Vozmozhnosti primeneniya proizvodnykh nitrozometilmocheviny i vepezida v khimioterapii mnozhestvennoy mielomy i zlokachestvennykh limfom

Abstract

В настоящее время производные нитрозометилмочевины и вепезид нашли широкое применение в терапии больных множественной миеломой (ММ) и злокачественными лимфомами. Применение программ химиотерапии, содержащих эти лечебные цитостатические средства, позволило повысить частоту достижения объективного ответа, полной клинико-гематологической ремиссии заболевания, безрецидивной выживаемости и длительности жизни больных.В случае вовлечения в опухолевый процесс ЦНС при выборе терапии следует также отдать предпочтение программам химиотерапии, содержащим производные нитрозометилмочевины (BCNU, CCNU). И наконец, эти препараты хорошо зарекомендовали себя при использовании в комбинированных высокодозных режимах химиотерапии в качестве терапии второй, третьей линии с последующей трансплантацией периферических стволовых клеток.

Full Text

В настоящее время производные нитрозометилмочевины и ве-пезид нашли широкое применение в терапии больных множест- венной миеломой (ММ) и злокачественными лимфомами. К производным нитрозометилмочевины относятся CCNU (ломустин) и BCNU (кармустин), которые компания "Bristol-Maers Squibb" выпускает под названиями "CeeNU" и "BiCNU". Препараты являются ал-килирующими агентами и обладают широким спектром противоопухолевого действия. Они алкилирутог основания и фосфатные группы ДНК, что приводит к разрывам и сшивкам ее молекулы. Кроме того, CCNU и BCNU тормозят восстановление ДНК, действуют на хроматин клеток, что ведет к повреждению биомакромолекул в опухолевых клетках. Лому^стин (CeeNU) применяется внутрь (форма выпуска - капсулы по 10 и 40 мг), кармустин (BiCNU) - внутривенно, длительность введения 1-2 ч для избежания интенсивной гиперемии кожи и набухания конъюнктивы (форма выпуска - флаконы по 100 мг). Показаниями для назначемедуллобластомы, меланома, рак легкого и кишечника, рак молочной железы, метастазы в головном мозге опухолей различной локализации [1-10]. Вепезид (производитель "Bristol-Maers Squibb") - противоопухолевый препарат, механизм действия которого связан с ингиби-рованием топоизомеразы II. Препарат угнетает митоз, блокирует клетки в 5-С2-интерфазе клеточного цикла. Вепезид также используется в терапии различных онкогематологических заболеваний (ММ, злокачественные лимфомы, острые и хронические лейкозы), рак яичников, рак легкого, опухоли головного мозга и т.д. [7, 9, П-14]. Противоопухолевая активность этих препаратов изучена при назначении их как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатическими препаратами. Однако было установлено, что препараты нитрозометилмочевины в сочетании с преднизо-лоном эффективны лишь у 30-34% первичных больных ММ, мегими цитостатическими препаратами и при изменении режимов применяемых цитостатических агентов можно получить больший противоопухолевый эффект С увеличением числа цитостатических лекарственных препаратов, входящих в комбинации (например, при использовании программ VBAP, VBAMDex, М2 и некоторых других, содержащих производные нитрозомочеви-ны), отмечается нарастание их эффективности (за счет увеличения частоты ремиссий и выживаемости) [1, 5, 15-17]. Высокая эффективность зарегистрирована при использовании в качестве терапии первой линии вариантов протокола М2 (М2-вариант: мелфалан 0,25 мг/кг внутрь 1-4-й дни, циклофосфамид 10 мг/кг внутривенно (в/в) 1-й день, CCNU (ломустин) 40 мг внутрь 1-й день, винкристин 0,03 мг/кг в/в 1-й день, преднизолон 0,8 мг/кт внутрь 1-7-й дни и 0,7 мг/кг 8-14-й дни; VBMCP (М2): винкристин 1,2 мг/м2 в/в 1-й день, BCNU (кармустин) 20 мг/м2 в/в 1-й день, мелфалан 8 мг/м2 внутрь 1-4-й дни, циклофосфамид 400 мг/м2 в/в 1-й день, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-7-й дни). Объективный ответ при использовании М2 протокола, по данным различных исследователей, колеблется от 56 до 76%, (60% для ММ 11стадии и 51 % для ММ III стадии) с Me продолжительности ре- миссии 24 мес, Me выживаемости достигает 50 мес, а 5-летняя вы- живаемость - 26% [18-23]. Между тем при применении стандарт- ного протокола химиотерапии MP (МП) (мелфалан + преднизо- лон) объективный ответ был равен 51% (полный или частичный ответ), продолжительность ответа - 6-18 мес, Me выживаемости составила около 30 мес, 5-летняя выживаемость - 19%. Аналогич- ные результаты приведены в работе D.Peest и соавт., которые про- вели сопоставление эффективности протоколов MP и VBAMDex, содержащего винкристин, BCNU, адриамицин, мелфалан и декса- метазон. Объективный ответ на MP составил 55%, а на VBAMDex - 75% [17]. Учитывая высокую токсичность большинства программ химиотерапии, применяемых в настоящее время для лечения больных ММ и как следствие ограничение их использования у людей пожилого и старческого возраста (>б5 лет), были предприняты попытки по разработке малотоксичных и в то же время эффективных программ. Для лечения этой категории больных многие авторы рекомендуют программы МП и MCVP [1, 16, 18]. Эти программы обладают аналогичной противоопухолевой активностью (объективный ответ « 50%) и сравнительно низкой токсичностью. Однако более эффективной и мало токсичной программой у таких пациентов оказалась программа МОССА, содержащая перо-ральный ломустин (мелфалан 0,25 мг/кг внутрь 1-4-й дни ежедневно, винкристин 0,03 мг/кг в/в 1 день, циклофосфан 10 мг/кг в/в 1 день, ломустин 40 мг внутрь 1 день, метилпреднизолон 0,8 мг/кг внутрь 1 -7-й дни ежедневно; интервал между курсами 4 нед [24]. При использовании этой программы у пациентов в возрасте 70 лет и старше в качестве терапии первой линии полный ответ был достигнут у 75% больных, а выживаемость составила 32 мес (Me). Эта программа, как показали дальнейшие исследования Finnish Leukemia Group, эффективна не только у первичных больных ММ, она может применяться и в качестве терапии второй линии [25]. Объективный ответ при применении МОССА у больных ММ составил 49% (Me 22 мес). Среди осложнений авторы обращают внимание на развитие у 30% больных инфекции. Нами была изучена эффективность протокола МОССА. Под наблюдением находились 12 больных ММ в возрасте 66-78 лет. У 6 больных МОССА использована в качестве терапии первой линии, у 4 - программа назначена в связи с первичной химиорезистент-ностью и у 2 - при развитии рецидива. Объективный ответ достигнут у 7 (58%) больных. У больных с впервые диагностированной ММ ответ был выше и составил 67% (полная ремиссия - 17%, частичный ответ - 50%), а при первичной резистентности и рецидиве - ниже (50% и 50%). Me выживаемости - 30 мес. При проведении лечения по этой программе у 3 (25%) больных наблюдали тошноту, у 4 (33%) - лейкопению (<2,0 -10^/л) с развитием у 2 пациентов аденовирусной инфекции и острого бронхита, у 2 (17%) отмечено повышение активности аланинаминотрансферазы (>1,0 ммоль/л). Таким образом, схема является эффективной программой лечения пожилых пациентов; она может быть применена как у ранее нелеченных больных, так и при развившейся химиорезистентно-сти или рецидиве заболевания. Резистентность к химиотерапии является основанием для интенсификации терапевтических режимов. К настоящему времени при ММ изучена эффективность широкого спектра цитостатических препаратов и их комбинаций. При резистентности к мелфа-лану предлагается использовать программы, содержащие высокие дозы этопозида (вепезида), CCNU (ломустина) и BCNU (кар-мустина), цитозаоа, циклофосфамида, идарубицина, преднизолонение препаратов нитрозометилмочевины в сочетании только с преднизолоном эффективно лишь у 5-18% у таких больных. Более отчетливый эффект при лечении резистентных форм ММ получен при применении их в высокодозовых режимах в комбинации с другими цитостатическими препаратами. Так, при использовании программы АВСР (адриамицин, BCNU, циклофосфан и преднизолон) положительный эффект достигнут у 64% больных, а Ме выживаемости при этом составила 7 мес. При применении ВСР (BCNU, циклофосфан, преднизолон) и М2 протоколов объективный ответ достигнут у 40% и 50% больных с Ме выживаемости - 25 и 22 мес соответственно [1, 22]. Для преодоления химиорезистентности в 1984 г. B.Barlogie предложена схема VAD, которая эффективна у большинства больных ММ, резистентных к МР. По данным литературы, при использовании VAD у 45-70% больных наблюдается положительный ответ па лечение, однако чаще это бывают полные либо частичные ответы и реже - полные клинико-гематологические ремиссии, а Ме выживаемости больных редко превышает 36 мес. P.Mineur и соавт. [26] провели исследования по сопоставлению эффективности VAD и VMBCP (М2)-протоколов. Авторы пришли к заключению, что эффективность этих программ существенно не различается. Так, 4-месячный ответ равен 50% для VAD и 56% для VMBCP, а Ме выживаемости не зависела от программы химиотерапии и составила 29 мес. Общий ответ при применении VAD-протокола, по результатам исследования M.Monconduit и соавт. [27], K.Koskela и соавт [28], колебался от 31 до 50% (полные и частичные ремиссии), хотя показатель частичного ответа (снижение моноклонального парапротеина более чем на 25%) достигал 80,6% [29]. Между тем при применении М2-протокола общий ответ соответствовал 50-56%. Подобные результаты получены и в наших исследованиях [1, 16]. Общий ответ при применении М2-протокола был равен 76% с достижением полной клинико-гематологической ремиссии у 16% пациентов, частичной - у 60% (при этом у половины из них были диагностированы IIIA и ШБ стадии заболевания; частичный ответ констатирован у 20% больных и у 12% - стабилизация процесса. Продолжительность полной ремиссии равнялась 6 мес, частичной - 4 мес. При использовании программы VAD объективный ответ получен у 66,6% больных (у 26,6% больных достигнута полная, а у 40% - частичная клинико-гематологическая ремиссия). Длительность полной ремиссии составила 9 мес, а частичной - 14 мес. У 13,4% больных наблюдали стабилизацию опухолевого процесса и у 20% больных (ША и ШБ стадии) лечение оказалось неэффективным. Что касается токсичности программ, то практически у всех больных, получавших программу М2, наблюдали осложнения: у 25% - лейкопению (<3,0-10 9/л), у 42% - инфекции (острая пневмония, аденовирусная инфекция). Кроме того, у 17% больных обнаружен токсический гепатит, у 17% наблюдали кардиалгии, у 25% - преходящую гипергликемию и прибавку массы тела, у 17% - гастроинтестинальные осложнения. При применении VAD у 46,6% больных терапия осложнилась присоединением инфекций, в том числе у 4 пациентов - острой пневмонии. Наряду с этим у 26,6% больных отмечены нарушения ритма сердца, кардиалгии, у 26,6% - транзиторная гипергликемия, прибавка массы тела и у 13% - тошнота, умеренные боли в эпигаст-рии, облысение. Таким образом, эффективность программ VAD и М2 существенно не различается. М2-протокол по непосредственному клиническому эффекту умеренно превышает результативность программы VAD, а продолжительность ответа и наблюдаемые осложнения при использовании обоих протоколов вполне сопоставимы. При рецидиве заболевания или с целью преодоления химиорезистентности предложено множество других высокодозных режимов химиотерапии. R.Parameswaran и соавт. [30] применили комбинированную химиотерапию с пероральным ломустином, дексаметазоном и идарубицином. Объективный ответ достигнут у 49% больных (частичная ремиссия - у 30%). При рецидиве заболе- вания общий ответ был выше (6%), чем при рефрактерных формах ММ (31%). Выживаемость Ме составила 15 мес. Для преодоления химиорезистентности при ММ зачастую используют вепезид (Vpl6) в виде монотерапии как перорально, так н внутривенно. Y.Kato и соавт. [31] описали 65-летнего мужчину, страдающего множественной миеломой с наличием огромной подкожной плазмоцитомы. Проведение двух комбинированных программ лечения (ММСР и AVPP) оказалось неэффективным. Больному был назначен этопозид (вепезид) внутрь ежедневно по 50 мг. Через 5 мес наблюдали исчезновение подкожной опухоли, а через 8 мес моноклональный парапротеин в крови не определялся. По результатам исследования K.Pfluger и соавт. [32] достаточно эффективно внутривенное назначение Vpl6 (по 120 мг/м в/в 1-3-й дни, повторный курс через 22 дня). Так, Ме ремиссии этот протокол в лечении 6 больных ММ с вторичной химиорези-стентностью. После 3-4 курсов монотерапии Vpl6 в указанном режиме введения у 33% больных достигнут частичный ответ, а у 50% - фаза плато. Однако более эффективно назначение вепези-да в сочетании с другими цитостатическими препаратами. Правда, при применении орального Vpló в комбинации только с вин-кристином удалось получить лишь минимальный ответ или стабилизацию заболевания [33]. Между тем O.Ballester и соавт. [34], применив комбинацию DC-IE, включающую дексаметазон, цикло-фосфамид, идарубицин и этопозид (вепезид), увеличили показатель общей выживаемости для первичных больных ММ до 76%, а для химиорезистентных и больных в рецидиве - до 62%. При резистентных формах ММ, больших опухолевых массах, в частности, в случае выявления у больных оп\-холевых образований в мягких тканях, множественных очагов деструкции в костной ткани, патологических переломов, при развитии острой плазмобластной лейкемии нашли применение программы химиотерапии, содержащей высокие дозы вепезида, циклофосфа-мида, цитозара, цисплатина, дексаметазона. Безусловно эффективной, как показали наши исследования [1. 16]. у таких больных является схема ЭДАП (этопозид-вепезид 100-200 мг/м2 в/в 1-4-й дни, дексаметазон 40 мг внутрь 1-5-й дни, цитозар 1 г/м2 в/в 5-й день, цисплатин (платидиам) 25 мг/м2 в/в 1-4-й дни; интервал между курсами 4 нед). Программа ЭДАП назначена нами в качестве терапии третьей линии 5 пациентам ММ (ПБ и III стадии) с выраженным деструктивным процессом в костях скелета, высоким уровнем моноклонального парапротеина в сыворотке крови и наличием опухолевидных образований в мягких тканях. Следует подчеркнуть, что уже после 3 циклов у 1 (20%) больного достигнута полная, у^ 3 (60%) - частичная клинико-гематологическая ремиссия. У 1 (20%) пациента наблюдали переход болезни в фазу плато. Правда, ответ был непродолжительным и колебался от 3 до 5 мес. При резистентности к VAD-терапии эффективна также программа CEVAD (ЦЕВАД) (циклофосфамид 1000 мг/м2 на 6-й день курса, этопозид (вепезид) 50 мг/м2 1-4-й дни, винкристин и ад-риамицин в тех же дозах, как и в программе VAD, 1 -4-й дни и дексаметазон 40 мг внутрь 1 -4-й дни). M.Dimopoulos и соавт. [35] у 65 больных, резистентных к VAD-терапии, применили комбинацию циклофосфамида (3,0 г/м2) и этопозида (вепезида) (900 мг/м2). Общий ответ составил 35%, показатель летальности - 6%. Спустя 2 мес 16 больных получили миелоаблативную терапию и аутоло-гичную трансплантацию костного мозга или периферических стволовых клеток. Из 10 ранее резистентных больных 4 положительно ответили на терапию, так что в целом общий ответ составил 42%. Me выживаемости для всех больных составила 10 мес, а Me ремиссии - 8 мес. Me выживаемости у больных, у которых был низким уровень сывороточной лактатдегидрогеназы и $2~мик~ роглобулина, была выше (18 мес). RNiesvizky и соавт. [36] сообщают о программе C-DEA (циклофосфамид 750 мг/м2 1-4-й дни, дексаметазон 40 мг 1-4-й, 9-12-й, 17-20-й дни, этопозид (вепезид) 200 мг/м2 1 -4-й дни, доксорубицин 50 мг/м2 1-й день). Полная ремиссия, по данным авторов, получена у 54%, а частичная -у 19% больных. В последние годы большую надежду на фундаментальные перемены в прогнозе ММ возлагают на альфа-интерфероны (INF). Од- нако при использовании INF в качестве самостоятельного метода лечения сообщается о достижении положительного ответа лишь у 10-20% главным образом нелеченых больных. Между тем при применении одновременно различных программ химиотерапии, содержащих в частности препараты нитромочевины, вепезид, эффективность возрастает. Так, в исследованиях M.Oken [19, 21] существенное повышение эффективности лечения больных ММ получено в результате применения программы VBMCP (M2)+INF. Объективный ответ составил 80% (полная ремиссия - 30%), продолжительность ответа - 30-35 мес, продолжительность полной ремиссии (Me) - 46 мес. Me выживаемости равнялась 54 мес, а 5-летняя выживаемость - 42%. Подобные результаты приведены в работе KZervas и соавт. [37], которые провели оценку эффективности VBMCP+INF. В исследование вошли ранее нелеченные больные ММ. Общий ответ составил 69,1% (полные ремиссии - 14,3%, частичный ответ - 54,8%), Me продолжительности ответа 39,1 мес, 5-летняя выживаемость - 62%. Комбинация ПХТ с INF оказалась высокоэффективной при прогностически неблагоприятном течении ММ. Согласно нашим исследованиям [38] монотерапия INF (реафероном) лишь у 20% первичных больных ММ ПА стадии привела к частичной клинико-гематологической ремиссии. Эффективнее лечение INF в сочетании с п\льс-теоапией лексаметасия длительностью 6 мес либо частичный ответ). Но более отчетливый эффект при резистентных и прогностически неблагоприятных формах ММ достигнут на комбинации СЕД+INF (циклофо-сфан 200 мг/м2 в/в 1-7-й дни, этопозид (вепезид) 30 мг/м2 в/в 1-й и 2-й дни, дексаметазон 40 мг внутрь 1-7-й дни). Проводят 3-6 циклов с 4-недельными интервалами (до получения ответа на терапию), затем назначают 7-дневные курсы лечения INF по 3-5'10" ME в сочетании с пульс-терапией дексаметазоном по 40 мг внутрь. Протокол СЕД+INF в качестве терапии третьей линии был назначен нами 11 больным ММ, имеющим 2-3 неблагоприятных фактора прогноза. Объективный ответ зарегистрирован после 3-4 курсов лечения и получен у 8 (73%) больных (полная ремиссия - 28%, частичная -45%). Me выживаемости составила 34 мес. Вепезид (Vpl6) и производные нитрозометилмочевины (BCNU, CCNU) широко используются при лечении неходжкинских злока- чественных лимфом (НХЛ). Сообщается о достаточной эффективности вепезида, назначаемого как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатическими препаратами у больных с рецидивом или рефрактерностью к предшествующей терапии. При использовании перорального вепезида указывается на необходимость длительного приема препарата. Так, по данным N.Haim и соавт. [39], ответ на лечение при рефрактерных лимфо-мах на монотерапию пероральным Vpl6 (по 50 мг/м2 в течение 3 нед, с повторением на 29-й день) составил 62% с достижением у 12% больных полной ремиссии (продолжительностью от 12 до 20 мес) и у 50% - частичного ответа (Me 3 мес). При этом 2-летняя ак-туариальная выживаемость составила 40%, a Me выживаемости -12 мес. Подобные результаты доложены N.Niitsu и соавт.[40], которые рекомендуют пероральное назначение низких доз Vpl6 пожилым больным (>65 лет) с рецидивом заболевания или химио-резистентностью. Авторы назначали этопозид (вепезид) по 50 мг/день внутрь длительными курсами, до снижения лейкоцитов (<2-ю9/л), или тромбоцитов (<5'10^/л). Общий ответ при таком лечении составил 65,5% (полная ремиссия - 20,7%, частичная -44,8%). Между тем общий объективный ответ при назначении комбинации вепезида с метотрекстом и преднизолоном равен 52%. Однако в крупных рандомизированных исследованиях убедительно показано, что применение высокодозной химиотерапии, включающей циклофосфамид, кармустин и вепезид, у больных с агрессивным течением НХЛ и имеющих 2-3 фактора неблагоприятного прогноза, эффективнее, чем применение обычных программ химиотерапии. C.Haioun и соавт. [41] установили, что показатель 8-летней выживаемости у таких больных существенно выше (64 и 49% соответственно). Как известно, общепринятой программой лечения ХНЛ высокой степени злокачественности является схема CHOP. По результатам исследования А.Кго1 и соавт.[42], полный ответ при применении CHOP в сочетании с лучевой терапией при I стадии НХЛ промежуточной и высокой степени злокачественности составил 91%. При агрессивном течении заболевания в продвинутых стадиях болезни более эффективно использование программы СНОРЕ. E.Lester и соавт. [46], применив эту комбинацию, уже после 4 курсов лечения у 92% больных получили объективный ответ (полную ремиссию или частичный ответ). Мы использовали программу СНОЕР (циклофосфан 750 мг/м2 в/в 1-й день, адриабластин 50 мг/м2 в/в 1-й день, винкристин 1,4 мг/м2 в/в 1-й день, Vpl6 100 мг/м2 в/в 3, 4, 5-й дни, преднизолон 60 мг/м2 1-5-й дни; повторение каждые 3 нед) у 6 больных с аг- рессивным течением НХЛ низкой степени злокачественности (НЛ НСЗ)[11]. Объективный ответ составил 100%, при этом у 1 (16%) больного зарегистрирована полная ремиссия продолжительностью 12 мес, а у 5 (84%) - частичная. Me продолжительности составила 7,6 мес (от 6 до 12 мес). В качестве контроля была взята группа из 19 больных НХЛ низкой степени злокачественности с признаками прогрессирования заболевания и выраженной генерализацией процесса. Им была проведена стандартная СНОР-терапия. Объективный ответ получен у 84% больных. У 2 (10,5%) пациентов установлена полная ремиссия (длительностью 12 мес) а у 9 (47,3%) больных - частичная (Me продолжительности 4,57 мес, от 3 до 8 мес). Стабилизация процесса достигнута у 5 (26,3%) человек. Неэффективным лечение оказалось у 3 (15,8%) больных. Таким образом, при агрессивном течении болезни с генерализацией опухолевого процесса целесообразно применение протокола СНОЕР, который более эффективен и по частоте непосредственного клинического эффекта, и по продолжительности объективного ответа. У бОЛЬНЫХ С 'Л ГПГ'ГГМиТ ТТ-.ТЛ/ТТЛ ГПГП Q Г I Г1, т Г гиг г т л т т л ТУ ггппп/лтл.^Л кол, включающий длительную (120 ч) внутривенную инфузию до-ксорубицина 10 мг/м2/день, винкристина 0,28 мг/м2/денк этопо-зида (вепезида) 48 м2/мг/день. Циклофосфамид 750 мг/м2 назначали внутривенно струйно на 6-й день, преднизолон 100 мг/день 1-5-й дни. Объективный ответ составил 48% (полная ремиссия -17%, частичный ответ - 31%). Эффективность ломустина в виде монохимиотерапии при рецидиве или химиорезистентности доказана при назначении этого препарата собакам, страдающим лимфомами [45]. Однако при лечении НХЛ у людей препараты нитрозомочевины применяют в комбинации с другими цитостатическими агентами. Б.Кегшск и соавт. [46] в качестве терапии первой линии использовали комбинацию, состоящую из ломустина, Ур1б, циклофосфамида и про-карбазина, для лечения больных НХЛ промежуточной и высокой степени злокачественности. Общий объективный ответ достигнут у 61% пациентов (полная ремиссия составила 39%, частичная ремиссия - 22%), Ме выживаемости -7 мес (от 11 до 36 мес). При химиотерапии первично-резистентных форм и рецидивов НХЛ достаточно эффективной представляется программа СС]Ми -СОР [47] (в 1 -й день цикла ССКи внутрь в дозе 80 мг/м2, циклофо-сфан внутримышечно 200 мг/м2 в 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13-й дни, вин-кристин 1,4 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, преднизолон 40 мг/м2 в течение 14 дней). Объективный ответ при ее применении составил 66,6% (полная ремиссия - 13,3%, частичная - 53,3%), а у 16,7% пациентов достигнута стабилизация опухолевого процесса. Однако при комбинации ломустина с вепезидом результативность терапии при рецидиве заболевания или рефрактерных формах НХЛ возрастает. Например, применение программы ЬЕМР, включающей ломустин (50 мг/м2 внутрь 2-й день), этопозид-вепезид (50 мг/м2 в/в 1-й и 8-й дни), метотрексат (30 мг/м2 в/в 1-й и 8-й дни) и преднизолон (60 мг/м2 внутрь 1-10-й дни), позволило добиться объективного ответа у 77,5% больных. Полная ремиссия зарегистрирована у 23% больных с длительностью (Ме) 18 мес, а частичная - 54,5%. Ме выживаемости равнялась 8 мес [48]. Следует отметить, что при лечении пожилых больных НХЛ (>б5 лет), имеющих факторы неблагоприятного прогноза, возникают проблемы, связанные с тем, что таким больным необходимо назначение высокодозных режимов химиотерапии, содержащих антрациклиновые антибиотики, в частности доксорубицин в полных дозах. Однако такое лечение может привести к осложнениям со стороны сердца с быстрым развитием дилатационной миокар-диопатии, а в последующем - хронической сердечной недостаточности [49, 50]. В связи с этим при лечении пожилых пациентов перспективно использование программ, включающих производные нитромочевины или вепезид, которые не оказывают такого повреждающего воздействия на сердечную мышцу, 8.}еНс и соавт. [51] представили результаты применения 2 программ химиотерапии с кармустином и вепезидом у пожилых пациентов с диффузной В-крупноклеточной НХЛ (1. ВС№1 120 мг/м2 1-й день, Ур1б 60 мг/м2 2-4-й дни, прокарбазин 85 мг/м2 2-8-й дни. Повторение циклов каждые 3-4 нед, до 6 курсов. 2. Митоксантрон 6 мг/м2 1-й день, Ур1б 60 мг/м2 2-4-й дни, прокарбазин 85 мг/м2 2-8-й дни. Повторение таких циклов каждые 3-4 нед, до 6 курсов.). Обе программы оказались аналогичными по эффективности. Объективный ответ при использовании 1-й программы составил 59%, при этом полная ремиссия достигнута у 30% больных. А вторая комбинация вызвала у 60% больных объективный ответ, в том числе у 15% - полную клинико-гематологическую ремиссию. Ме выживаемости, независимо от программы, составила 20 мес. При этом авторы неотметили каких-либо серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, ЦНС, почек и других органов. Препараты нитромочевины обладают способностью проникать через гематоэнцефалический барьер за счет высокой растворимости в липидах. Это позволяет отдавать им предпочтение в терапии злокачественных опухолей мозга, метастазах в мозг других новообразований, в том числе при НХЛ с поражением ЦНС [52]. А.Ког1е1 и Е.ТЫе1 предложили у больных НХЛ с вовлечением в опу- холевый процесс ЦНС использовать следующую программу: кар-мустин 80 мг/м2 в/в 1-й день, метотрексат 1500 мг/м2 в/в в течение 24 ч 2-й день, прокарбазин 100 мг/м2 внутрь 1-8-й дни и дек-саметазон 8 мг внутрь 1-14-й дни. По этому протоколу 11 больным было проведено три курса лечения с последующей лучевой терапией. Полный ответ достигнут у 6 больных, частичный - у 2. Причем авторы подчеркивают, что у 2 пациентов в возрасте 70 и 57 лет, у одного с генерализацией опухолевого процесса, а у другого с одновременным поражением ЦНС и рецидивом заболевания, удалось получить полную и частичную ремиссию продолжительностью 40 и 37 мес соответственно. к м-лгтоятттрр нпемя тчепеяит и ппепапаты нитоомочевины шимах при рецидиве и рефрактерных формах НХЛ с последующее трансплантацией костного мозга или периферических стволо вых клеток. R.Stein и соавт. [54] проведено сопоставление эффек тивности двух режимов интенсивной терапии, один из которые включал циклофосфамид, этопозид (вепезид) и тотальное облу чение тела, а второй - циклофосфамид, BCNU и вепезид (CBV) ( последующей аутологичной трансплантацией. В исследование были включены больные НХЛ промежуточной степени злокаче ственности в рецидиве заболевания или рефрактерные к предше ствующей терапии. Результативность обоих режимов оказалаа однотипной. Для всех больных 5-летняя актуариальная выживае мость составила 34%. Для больных, отвечавших на предшествую щую первичную терапию, она равнялась 42%, для неотвечавшш - 14%. W.Vaughan и соавт. [55] предложили пациентам с НХЛ про межуточной и высокой степени злокачественности с первично! рефрактерностыо или рефрактерным рецидивом проводить вы сокодозную химиотерапию, включающую кармустин (300 мг/м' 8-й день), циклофосфамид (2,5 г/м2 8-й и 7-й дни), этопозид (ве пезид) (150 мг/м2 каждые 12 ч 6, 5, 4-й дни) и гидроксимочевит (HU) (от 2 до 12 мг/м2 в виде длительной в/в инфузии в течени< 72 ч или 18 мг/м2 внутрь равными дозами каждые 6 ч за период 72 ч). В последующем больным производили аутологичнук трансплантацию периферических стволовых клеток (АТПСРС Анализируя эффективность данного протокола, авторы оценшп также роль HU, назначаемой внутривенно или внутрь. У 45% боль ных была достигнута полная клиникотематологическая ремис сия. Следует отметить, что 4-летняя выживаемость больных, кото рым HU вводился внутривенно в виде длительной инфузии, соста вила 33%, а при назначении HU внутрь - 12%. Более эффективе! при лечении больных с рецидивом или рефрактерностью к пред шествующей химиотерапии протокол CBVi, включающий этопо зид (вепезид) 2400 мг/м2 в виде продолжительной внутривенно] инфузии, циклофосфамид 7200 мг/м2 и кармустин 300-60< мг/м2 внутривенно, с последующей АТПСК. По результатам иссле дования D.Fleming и соавт. [56], применивших этот протокол у 13 пациента, полная ремиссия была достигнута у 69% больных. Об щая 5-летняя выживаемость составила 44%, а безрецидивная -38%. В настоящее время при лечении больных с НХЛ при развита] рецидива или рефрактерности к предшествующей цитостатичес кой терапии распространение получили следующие протоколь содержащие Vpl6 и кармустин - BEAM (кармустин 300 мг/м2 в/ 6-й день, вепезид (этопозид) 200 мг/м2 в/в 2, 5-й дни, цитараби] 200 мг/м^ в/в 2 раза в день - 2, 5-й дни, мелфалан 140 мг/м^в/в 1 й день), Mini-BEAM (BCNU 60 мг/м2 1-й день, вепезид 75 мг/м 2-5-й дни, Ага-С 100 мг/м2 дважды в день 2-5-й дни, мелфалан 3 мг/м2 в/в 6-й день), Dexa-BEAM (дексаметазон 8 мг внутрь 1 - 10-] дни, кармустин 60 мг/м2 в/в 2-й дены вепезид (этопозид) 75 мг/м в/в 4-7-й дни, цитарабин 100 мг/м2 в/в 2 раза в день 4-7-й дш мелфалан 20 мг/м2 в/в 3-й день). При применении ВЕАМ-протс кола у больных с НХЛ промежуточной и низкой степени злокаче ственности с первичной рефрактерностью, по данным D.Przepioi ka и соавт. [57], полная ремиссия была достигнута у 76,6% больны: 100-дневная выживаемость составила 70%, а 2-летняя - 48/ E.Deconinck и соавт. [58] BEAM была использована в качестве тера пии второй линии анапластической крупноклеточной лимфом] с последующей АТПСК. У 69% больных получена полная клинике гематологическая ремиссия. Показатель безрецидивной выживае мости составил 71 %, а общей выживаемости - 69%. При рецидив или рефрактерных формах НХЛ хорошо зарекомендовала себ программа Mini-BEAM. Общий ответ при использовании данног протокола колеблется от 37 до 84%, у 12-32% больных удается дс стичь полную, а у 25-52%- частичную клинико-гематологичес кую ремиссию. Причем при назначении Mini-BEAM в качеств первичной терапии положительный ответ выше (43%), чем у ра нее леченных больных (20%). Актуариальная 4-летняя выживае мость в целом составляет 22%, однако у больных, которым поел Mini-BEAM-протокола была проведена АТПСК, этот показатель с\ щественно выше, чем у пациентов, не получивших АТПСК (36 18% соответственно) [59, 60]. Высокой противоопухолевой актш ностью характеризуется программа Dexa-BEAM. Она также ие пользуется главным образом в качестве терапии второй лини при рецидиве НХЛ или первичной рефрактерное™ с проведет ем в последующем больным, у которых получен ответ, высокоде зной химиотерапии и трансплантации периферических стволе вых клеток. По результатам крупных рандомизированных иссле дований, ответ (полная и частичная ремиссия) после проведенг 3-5 курсов данной программы колеблется от 69 до 78%, а обща выживаемость составляет 68% [61, 62]. Следует отметить, что побочные реакции и токсичность карм^ могут предъявлять жалобы на тошноту, рвоту, анорексию; отмечается развитие миелосупрессии; изредка диагностируются мукози-ты, выявляется алопеция, аллергические реакции, бронхоспазм, нарушение функции печени и легких с развитием интерстици-альной пневмонии [1, 16, 63]. Причем, как показали исследования, нарушение функции легких с клиническими проявлениями, наблюдается при назначении разовых доз BCNU 600 мг/м2, а уже при более низких дозах - 450 мг/м2, 300 мг/м2 - такое осложнение возникает чрезвычайно редко. Полиорганная недостаточность (дисфункция печени, головного мозга, легких) описана при назначении высоких доз ломустина (1400 мг в неделю, 200 мг ежедневно). Применение же вепезида до 2 г/м~ не вызывает тяжелых осложнений [63-65]. Таким образом, производные нитрозометилмочевины и вепе-зид являются высокоэффективными лечебными препаратами и занимают достойное место в лечении больных ММ и НХЛ. Современная химиотерапия больных ММ и НХЛ немыслима без исполь- зования производных нитрозометилмочевины (ломустина и кар-мустина) и вепезида. Применение программ химиотерапии, со- держащих эти лечебные цитостатические средства, позволило повысить частоту-достижения объективного ответа, полной кли-нико-гематологической ремиссии заболевания, безрецидивной выживаемости и длительности жизни больных. Следует отметить, что они используются как в качестве терапии первой линии, так и с целью преодоления химиорезистентности или при развитии рецидива заболевания. Необходимо помнить, что большинство больных ММ и НХЛ - это лица пожилого и старческого возраста, отягощенные сопутствующими заболеваниями, в частности имеющими сердечно-сосудистую патологию. Методом выбора в таких ситуациях нередко являются программы химиотерапии, включающие CCNU, BCNU, которые практически не оказывают повреждающего воздействия на сердечную мышцу. В случае вовлечения в опухолевый процесс ЦНС при выборе терапии следует также отдать предпочтение программам химиотерапии, содержащим производные нитрозометилмочевины (BCNU, CCNU). И на- конец, эти препараты хорошо зарекомендовали себя при использовании в комбинированных высокодозных режимах химиотерапии в качестве терапии второй, третьей линии с последующей трансплантацией периферических стволовых клеток.