходжкинских лимфом (ранее используемые термины – лимфосаркомы, гематосаркомы). Ю.И.Лорие принадлежит идея изучения особенностей обмена мочевой кислоты при химиотерапии гемобластозов. Впервые в нашей стране была показана роль мочевой кислоты в развитии цитотоксической мочекислой нефропатии, разработаны меры профилактики и терапия аллопуринолом (1971 г. – диссертация на соискание ученой степени кандидата наук И.В.Поддубной); в настоящее время это состояние называют тумор-лизис-синдромом. Ю.И.Лорие положил начало изучению отдельных клинических вариантов неходжкинских лимфом, что получило дальнейшее развитие в научной деятельности Г.В.Кругловой В этот же период внимание Ю.И.Лорие привлекает вариант неходжкинской лимфомы с тяжелым поражением кишечника и нарушением всасывания. Совместные работы с сотрудниками НИИ гастроэнтерологии позволили охарактеризовать иммунологически болезнь тяжелых α-цепей и описать первый в СССР случай так называемой "средиземноморской лимфомы" (Г.В.Круглова, И.В.Поддубная, 1979 г.), который в настоящее время представлен в классификации ВОЗ (2001 г.) как В-клеточная лимфома тонкой кишки с энтеропатией (IPSID). После безвременной кончины Ю.И.Лорие проф. Г.В.Круглова в 1976 г. возглавила отделение и руководила им более 20 лет (до мая 1998 г.; см. рис. 2). Она и ее ученики всесторонне изучали неходжкинские лимфомы; ее научный взгляд на этот вид лимфоидных опухолей был глубоким: некоторые установленные ею положения опережали время, а клинический опыт и интуиция были огромными. Г.В.Круглова, бесспорно, является лидером в этой области отечественной онкогематологии. Ее работы по изучению клинических особенностей, метастазированию лимфом, роли локализации первичного очага, симптомов интоксикации и др. до настоящего времени являются основополагающими. Различные клинические проявления неходжкинских лимфом изучались под руководством Г.В.Кругловой Изучение особенностей клинических проявлений, диагностики и разработка терапевтической тактики при поражении центральной нервной системы были начаты в отделении в 1970-е годы (кандидатская диссертация И.А.Финогеновой, 1974 г.). Впервые в отечественной практике установлены варианты поражения оболочек и вещества головного и спинного мозга, изучены частота возникновения и тип поражения в зависимости от варианта неходжкинской лимфомы, определены диагностические и терапевтические подходы. Результаты исследования легли в основу внедрения адекватных мер в практику онкологов и гематологов. Изучение диагностического подхода и терапевтической тактики при поражении плевры и перикарда было предпринято Е.Н.Унуковой (кандидатская диссертация, 1980 г.). Установлены важные клинические особенности: опухолевое поражение плевры возникает с одинаковой частотой при лимфоме Ходжкина и неходжкинских лимфомах (14–17%), поражение перикарда развивается значительно реже (<5%). В противоположность сложившемуся мнению убедительно показано, что плеврит редко развивается в результате сдавления путей лимфооттока увеличенными внутригрудными лимфатическими узлами. Наиболее информативным диагностическим методом признано цитологическое исследование осадка жидкости. Очень плодотворным стало многолетнее (с середины 1970-х годов) сотрудничество отделения с кафедрой онкологии РМА ПО, в 1970-е годы возглавляемой проф. Ю.В.Фалилеевым, а с 1989 г. – членом-корреспондентом РАМН проф. И.В.Поддубной. Исследование такого варианта экстранодальных лимфом, как неходжкинские лимфомы желудочно-кишечного тракта (диссертация на соискание ученой степени доктора наук И.В.Поддубной, 1985 г.), многолетний и многогранный опыт, детальный глубокий анализ материала позволяют считать отделение лидером по изучению этой проблемы в нашей стране. Установлены основные клинические проявления: частота поражения различных отделов желудочно-кишечного тракта и закономерности метастазирования. На основании этих данных разработан диагностический алгоритм с акцентом на необходимость обследования кольца Пирогова–Вальдейера и выполнение адекватной гастроскопии. Разработаны показания к хирургическим (плановым и экстренным) вмешательствам, определена роль паллиативных оперативных пособий. Длительное наблюдение (с 1965 по 2002 г.) за большим количеством больных позволило определить роль адъювантной химиотерапии, продемонстрировав отчетливое улучшение 5- и 10-летних отдаленных результатов на 28 и 17% соответственно. Плодотворное сотрудничество с отделением эндоскопии РОНЦ РАМН позволило разработать оригинальную эндоскопическую классификацию первичных неходжкинских лимфом желудка и эндоскопические критерии оценки лекарственной терапии. Изучен танатогенез заболевания. На протяжении всего периода изучения полученные данные регулярно публиковались в отечественной и зарубежной печати, докладывались на международных конференциях. Результаты исследования были внедрены в практическое здравоохранение. Трудно переоценить достижения иммунологии и молекулярной биологии для развития онкогематологии. Следует подчеркнуть, что отделение гематологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, несомненно, является ведущим в России в изучении биологических особенностей гемобластозов и неходжкинских лимфом. Отделение было первым, где сразу же после выхода REAL-классификации (1994 г.) диагностика и формулировка диагноза злокачественных лимфом стали осуществляться в соответствии с требованиями и терминологией. В настоящее время используется классификация ВОЗ 2001 г., что позволяет осуществлять современную адекватную диагностику и лечение, представлять научные данные на международных форумах, осуществлять большую работу по международным исследовательским протоколам, сотрудничать с зарубежными клиниками. Детальные морфоиммунологические исследования проводятся в тесном контакте с отделом патологической анатомии опухолей человека, лабораторией иммунологии гемопоэза и другими подразделениями РОНЦ. Это обусловило развитие новых научных направлений и углубление изучения основных исследуемых клинических проблем. На основании данных о том, что костный мозг является одной из самых частых зон специфического экстранодального распространения неходжкинских лимфом, а при лейкозах существует возможность местных опухолевых разрастаний, в отделении выполнено единственное в нашей стране исследование по изучению костного мозга при неходжкинских лимфомах (докторская диссертация Е.А.Османова, 2004 г.). Морфоиммунологические особенности поражения костного мозга проанализированы в зависимости от состава лимфоидных клеток – бластного, смешанного или лимфоцитарного. При бластном поражении костного мозга иммунологические параметры лимфоидных клеток являются более стабильным дифференциально-диагностическим признаком, чем морфологические. Показано, что бластное поражение костного мозга может наблюдаться не только при лимфобластных лимфомах В-, Т- и NK-клеточного происхождения, но и при разных иммуноморфологических вариантах периферических неходжкинских лимфом: при лимфоме Беркитта диагностируется поражение по типу L3 (по FAB-классификации), при фолликулярной и мантийноклеточной лимфомах характер поражения расценивается как "бластный/бластоидный", диффузная В-крупноклеточная и ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфомы при бластном поражении костного мозга характеризуются наличием в пунктате крупных и гигантских форм бластных клеток. Крайне интересен тот факт, что при В- и Т-лимфобластных лимфомах может наблюдаться смешанный по составу лимфоидных клеток тип поражения костного мозга, когда лимфобласты в костно-мозговом пунктате не являются преобладающими среди лимфоидных элементов и составляют не более 5–10%. Такое состояние может быть преходящим и наблюдаться только на начальных этапах поражения костного мозга, либо стойким и сохраняться на всем протяжении болезни. Более того, при В- и Т-лимфобластных лимфомах обнаружение в костном мозге опухолевых лимфоидных клеток с разными морфологическими характеристиками ("лимфоцит–лимфобласт") принципиального клинического значения не имеет. Такие наблюдения следует трактовать как "однородную по иммунологическим характеристикам, но гетерогенную по морфологическим параметрам опухоль из клеток с фенотипом предшественников" и лечение следует проводить по программам, разработанным для острого лимфобластного лейкоза. С другой стороны, бластное поражение костного мозга при фолликулярной, мантийноклеточной, диффузной крупноклеточной, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомах, лимфоме Беркитта следует рассматривать как одну из экстранодальных локализаций неходжкинской лимфомы, свидетельствующую о IV стадии распространения опухоли, а лечение следует проводить по программам, разработанным для соответствующих иммуноморфологических вариантов опухоли. Смешанный по составу лимфоидных клеток тип поражения костного мозга наблюдается, главным образом, при неходжкинских лимфомах из клеток с фенотипом периферических органов иммунной системы. Следует помнить, что при периферических неходжкинских лимфомах нормальная гемограмма в период первичной диагностики опухоли не должна служить причиной отказа от цитологического исследования пунктата костного мозга. Следует подчеркнуть очень важный вывод: программы химиотерапии различных иммуноморфологических вариантов периферических неходжкинских лимфом со смешанным по составу лимфоидных клеток типом поражения костного мозга и без такового не различаются. Глубокое, детальное изучение особенностей поражения костного мозга позволило сформулировать очень важные практические положения: нормальный клеточный состав гемограмм и миелограмм при всех иммуноморфологических вариантах неходжкинских В- и Т-лимфом является абсолютным показанием к проведению биопсии костного мозга, трепанобиопсия подвздошных костей с последующим иммуногистохимическим исследованием материала может предотвратить неправильное стадирование; при достижении ремиссии этот метод может служить эффективным средством контроля остаточной болезни в костном мозге. Найдено объяснение ситуации, когда при гистологически доказанном поражении костного мозга в крови и аспирате костного мозга отсутствуют опухолевые клетки: это является следствием двух обстоятельств – очаговостью поражения и наличием склероза в очагах разрастания опухолевой ткани. Е.А.Османов первым начал изучать синдром Рихтера. Им установлены клинические особенности формирования синдрома Рихтера (появление быстро увеличивающихся лимфоузлов или изолированных экстранодальных опухолей на фоне спокойного течения хронического лимфопролиферативного заболевания, независимо от динамики лимфоцитоза крови и костного мозга). Убедительно продемонстрировано, что при синдроме Рихтера в период развития крупноклеточной (иммунобластной) лимфомы возможна самопроизвольная регрессия лимфоцитоза крови и костного мозга, т.е. исчезновение основного признака лимфоцитарной опухоли. Регрессия лимфоцитоза при зрелоклеточной лимфатической опухоли, совпадающая (предшествующая) по времени с появлением общих симптомов и генерализацией экстрамедуллярного опухолевого процесса, должна служить основанием для проведения диагностической биопсии с последующим иммуноморфологическим исследованием опухолевой ткани с обязательным цитологическим изучением отпечатков. Лечение синдрома Рихтера следует проводить с учетом прогностически неблагоприятного компонента лимфомы независимо от характера изменений в костном мозге. В диссертации канд. наук Л.Г.Бабичевой (2004 г.) проведено всестороннее комплексное изучение прогностического значения клинических (распространенность заболевания, общее состояние, возраст, наличие эктранодальных поражений и большой опухолевой массы “bulky”), биохимических (исходный уровень лактатдегидрогеназы, общего белка и альбумина) и гематологических (исходный уровень гемоглобина) характеристик диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДККЛ) до начала специфической терапии. В исследовании не только подтверждено негативное влияние сочетания 4–5 факторов прогноза по МПИ на общую выживаемость больных ДККЛ, но и установлены новые дополнительные неблагоприятные факторы прогноза: снижение уровня сывороточного альбумина и общего белка, наличие симптомов интоксикации и исходное одновременное поражение более 7 анатомических зон, вовлечение в процесс внутрибрюшных и забрюшинных лимфоузлов. Получен еще один важный практический вывод – определено прогностическое значение непосредственных результатов I линии химиотерапии: лишь достижение полной ремиссии должно расцениваться как эффективная терапия, значительно повышая 2-летнюю выживаемость. Частичный эффект следует считать неудачей лечения. С помощью современных методов медицинской кибернетики впервые выработан алгоритм прогнозирования 2-летней выживаемости больных ДККЛ, который позволяет выделить группу требующих наиболее интенсивной терапии пациентов. Продолжающийся рост заболеваемости первичными экстранодальными лимфомами, частота которых составляет от 24 до 48% от всех неходжинских лимфом и опережает заболеваемость нодальными лимфомами, объясняет постоянный интерес к этой проблеме. Впервые в России обобщающее исследование первичных экстранодальных лимфом выполнено в отделении Ю.Н.Балакиревой (кандидатская диссертация, 2005 г.). Нашли объяснение и подтверждение обсуждаемые в литературе положения: обосновано отнесение первичных экстранодальных лимфом, в целом, к опухолям с благоприятным прогнозом, установлено, что их морфоиммунологический спектр разнообразен, отмечено (95%) значительное преобладание лимфом В-клеточного происхождения, а агрессивные варианты лимфом встречаются в 2 раза чаще, чем индолентные. Были установлены наиболее частые локализации первичных экстранодальных лимфом (желудок – 38,7%, кости – 14,1% и кольцо Вальдейера – 10,2%). Как доказательство выдвинутого Г.В.Кругловой положения о влиянии на течение болезни локализации первичного очага установлено, что 5-летняя общая выживаемость выше 80% наблюдается при поражении слюнной железы, орбиты, костей, а также у больных индолентными вариантами лимфомы желудка; показатель 5-летней общей выживаемости равный или ниже 50% выявлен при поражении околоносовых пазух, кишечника, яичка и при агрессивных вариантах лимфомы желудка. Непосредственная эффективность терапии I линии больных первичными экстранодальными лимфомами высока: полная ремиссия достигается в 85% случаев. Многофакторный анализ позволил выделить наиболее значимые факторы, влияющие на выживаемость этих больных. Одной из наиболее сложных клинических проблем в онкогематологии является мантийноклеточная лимфома. Углублением планомерно проводимых иммунологических исследований при неходжкинских лимфомах является изучение цитокинов семейства интерлейкина-6. В диссертационном исследовании П.А.Зейналовой (2004 г.) впервые в России было изучено клиническое значение структурно-функционального состояния рецепторного комплекса к цитокинам семейства интерлейкина-6 (gp130/80) при лимфоме зоны мантии, которая характеризуется высокой частотой экспрессии трансдуцерного рецептора интерлейкина-6 gpl30 (86% случаев). Установлено, что экспрессия α-цепей gp80 рецептора интерлейкина-6 при мантийноклеточных лимфомах наблюдается только при наличии на мембране клеток трансдуцерной молекулы gpl30 (β-цепь). Эпитопная структура рецепторного комплекса gp130/80 указывает на то, что рецептор gpl30 экспрессирован на мембране клеток мантийноклеточной лимфомы в активированной форме и может служить мишенью для блокады активности интерлейкина-6. Лечение неходжкинских лимфом, осуществляемое в отделении по современным программам, всегда демонстрировало результаты, соответствующие результатам, полученным в ведущих зарубежных клиниках. Возможности иммунотерапии неходжкинских лимфом сразу же стали изучаться в отделении, которое явилось пионером в изучении (2000 г.) и последующем внедрении в России моноклональных антител – ритуксимаба (Мабтеры) в монотерапии и в сочетании с химиотерапией. Было проведено многоцентровое российское исследование по сравнительной оценке терапии ДККЛ схемой CHOP-21 и R-CHOP-21 (CHOP+ритуксимаб) и COP-21 и R-COP-21 (COP+ритуксимаб). Результаты убедительно доказали необходимость изменения в терапии I линии ДККЛ: стандартом должна быть схема R-CHOP-21, так как частота полных ремиссий на 31% больше, прогрессирование наступает на 20% реже, отдаленные результаты лучше (при терапии CHOP-21 медиана общей выживаемости равна 19 мес, а при R-CHOP-21 – не достигнута). Улучшение результатов продемонстрировано и при использовании Мабтеры при рецидивах фолликулярной лимфомы (частота полных ремиссий 52%), подчеркнута эффективность и безопасность ее применения у лиц пожилого возраста. Накапливается опыт использования анти-CD52 моноклональных антител (Кэмпас) при разных вариантах Т-клеточных неходжкинских лимфом. Особенности патогенеза, клинической картины и терапевтические подходы при лейкозах изучались с момента создания отделения. Вначале это касалось только острых лейкозов, а с 1971 г. также и хронических лейкозов. Известно, что современная терапия острых лейкозов начала разрабатываться только после появления L-аспарагиназы, антрациклиновых антибиотиков и цитозин-арабинозида. Это произошло в конце 1960-х – начале 1970-х годов. Используемая до этого при всех острых лейкозах терапия по схемам ВАМП и ЦАМП позволяла получить лишь не более 20–25% кратковременных ремиссий, а продолжительность жизни больных острыми лейкозами составляла несколько месяцев. С появлением новых препаратов в отделении начали активно их использовать и изучать особенности ответа на терапию разных вариантов лейкозов, выделяя прогностические группы и отрабатывая тактику применения разных комбинаций (терапевтических схем) всех появляющихся препаратов. В 1970-е годы стало ясно, что острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) и острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ) – это разные лейкозы по своему патогенезу и ответу на различные терапевтические средства. В терапии ОЛЛ основное место заняли L-аспарагиназа, метотрексат, 6-меркаптопурин, в терапии ОНЛЛ – антрациклиновые антибиотики и цитозин-арабинозид. С появлением в России этих препаратов отделение активно включилось в их внедрение в лечебную практику и пропаганду в нашей стране. Сейчас это кажется странным, но в начале 1970-х годов внедрение новых препаратов встречало сопротивление, подчас очень упорное, врачей, работающих в практическом здравоохранении, поскольку требовало значительных усилий и средств при лечении больного в периоде цитостатической миелосупрессии. В этот период сотрудники отделения не только активно использовали новые препараты, но и постоянно читали лекции и доклады, по сути, посвященные пропаганде новых подходов к терапии острых лейкозов в нашей стране. За время существования отделения его сотрудниками выполнено несколько диссертационных исследований, каждое из которых явилось – в понимании патогенеза и главное в улучшении результатов терапии острых лейкозов. В докторской диссертации Н.В.Хватовой и в работе на соискание ученой степени кандидата наук В.А.Агафонова, выполненных в 1970-е годы, был обобщен первый российский опыт применения L-аспарагиназы при ОЛЛ и рубомицина и цитозин-арабинозида при ОНЛЛ. В 1980-е годы уже была поставлена задача достижения результатов, не уступающих таковым лучших зарубежных клиник. Поскольку основной проблемой в то время была кратковременность получаемых ремиссий и частые рецидивы, было предпринято исследование их клинико-гематологических особенностей и терапии (кандидатская диссертация Е.А.Османова, 1983 г.). Были уточнены клинические и гематологические признаки, определяющие плохой прогноз и свидетельствующие о необходимости наиболее интенсивной терапии для этой группы больных, четко показано, что так называемые "малые рецидивы", которым в нашей стране в то время нередко не придавалось должного внимания, должны рассматриваться как настоящий рецидив заболевания, а также в каких случаях в рецидиве может быть применена прежняя схема терапии и когда ее необходимо сменить. В 1987 г. в кандидатской диссертации А.А.Перилов показал, что при правильном соблюдении схем и режимов терапии в нашей стране достижимы результаты, не уступающие таковым, полученным в лучших зарубежных клиниках. В это время в многочисленных лекциях, докладах, выступлениях на симпозиумах сотрудники отделения активно пропагандировали быстрое внедрение в России передового зарубежного опыта терапии острых лейкозов. Дальнейшие работы касались различных сторон патогенеза и терапии острых лейкозов. Так, в кандидатской диссертации Г.И.Калетина (1994 г.) было показано, что применение идарубицина и митоксантрона дает лучшие результаты при ОНЛЛ, чем применение рубомицина. Это вывод не потерял своей актуальности до настоящего времени в отделении используют преимущественно идарубицин, что позволяет получать подавляющее число достигаемых полных ремиссий при ОНЛЛ уже после первого курса терапии. В дальнейшем И.Г.Маркиной (2000 г.) было показано, что при использовании цитозар-идарубициновой схемы терапии удается преодолеть неблагоприятное прогностическое значение таких признаков, как возраст, ФАБ-вариант, уровень лейкоцитоза, но значимым отрицательным маркером остается экспрессия CD34-антигена на бластных клетках. В дальнейшей работе (кандидатская диссертация О.Д.Захарова, выполняемая в настоящее время) показано, что экспрессия CD34-антигена часто сочетается с экспрессией генов множественной лекарственной устойчивости, что определяет резистентность к современной терапии. В литературе в последние годы активно обсуждается вопрос о прогностической роли дисплазии миелоидных клеток при ОНЛЛ и в классификации ВОЗ (2001 г.), где острые лейкозы с мультилинейной дисплазией выделены в отдельную группу с неблагоприятным прогнозом, с чем не согласны авторы некоторых публикаций. В отделении была выполнена работа (кандидатская диссертация О.Ю.Барановой, 2004 г.), в которой на основании анализа морфологических особенностей бластных клеток и результатов лечения большой группы больных было показано, что в условиях современной терапии дисплазия сама по себе не имеет отрицательного прогностического значения, но часто сочетается с неблагоприятными хромосомными аберрациями, которые оказывают отрицательное влияние на результаты лечения. С 2000 г. в отделении применяются протоколы лечения ОЛЛ и ОНЛЛ, разработанные с учетом зарубежных и собственных исследований. Итоги, подведенные в 2006 г., показывают, что лечение больных по этим протоколам позволяет получить при ОЛЛ 77,8% полных ремиссий, при ОНЛЛ без включения острого промиелоцитарного лейкоза – 64%, а при остром промиелоцитарном лейкозе – 91% полных ремиссий. Эти результаты не уступают результатам зарубежных клиник. К изучению острых лейкозов тесно примыкает изучение миелодиспластических синдромов (МДС). Нечасто встречающаяся патология – МДС – также давно изучается в отделении. Подтвердив прогностическое значение ФАБ-вариантов МДС и факторов риска согласно Международной числовой системе прогноза МДС (IPSS), А.Д.Ширин в своем диссертационном исследовании (2002 г.) впервые в отечественной литературе дал подробную клинико-лабораторную характеристику различных вариантов МДС, показал роль интенсивности апоптоза в динамике МДС, описал клинические наблюдения с синдромами 5q- и17p-, выявил два новых прогностически неблагоприятных морфологических признака (микро/нормоцитарный характер анемии, увеличение числа пельгероидных форм нейтрофилов более 50%). Также дополнительно к факторам прогноза, учитываемым IPSS, он установил отрицательное влияние на выживаемость бластных клеток и/или нормоцитов в крови и бластных клеток в трепанобиоптате костного мозга и факторы трансформации МДС в острый лейкоз (наличие бластных клеток в крови и трепанате костного мозга, гиперклеточный костный мозг, гиперплазия гранулоцитарного ростка). Анализ терапевтических подходов позволил констатировать, что наибольшая частота полных ремиссий достигалась при цитозар-антрациклиновых схемах. Терапия ростовыми факторами и циклоспорином обусловливает достижение частичных ремиссий, длительность которых коррелирует с длительностью терапии. Впервые в мировой литературе была выявлена связь между выживаемостью больных вторичным МДС и характером лечения, проводимого по поводу предшествующих онкологических заболеваний. Исследование А.Д.Ширина является фундаментальной работой по МДС. Учитывая редкость патологии, можно считать опыт отделения бесспорно интересным и значительным. В настоящее время делается акцент на разработку интенсифицированных подходов в терапии рефрактерных вариантов МДС. Результаты всех работ сотрудников отделения по изучению острых лейкозов опубликованы в отечественной, а большинства из них – и в зарубежной печати. Изучением патогенетических и клинических особенностей и терапией хронических лейкозов сотрудники отделения начали заниматься в 1970-е годы. В 1975 г. М.А.Волковой была детально показана тактика применения миелосана и миелобромола в разные периоды течения хронического миелолейкоза (ХМЛ), впервые обосновано раннее начало лечения, что в то время редко применялось как в нашей стране, так и за рубежом, впервые в течение ХМЛ выделена стадия, которая была названа переходной от развернутой к терминальной и позднее в мировой литературе получила название стадии акселерации. Впервые было показано, что существуют не только миелоидные, но и лимфоидные бластные кризы и что увеличение лимфоузлов или появление поражения костей являются несомненными признаками перехода в терминальную стадию и требует незамедлительной смены терапии. Совместно с Е.В.Флейшман впервые показано, что в лимфоузлах при их увеличении обнаруживаются отдельные клетки с хромосомными аберрациями, которые становятся основными в периоде бластного криза. Данные этой работы, как и многих других работ, касающихся ХМЛ, выполненных совместно с сотрудниками клинической лаборатории и лаборатории цитогенетики, опубликованы в ведущих отечественных и зарубежных журналах, а материалы, посвященные бластному кризу ХМЛ, доложены в специальном докладе на международном симпозиуме по ХМЛ в Италии в 1992 г. В эти же годы проводилась работа по изучению роли селезенки в прогрессии ХМЛ. Эта тема широко обсуждалась в литературе. В предпринятой в отделении работе (кандидатской диссертации Н.А.Захарченко, 1982 г.) было показано, что хотя бластные клетки в селезенке иногда появляются раньше, чем в костном мозге, превентивная спленэктомия, широко применявшаяся в то время в разных странах, не предотвращает наступления бластного криза. В настоящее время в отделении для терапии больных ХМЛ применяется гливек. Следует упомянуть, что первым российским пациентом, получившим гливек, был пациент нашего отделения. Отделение явилось в нашей стране пионером в изучении волосатоклеточного лейкоза (ВКЛ). В кандидатской диссертации С.В.Лепкова (1996 г.) подробно рассмотрена клиническая картина ВКЛ и впервые в нашей стране подробно и детально обоснована тактика лечения ВКЛ α-интерфероном с особым акцентом на необходимость длительной поддерживающей терапии, которая позволила получить ремиссии, по числу и длительности превосходящие описанные в литературе при лечении интерфероном. Впервые в нашей стране в отделении были применены для лечения ВКЛ пентостатин и кладрибин с очень высокими результатами – 100% ремиссий. Такие же результаты получены и при недавнем испытании в отделении отечественного препарата верокладрибина. Результаты работ по лечению ВКЛ были опубликованы в ведущих отечественных журналах, в материалах зарубежных симпозиумов и доложены на международном конгрессе в Стамбуле в 1995 г. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) постоянно изучается в отделении с 1970-х годов. В докторской диссертации М.А.Волковой (1975 г.) впервые было показано, что лечение при ХЛЛ рационально начинать при первых признаках нарушения стабильности процесса, поскольку прогрессирование заболевания и нарастание опухолевой массы сопряжено с увеличением частоты аутоиммунных и особенно инфекционных осложнений, являющихся основной причиной смертельных исходов. Новые препараты для лечения ХЛЛ всегда сразу применяли в отделении. Так, в отделении впервые в России стал применяться при ХЛЛ флударабин, одними из первых – мабтера и кэмпас. В кандидатской диссертации Т.Е.Бялик (2005 г.) показано, что сочетание мабтеры, флударабина и циклофосфана является наиболее эффективным в терапии больных ХЛЛ даже при наличии таких неблагоприятных прогностических признаков, как экспрессия на патологических лимфоцитах антигена CD38 и наличие делеции 17р. В дальнейших работах показано, что среди ранее нелеченных больных использование сочетания мабтеры, флударабина и циклофосфана позволяет получить эффект у всех, а полные ремиссии – у 80% пациентов. Показана эффективность мабтеры в терапии аутоиммунной анемии и тромбоцитопении при ХЛЛ. Показано также, что с помощью препарата кэмпас удается получить не только полную клинико-гематологическую, но и молекулярную ремиссию. На протяжении последнего десятилетия проблемой множественной миеломы в отделении занимается канд. мед. наук старший научный сотрудник О.М.Вотякова. В отделении эффективно разрабатываются программы дифференцированной химиотерапии множественной миеломы. Для лечения пожилых пациентов применяются стандартные программы химиотерапии: MP, VMCP/VBAP, ABCM, M2. Для лечения больных моложе 60 лет апробирована и в 2001 г. внедрена высокодозная химиотерапия (ВДХ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Осуществление такой лечебной тактики возможно только в высокопрофессиональном отделении, а приобретенный опыт позволяет правильно оценить каждую клиническую ситуацию и рекомендовать интенсифицированную терапию в учреждения соответствующего профиля. Апробация и внедрение в клиническую практику новых лекарственных агентов, соответствующих профилю отделения, проводили и при множественной миеломе. Изучены отечественные лекарственные препараты: сарколизина-лиофилизат и цифелин (асалин). С 1994 г. изучалась эффективность препаратов α-интерферона для поддержания фазы "плато" после химиотерапии. В настоящее время препараты α-интерферона широко используются в качестве поддерживающей терапии после ВДХ. С 2005 г. О.М.Вотяковой проводится исследование по оценке эффективности нового лекарственного агента велкейда (бортезомиба) при рецидивах и прогрессировании множественной миеломы, получены обнадеживающие предварительные результаты: эффективность составляет 68%, у части эффективно леченных больных осуществлена ВДХ с аутотрансплантацией ПГСК (сбор ПГСК у всех больных был достаточным для проведения интенсивной химиотерапии). Успех лечения множественной миеломы зависит не только от эффективности противоопухолевой терапии, но и от успешного лечения осложнений и прежде всего костных осложнений. С 2003 г. отделение участвовало в Российском многоцентровом исследовании по изучению роли Зометы в предотвращении и уменьшении количества костных осложнений у больных миеломой. В исследование были включены 67 больных из 5 клиник. На сотрудников отделения была возложена задача проведения анализа этого исследования. Данные, полученные отечественными исследователями, подтвердили высокую эффективность Зометы в предотвращении и снижении частоты развития костных осложнений (за период наблюдения у подавляющего числа больных не зарегистрировано ни одного костного осложнения, по данным рентгенологического исследования, стабилизация остеодеструктивного процесса отмечена у 95% больных), уменьшении болевого синдрома, количества используемых обезболивающих средств и улучшении качества жизни больных множественной миеломой. Интенсивная терапия онкогематологических больных – новая область гематологии. Ее рождение связано с успехами современной химиотерапии, которая позволила в большинстве случаев надеяться на длительную ремиссию или излечение опухолевых заболеваний системы крови. Эффективная сопроводительная терапия позволяет больному пережить тяжелые, но потенциально обратимые расстройства жизненно важных органов на всех этапах терапии. К этим неотложным состояниям можно отнести часто затрудняющие лечение гемобластозов инфекционные осложнения, миелосупрессию, тромбоцитопению, синдром гиперкальциемии, гепатотоксичность, требующие специальных подходов к диагностике и лечению синдром верхней полой вены, профилактику тошноты и рвоты и встречающийся исключительно при лекарственной терапии опухолевых заболеваниях тумор-лизис-синдром. Пневмонии нередко становятся основным очагом инфекции и предшествуют развитию септического шока и острой дыхательной недостаточности. Разработка и внедрение алгоритма обследования, критериев диагностики структуры поражений легких позволили обеспечить своевременную адекватную терапию и снизить раннюю летальность. (докт. мед. наук, ведущий научный сотрудник В.Б.Ларионова). В отделении осуществляется планомерная систематизированная адекватная сопроводительная терапия для профилактики и лечения различных видов осложнений и токсичности лекарственной терапии. Помимо многочисленных публикаций в периодической печати работа сотрудников отделения по изучению патогенеза, клиники и терапии опухолевых гемобластозов обширно представлена в справочниках и руководствах по химиотерапии опухолевых заболеваний (под редакцией Н.И.Переводчиковой), в Энциклопедии клинической онкологии (под редакцией М.И.Давыдова), в монографии "Амбулаторное лечение хронических лейкозов" (М.А.Волкова), в руководстве "Клиническая онкогематология" (под редакцией М.А.Волковой), в регулярных научных сборниках "Новое в онкологии" (под редакцией И.В.Поддубной) и в журналах "Современная онкология" (главный редактор И.В.Поддубная) и "Онкогематология" (главный редактор – М.А.Волкова). Важное значение имеют связи отделения с учреждениями практического здравоохранения, большую лечебно-консультативную работу ведут сотрудники отделения. В настоящее время отделение химиотерапии гемобластозов ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН – это высокопрофессиональный коллектив, эффективно выполняющий разносторонние научные исследования и практические задачи, являющийся лидером в нашей стране по изучению гемобластозов.

About the authors

E A Osmanov

I V Podtsubnaya

M A Volkova

E A Demina

G S Tumyan

O M Votyakova

A D Shirin

V B Larionova

E N Sorokin

Supplementary files