Keliks (pegilirovannyy liposomal'nyy doksorubitsin) v programmnoy terapii 2-y linii metastaticheskogo raka molochnoy zhelezy

Abstract

Несмотря на доступность целого ряда новых противоопухолевых препаратов, антрациклины сохраняют свое важнейшее место в терапии больных МРМЖ. Однако применение доксорубицина ограничено его токсическими эффектами и, прежде всего развитием кумулятивной кардиотоксичности. Новый противоопухолевый препарат «Келикс» - пегилированный липосомальный доксорубицин - убедительно продемонстрировал эффективность в многоцентровых рандомизированных исследованиях III фазы у больных МРМЖ, как в 1-й линии, так и при резистентности к традиционным антрациклинам и таксанам.

Full Text

Цель расширения программы: · повышение эффективности лечения больных метастатическим раком молочной железы (МРМЖ) при прогрессировании на фоне или по окончании 1-й линии терапии МРМЖ · оценка эффективности и переносимость монотерапии Келиксом в качестве второй линии терапии больных с местнораспространенным и метастатическим раком молочной железы · обобщение российского опыта применения Келикса во 2-й линии терапии больных с МРМЖ Несмотря на доступность целого ряда новых противоопухолевых препаратов, антрациклины сохраняют свое важнейшее место в терапии больных МРМЖ. Однако применение доксорубицина ограничено его токсическими эффектами и, прежде всего развитием кумулятивной кардиотоксичности. Новый противоопухолевый препарат «Келикс» - пегилированный липосомальный доксорубицин - убедительно продемонстрировал эффективность в многоцентровых рандомизированных исследованиях III фазы у больных МРМЖ, как в 1-й линии, так и при резистентности к традиционным антрациклинам и таксанам. Уникальным свойством Келикса является тот факт, что риск развития кардиологических осложнений при его назначении достоверно ниже, чем при назначении традиционного доксорубицина (р<0,01). Гистологический анализ образцов биопсии миокарда показал, что в отличие от свободной формы доксорубицина, терапия Келиксом (общая доза 469-860 мг/м2) сопровождается достоверно менее выраженным кардиотоксическим эффектом (p<0,015). Келикс может назначаться и больным, имеющих прогностические факторы риска развития кардиологических осложнений на терапии традиционными антрациклинами (возраст, отягощенный кардиологический анамнез, адъювантная терапия традиционными антрациклинами, лучевая терапия на левую половину грудной клетки и т.д.). Таким образом, назначение терапии Келиксом позволит проводить лечение больным, используя одну из самых эффективных групп противоопухолевых препаратов. Особые фармакокинетические характеристики Келикса обусловлены уникальной структурой его молекулы: доксорубицин, инкапсулируется в липосомы, на поверхность которых присоединяется молекула полиэтиленгликоля. Такая форма позволяет значительно изменить фармакокинетику: уменьшить неспецифическое распределение доксорубицина в нормальных тканях и снизить пиковую концентрацию действующего препарата в плазме крови (основная причина токсичности препарата). Более того, липосомальная форма способствует избирательному накоплению доксорубицина в опухолевых клетках. Липосомы Келикса не захватываются клетками ретикулоэндотелиальной системы в связи с наличием на их поверхности молекулы полиэтиленгликоля. Как следствие препарат долго циркулирует в сыворотке крови. За счет небольшого диаметра, липосомы Келикса проникают через стенки капилляров, питающих опухоль, проницаемость которых повышена. Лишь проникнув в опухоль, происходит разрушение липосомальной мембраны и высвобождение препарата. Частота объективных эффектов, стабилизации и прогрессирования, время до достижения эффекта, продолжительность эффекта, время до прогрессирования заболевания, нежелательные явления при терапии Келиксом. Исходной точкой для включения больных в исследование является наличие рецидива после 1-й линии терапии или при прогрессировании процесса на терапии 1-й линии у больных МРМЖ. Оценка ответа на терапию проводится на основании инструментального или визуального исследований (рентген, УЗИ). Многоцентровое открытое несравнительное исследование по оценке эффективности и переносимости препарата Келикс, назначаемого в виде монотерапии больным во 2-й линии терапии МРМЖ. В исследование планируется включать больных в возрасте от 18 до 70 лет, имеющих МРМЖ, получивших 1-ю линию терапии МРМЖ, у которых развился рецидив или прогрессирование на 1-й линии терапии или после ее завершения 1. Рецидив распространенного рака молочной железы, или прогрессирование заболевания на 1-й линии терапии МРМЖ. 2. Женщины детородного возраста (включая женщин, находящихся в менопаузе < 1 года), пользующиеся эффективными контрацептивными средствами. 3. Пациенты, не имеющие других клинически значимых заболеваний, могущих повлиять на оценку исследования. 4. Больные, имеющие хотя бы один измеряемый опухолевый очаг. 5. Больные, получившие не более 1-й линии терапии по поводу диссеминации болезни. 6. Оценка состояния пациентки по индексу Карновского более 60% (см. Приложение II). 7. Фракция выброса левого желудочка сердца не менее 50% (по данным эхокардиографии). 8. Функция кроветворения: - тромбоциты >100 × 109/л - гемоглобин > 9 г/дл - абсолютное число нейтрофилов >1,5 × 109/л 9. Функция почек: - креатинин сыворотки крови < 1,5 × верхняя граница нормы 10. Функция печени: - уровень билирубина и активность АсАТ или АлАТ < 2 × верхняя граница нормы (за исключением случаев, связанных с первичным заболеванием). 11. Наличие двустороннего поражения молочных желез не является противопоказанием для включения больных в исследование. 1. Беременные или кормящие грудью. 2. Больные, которым назначался келикс, в течение 30 дней до включения в исследование. 3. Анамнестические данные, указывающие на наличие серьезной сопутствующей патологии (застойная сердечная недостаточность II функционального класса, инсулинозависимый сахарный диабет, клинически значимое заболевание печени, психические заболевания). 4. Неконтролируемые бактериальная, вирусная или грибковая инфекции. 5. Условия и причины (медицинские, социальные, психологические), которые могут препятствовать адекватному последующему наблюдению за больными. 6. Наличие других опухолей (за исключением базально-клеточного рака кожи и рака шейки матки in situ). 7. Ранее проводившаяся лучевая терапия на область плацдарма гемопоэза. Келикс назначают в дозе 50 мг/м2 в виде 1-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла. При дозе менее 90 мг содержимое флакона разводят в 250 мл 5% водного раствора глюкозы, при введении дозы 90 мг и более препарат разводят в 500 мл 5% глюкозы. На фоне введения первой дозы у некоторых больных могут наблюдаться острые реакции, поэтому в начале лечения скорость инфузии можно уменьшить. Для профилактики инфузионной реакции используют кортикостероиды (дексаметазон, целестон). Количество циклов терапии 6. Интервал между введениями 4 нед. Больным, не требующим госпитализации, препарат можно вводить в амбулаторных условиях. Келикс имеет ряд нежелательных явлений, связанных с токсическим действием препарата, которые могут возникнуть во время проведения лечения, что может потребовать изменения интервалов между введениями и/или редукции дозы. До введения1-й дозы, в пределах 28 дней: • Оценка распространенности процесса при помощи КТ, МРТ, рентгена, маммографии, УЗИ, пальпации и измерение при помощи сантиметровой ленты или линейки поверхностно-расположенных очагов. • Физикальное обследование • ЭКГ • Эхокардиография • Общий анализ крови: гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты, нейтрофилы. • Биохимический анализ крови: АсАТ, АлАТ, щелочная фосфатаза, билирубин, креатинин, белок, альбумин, сахар • Анализ мочи • Физиологические показатели: АД, ЧСС, пульс, оценка состояния по индексу Карновского, рост, вес, площадь поверхности тела, температура Регистрируется сопутствующая терапия Регистрация нежелательных явлений (начиная со 2-го цикла) Нежелательным явлением называется любой нежелательный или непредвиденный симптом, появившийся при приеме лекарственного препарата независимо от наличия причинной связи с его применением. К нежелательным явлениям относят вновь начавшиеся или обострившиеся ранее существовавшие заболевания.