Anastrozol kak perspektiva ad\"yuvantnogo lecheniya raka molochnoy zhelezy u bol'nykh v menopauze

Abstract

Анастрозол (аримидекс) относится к новому поколению селективных нестероидных ингибиторов ароматазы, используехмых в качестве гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы (РМЖ) у женщин в менопаузе. Лекарство используется перорально по 1 мг в день. Препарат доступен в клинической практике с 1995 г. Первоначальные результаты представленного большого рандомизированного исследования демонстрируют преимущество анастрозола перед тамоксифеном по основным анализируемым показателям в качестве адъювантного лечения у женщин, имеющих ранние стадии РМЖ и находящихся в менопаузе. Адъювантное применение анастрозола улучшает показатели безрецидивной выживаемости, и снижает риск рецидивов и возникновения рака контралатеральной молочной железы.В то же время исследование показало отсутствие преимуществ в группе комбинированной гормонотерапии. Полученные данные открывают перспективы улучшения адъювантного лечения РМЖ у больных в менопаузе с помощью использования ингибиторов ароматазы, в частности анастрозола.

Full Text

Анастрозол (аримидекс) относится к новому поколению селективных нестероидных ингибиторов ароматазы, используе-хмых в качестве гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы (РМЖ) у женщин в менопаузе. Лекарство используется перорально по 1 мг в день. Препарат доступен в клинической практике с 1995 г. Механизмом действия анастрозола, как и других ингибиторов ароматазной активности, является блокировка эстрогенозависи-мого роста и деления клеток путем избирательного торможения активности цитохром P-450-зависимого фермента ароматазы. Ароматаза ответственна за превращение андрогенов в эстрогены - основной путь получения эндогенных эстрогенов в постмено-паузальном периоде. Анастрозол вызывает выраженное угнетение ароматазной активности, ведущее к максимальному снижению уровней эстрогенов как в периферической циркуляции, так и в опухоли [1, 2]. Появление новой генерации ингибиторов ароматазы, направленных на подавление основного пути продукции эстрогенов в менопаузе, теоретически предопределило возможное преимущество этого класса соединений над «золотым» стандартом гормо- нотерапии антиэстрогеном тамоксифеном. В связи с этим изучение новых ингибиторов ароматазы проводилось в сравнении с тамоксифеном. Возникал вопрос и о перспективе сочетанной гормонотерапии по аналогии с "максимальной андрогенной блокадой" - комбинированной гормонотерапией, применяемой, например, при лечении рака предстательной железы. Дальнейшие исследования позволили ответить на эти вопросы. Сравнительные исследования с тамоксифеном новых ингибиторов ароматазы в качестве 1-й линии лечения распространенного РМЖ у женщин в менопаузе не выявили преимуществ фор-местана [3] и фадрозола [4, 5], однако показали преимущество ле-трозола (фемары) [6], что позволило выдвинуть последний в качестве средства 1-й линии терапии. Анастрозол первоначально был использован в качестве 2-й линии лечения в случае резистентности к тамоксифену. Оказалось, что у этой группы больных препарат в дозе 1 мг в сутки значительно улучшает общую выживаемость при лучшем токсическом профиле по сравнению с мегестрол ацетатом в дозе 160 мг в сутки [7]. Мы также имеем небольшой опыт применения аримидекса в качестве гормонотерапии 2-й линии у женщин в менопаузе у 31 больной с оценкой 28 из них. Объективный эффект (ОЭ) был достигнут у 6 (21,4%) больных. Контроль роста опухоли (ОЭ + стабилизация процесса >6 мес) отмечен у 12 (42,86%) больных. Медиана времени до прогресси-рования у этих больных составила 10,25 мес; у больных с про-грессированием или стабилизацией <6 мес - 2,8 мес; медиана выживаемости - 19,7 мес, т.е. лучше, чем в группе не ответивших на лечение - 15,3 мес. Дальнейшие международные исследования анастрозола были направлены на сравнение его с тамоксифеном в 1-й линии гор- монотерапии. Во 2 больших рандомизированных многоцентровых исследованиях сравнивали эффективность и переносимость анастрозола и тамоксифена. Одно из них было проведено в США и Канаде (Североамериканское исследование), другое - в странах Европы, Австралии, Новой Зеландии, Южной Америке и Южной Африке (Tamoxifen vs Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability [TARGET] Trial). В первом из них североамериканском исследовании [8] при изучении у 353 больных РМЖ в постменопаузе анастрозол по 1 мг per os в день оказался столь же эффективным, как и тамокси-фен по 20 мг per os в день - 21 и 17% соответственно. Другие показатели оказались лучше у анастрозола: его клиническая значимость (сумма процентов полной ремиссии - ПР и частичной ремиссии - ЧР + стабилизации >6 мес) составила 59%, с аналогичный показатель тамоксифена - 46% (р=0,0098). Медиана времени анастрозол, и 5,6 мес в группе с тамоксифеном (р=0,005). Оба вида лечения больные переносили хорошо, однако тромбоэмболи-ческие осложнения и вагинальные кровотечения были менее частыми в группе с анастрозолом (4,1 и 8,2% - тромбоэмболичес-кие осложнения; 1,2 и 3,8% - влагалищные кровотечения соответственно). На основании анализа полученных результатов авторы делают вывод о показании применения анастрозола в качестве 1-й линии гормонотерапии распространенного РМЖ у женщин в менопаузе. Второе Европейское исследование - TARGET - продемонстрировало при исследовании у 668 пациенток по всем показателям одинаковую эффективность анастрозола и тамоксифена [9]. Время до прогрессирования было одинаковым - 8,2 мес в группе с анастрозолом и 8,3 мес - с тамоксифеном; объективный эффект составил 32,9 и 32,6% соответственно; клиническая значимость -56,2 и 55,5% соответственно. Тромбоэмболические осложнения и вагинальные кровотечения возникали реже у больных, получавших анастрозол (4,8 и 7,3,1,2 и 2,4% соответственно). Авторы также рекомендуют анастрозол в качестве 1-й линии гормонотерапии. Подобный же вывод был сделан в результате суммарного анализа обоих исследований несколькими авторами. Комбинированный анализ включал 1021 больных в менопаузе (средний возраст 67 лет с положительным рецепторным статусом или неизвестными рецепторами. При среднем времени наблюдения 18,2 мес медиана времени до прогрессирования в группе анастрозола была 8,5 мес, в группе тамоксифена - 7 мес (ожидаемое отношение рисков тамоксифена относительно анастрозола 1,13; низший 95% доверительный интервал - ДИ - 1,00). Анализ подгрупп больных показал лучшее время до прогрессирования в подгруппе с эстроген- и/или прогестерон-рецептор-положительными опухолями, которая составила 60% от всех больных; медиана времени до прогрессирования у больных, получавших анастрозол, составила 10,7 мес, в группе получавших тамок-сифен - 6,4 мес (£=0,022). Клиническая значимость (ПР + ЧР + стабилизация >6 мес) составила 57,1% для анастрозола и 52,0% для тамоксифена; объективный эффект достигнут у 29,0 и у 27,1 % больных соответственно. Переносимость в той и другой группе была удовлетворительной, однако в группе анастрозола зарегистрирован меньший процент венозных тромбоэмболических нарушений (р=0,043) и меньшее число вагинальных кровотечений. Аналогичное рандомизированное исследование было проведено в Испании [10], где анастрозол в сравнении с тамоксифеном изучен у 238 больных распространенным гормонозависимым РМЖ, находящихся в менопаузе. Из них 121 больная получала анастрозол по 1 мг per os в день, 117 больных - тамоксифен по 40 мг per os в день. Объективный эффект составил 34% в группе анастрозола и 27% в группе тамоксифена. Медиана времени до прогрессирования была значительно больше в группе получавших анастрозол - 10,6 мес по сравнению с 5,3 мес для тамоксифена, с большим риском прогрессирования болезни в последней группе, по данным анализа отношения рисков (ОР=0,77; 95% ДИ=0,5б-0,91, р<0,05). Умерли 61% больных в группе анастрозола и 92% больных в группе тамоксифена, что также свидетельствует о лучших результатах лечения в группе анастрозола (ОР=0,63; 95% ДИ = 0,51-0,89,р< 0,05). Авторы предлагают анастрозол в качестве альтернативы тамоксифена как 1-й линии гормонотерапии распространенного РМЖ для больных в постменопаузе. Наряду с продолжающимися в литературе дискуссиями по результатам этих исследований, в 1996 г. было начато новое исследование для выяснения значения анастрозола при ранних стадиях РМЖ. С этой целью организовано большое рандомизированное двойное-слепое многоцентровое исследование, сравнивающее анастрозол, тамоксифен и комбинацию анастрозола с тамоксифеном в качестве адъювантного лечения ранних стадий РМЖ у Н О ВО Е В ХИ М И О Т Е РАП И И Табл. 1. Число рецидивов и новых опухолей в изучаемых группах больных Проявления Первое Анастрозол (п=3125) 317 Тамоксифен (п=3116) 379 Анастрозол + Тамоксифен (п=3125) 383 Локорегионарный рецидив 67 83 81 Отдаленные метастазы 156 181 202 Контралатеральный рак(инвазивный) 9 30 23 Контралатеральный рак (внутрипротоковый) 5 3 5 Смерть от РМЖ 2 1 2 Смерть от других причин 78 81 70 Таблица 2. Частота побочных проявлений (в %) Проявления Аримидекс (п=3,092) Тамоксифен (п=3,093) Р Приливы 34,3 39,7 <0,0001 Мышечные расстройства 27,8 21,2 <0,0001 Астения 15,7 15,1 0,5221 Изменение настроения 15,5 15,2 0,6940 Тошнота/рвота 10,5 10,2 0,6728 Увеличение массы тела** 9,2 11,0 0,0205 Переломы 5,8 3,7 <0,0001 - позвоночник, бедро, лодыжка 2,2 1,4 0,0286 Вагинальные кровотечения 4,5 8,1 <0,0001 Сухость влагалища 2,8 11,4 <0,0001 Рак эндометрия 0,1 0,5 0,0267 Катаракта 3,5 3,8 0,5410 ИБС/ОИМ 2,5 1,9 0,1396 ОНМК 1,0 2,1 0,0006 Тромбоэмболические осложнения 2,1 3,5 0,0006 Тромбоз глубоких вен 1,0 1,7 0,0182 : > 10% увеличение массы тела через 2 гола Рис. 1. Частота контралатерального РМЖ (ОР=0,42; 95% ДИ=0,22-0,79; р=0,0068). 40- 35-1 30- 33 m о Преимущество тамоксифена ? 25- 1 20- -0 g 15аз 2 юo аз Х 5- 14 СО Анастрозол (п=3125) Тамоксифен (п=3116) Рис. 3. Анализ побочных проявлений: значимые различия. Приливы Преимущество анастрозола -5.4 Мышечно-скелетные осложнения Увеличение массы тела* Переломы* Переломы позвонков, ребер Вагинальные кровотечения Сухость влагалища 23..16 |-8.6 Рак эндометрия Ишемические цереброваскулярные нарушения Венозные тромбоэмболические ос- -1.4 Рис. 2. Сравнительные отдаленные результаты. Безрецидивная выживаемость (все больные) ложнения Тромбоз глубоких вен -1.1 -0.7 *>10% увеличения массы тела к концу 2 года лечения. А Т Jp =0.0129 ■0.83- А+Т И И.02 Безрецидивная выживаемость (ЭР+) А T ■ 0.78- ~^]р=0.0054 □ А+ Рак контралатеральной молочной железы Ю.42 ------------------------------------------------ Т 1.02 0.0068 0.2 □ 0.94 000...864 Отношение рисков/отношение шансов А - анастрозол, T - тамоксифен. zole, Tamoxifen Alone or in Combination (АТАС). Предварительные результаты этого исследования были представлены в 2001 г. в Сан-Антонио на симпозиуме по лечению РМЖ [11] и проанализированы M.Fischer и J.O'Shaughnessy [10]. В исследование были включены больные 1-Й стадией РМЖ в ции на 3 группы адъювантного лечения: анастрозол 1 мг в ден] per os + плацебо; тамоксифен 20 мг в день per os + плацебо; анастрозол 1 мг + тамоксифен 20 мг в день. Рандомизация могла осуществляться и в период продолжения лучевой терапии. Основными задачами исследования являлись оценка безрецидивной выживаемости и переносимости лечения. Другими целями были анализ частоты рецидивов и возникновения рака в контралатеральной молочной железе и анализ подгруппы больных, имеющих эстроген-рецептор-положительные опухоли (ER+). В общей сложности в исследование было включено 9366 больных, получавших лечение в 381 центре в 21 стране. Средний возраст больных составил 61 год, средняя масса тела - 71 кг и большинство (84%) больных имели опухоли ER(+). Приблизительнс половина всех больных подверглись мастэктомии в качестве первоначального вида лечения. Первичные опухоли были размером 2 см и меньше (Т1) - у 2/3 больных и 2-5 см в диаметре (ТЗ) - у 1/3 больных. Более чем 95% больных произведена подмышечная лимфаденэктомия; 62% больных получили локальную лучевую терапию; 1/5 больных проведена адъювантная химиотерапия. Адъювантная гормонотерапия продолжалась в течение 5 лет общей сложности 1079 больных с рецидивом или новым поражением второй молочной железы, возникшими за этот период наблюдения, были включены в анализ. Эти данные представлены в табл. 1. Результаты показывают, что в группе с анастрозолом уменьшается риск появления рецидива заболевания, а также возникновения рака в контралатеральной молочной железе. В группе анаст-розола 317 из 3125 больных имели рецидив болезни по сравнению с 379 из ЗПб больных в группе тамоксифена (р=0,0129, ОР=0,83, 95,2% ДИ=0,71-0,96). Это означает 17% уменьшение риска рецидива РМЖ в группе анастрозола. В группе женщин с опухолями ЕИ(+)уменьшение риска развития рецидива составило 22% (р=0,0054; ОР=0,78, 95,2%; ДИ=0,65-0,93). В то же время анас-трозол уменьшает риск развития рака в контралатеральной молочной железы в 2 раза по сравнению с тамоксифеном (рис. 1). Комбинация анастрозола с тамоксифеном оказалась хуже по сравнению с применением одного анастрозола. Таким образом, сравнительные результаты продемонстрировали лучшие показатели для больных, получавших анастрозол (рис. 2). Сравнение переносимости лечения продемонстрировало лучшую переносимость в группе пациенток, получавших анастрозол. У этой группы наблюдали уменьшение процента вагинальных кровотечений, приливов, увеличения массы тела, ишемичес-ких цереброваскулярных нарушений, тромбоэмболических осложнений, тромбозов глубоких вен и случаев возникновения рака эндометрия. В группе с тамоксифеном отмечено снижение мышечно-скелетных осложнений и переломов (рис. 3). Анализ процентного соотношения больных, имевших различные побочные реакции, показал относительно хорошую перено- симость лечения в обеих сравниваемых группах больных. Наиболее частыми осложнениями являлись приливы (около 1 /3 боль- ных), мышечные расстройства, астения, изменение настроения, тошнота и рвота, увеличение массы тела (табл. 2). При оценке переносимости лечения нежелательные побочные явления, связанные с лечением, отмечены у 56,1% в группе полу- чавших анастрозол и у 63,4% больных в группе с тамоксифеном. Серьезные побочные реакции зарегистрированы у 22,2 и 24,4% больных соответственно. Выбывание из исследования в связи осложнениями произошло у 5,1 и 7,2% больных соответственно. Таким образом, первоначальные результаты представленного большого рандомизированного исследования демонстрируют преимущество анастрозола перед тамоксифеном по основным анализируемым показателям в качестве адъювантного лечения у женщин, имеющих ранние стадии РМЖ и находящихся в менопаузе. Адъювантное применение анастрозола улучшает показатели безрецидивной выживаемости, и снижает риск рецидивов и воз- никновения рака контралатеральной молочной железы. В то же время исследование показало отсутствие преимуществ в группе комбинированной гормонотерапии. Полученные данные открывают перспективы улучшения адъювантного лечения РМЖ у больных в менопаузе с помощью ис- пользования ингибиторов ароматазы, в частности анастрозола.