Genetika raka zheludochno-kishechnogo trakta

Abstract

Уже известно, что трансформация клеток и возникновение рака желудка и толстой кишки вызываются динамическими изменениями клеточного генома, связанными как с терминальными, так и соматическими мутациями, а именно на сегодняшний день четко установлено, что процесс развития этих опухолей затрагивает ряд генетических изменений, включающих гены, локализованные на разных хромосомах. Поэтому дальнейший прогресс в борьбе со злокачественными новообразованиями связан как с достижениями в области расшифровки генетического механизма развития опухоли на уровне ДНК, так и с их ранней диагностикой и профилактикой. Проведенные нами исследования рака желудка и толстой кишки, в основном касающиеся структуры и взаимодействия генетических и средовых факторов в детерминации этих заболеваний, указывают на важную роль наследственной предрасположенности в возникновении рака этих локализаций.

Full Text

Значени е проблем ы рак а ж елудк а и толсто й ки ш к и н е сни ж а етс я н а протяжени и мно ги х ле т и становитс я боле е остро й с рос то м заболевае мо сти . Х от я базова я этиологи я эти х злокачестве н ны х опухоле й остаетс я д о конц а н е в ы ясненной , однак о у ж е известно , чт о тра нсформаци я клето к и возникновени е рак а желудк а и толсто й ки ш к и в ы з ы ва ю тс я дина мич ески м и изменениям и клеточног о ге нома , связанн ым и ка к с тер мин альн ыми , та к и сом атически м и м утация ми , а именн о н а сегодня ш ни й ден ь четк о установлено , чт о процес с развити я эти х опухоле й затрагивае т ря д ге не тически х изменений , вкл ю ча ющ и х ге ны , локализованны е н а разн ы х хро мо со м ах . П оэтом у дальней ш и й прогрес с в борьб е с о злокачестве нным и новообра зова ниям и связа н ка к с дости ж ения м и в област и рас ш ифровк и ге не тическог о м еханиз м а развити я опухол и н а уровн е ДНК , та к и с и х ранне й диагнос тико й и профилактикой . П роведенн ы е нам и исследовани я рак а ж елудк а и толсто й ки ш ки , в основно м каса ющ иес я структур ы и взаи мо действи я ге не ти чески х и средов ы х ф акторо в в детер мин аци и эти х заболева ний , указ ы ва ю т н а ва жн у ю рол ь наследс тве нно й предрасположеннос т и в возникновени и рак а эти х локализаций . Ра к ж елудка , ка к и ра к толсто й ки ш ки , встречаетс я в популяци и с боль ш о й частотой , поэтом у ф ак т се м ейног о накоплени я мож е т б ы т ь результато м ка к ге не тических , та к и случайн ы х соб ы тий . В различн ы х исследования х показано , чт о в средне м 20 % больн ы х рако м желудк а и о т 1 5 д о 20 % больн ы х рако м толсто й ки ш к и име ю т родственнико в перво й степен и родств а больн ы х то й ж е патологие й [ 1, 2] . Ч тоб ы получит ь представлени е о наследс тве нно й обусловленно ст и рак а ж елудк а б ы л и получен ы оценк и распространенност и этог о заболева ни я сред и родственнико в и в популяции , котор ы е оказалис ь равн ым и 20 , 6 и 8,9% соответственно , чт о свидетельст вуе т в польз у влияни я ге но типически х ф акторо в в развити и эти х заболева ний . И зуче ни е тип а наследовани я рак а ж елудк а показал о несоо тветстви е моно ге нном у типу . И спользовани е м ульти ф акто - риально й мо дел и обнару жи л о сло жн у ю структур у ф акторов , влия ющ и х н а возникновени е рак а ж елудка , сред и котор ы х такие , ка к об щ и е дл я члено в се м ь и систе м атически е ф актор ы , случайн ы е ф актор ы вне ш не й сред ы , полигенны е м еханиз мы , влия ющ и е н а м е жин дивидуально е различи е в подверженност и к рак у это й локализации . Гене тическа я компонент а дл я ж ен щ и н составил а 41 % , дл я м у ж чи н - 22 %, в цело м - 32 %. О тс ю д а следует , чт о пр и оцен к е риск а в се м ья х больн ы х рако м ж елудк а необходим о учит ы ват ь влияни е пол а н а предрасположенност ь к это м у заболева ни ю . И з все й в ы борк и больн ы х рако м ж елудк а б ы л и в ы делен ы се м ьи , в котор ы х ра к ж елудк а с практическо й точк и зре ни я можн о расс м атриват ь ка к до мин антн ы й признак . В эти х се м ья х числ о повторн ы х случае в рак а превы ш ал о 3 и более , таки х се м е й оказалос ь 2 , 1 % . И з 16 8 родственнико в и з эти х се м е й 76(45 , 2 % ) б ы л и поражен ы злокачестве нным и новообра зова ниям и различн ы х локализаций , наиболе е част ым и и з котор ы х б ы л и аденокарци - ном ы эндо м етри я - 11 ,8%, толсто й ки ш к и - 7,8%, и др . Ч астот а первично-множественн ых злокачестве нны х новообра зова ни й ( ПМ З Н ) - 4 , 8 % - з начи тель н о превы ш ал а такову ю в основно й (0,8 %) и контрольно й в ы борка х (0,4 % ). Во зрас т проявлени я заболевани я у члено в эти х се м е й б ы л в средне м 43 , 1 года , т.е. боле е ранним , че м в об щ е й в ы борк е больн ы х . Э т а групп а се м ей , обна ру ж енна я сред и больн ы х рако м ж елудка , показал а моно ге нны й - аутосо мно -до мин антн ы й ти п наследовани я злокачестве нны х опухоле й (сег регационна я частот а 0 , 388 + 0 , 025 % ) . Тако й наслед ственн ы й си мп то мокомп лек с соответствуе т известному "синд ром у раков ы х се м ей " [3]. Во зрас т проявлени я рак а ж елудк а в расс мо тре нны х варианта х се м е й мож е т стат ь условие м определени я возрастног о уровн я начал а обследования , особенн о пр и консультаци и лиц , у котор ы х ест ь родственники , заболев ш и е рако м ж елудк а в ранне м возраст е (д о 4 5 лет) . В эти х се м ья х дет и и сиб - с ы будут заболеват ь рань ш е , следовательно , возрас т начал а обследовани я клиническ и здоров ы х следуе т начина т ь н а 3 - 5 ле т рань ш е , че м са мо г о мо лодог о член а се м ьи , пораженног о рако м ж елудка . Н ад о отметить , чт о дл я родственнико в рис к заболет ь постепенн о возрастае т в зависи мо ст и н е тольк о о т возраст а прояв лени я у ни х злокачестве нно г о новообра зова ни я и числ а пора ж енн ы х члено в се м ьи , н о о т тя ж ест и клиническог о тече ни я заболевани я ( наличи е ПМ З Н ) . И зуче ни е характер а локализаци и опухол и в област и ж елудк а показало , чт о у больн ы х , н е име ющ и х аналогичн ы х опухоле й в се м ье , локализаци я рак а в верхней , средне й и нижне й трет и желудка б ы л а в соотно ш ени и 1:1:2, в то вре м я ка к у больн ы х , име ю щ и х 2 родственник а и более , больн ы х эти м заболева нием , эт о соотно ш ени е б ы л о 1:8:6. Во з можн о имеетс я связ ь м е ж д у се м ейно й агрегацие й и характеро м локализаци и опухоли : че м боль ш е повторн ы х случае в рак а ж елудк а в се м ье , те м наиболе е вероятн а локализаци я опухол и в област и тел а ж елудка . О днак о являетс я л и эт о ге не тическ и обусловленн ы м ф акторо м , пок а н е ясно . С ред и родственнико в больн ы х рако м ж елудк а набл ю да ю тс я накоплени я опухоле й различн ы х локализаций : ра к ж енски х полов ы х органо в (э ндоме трия , ш ейк и м атки , яичников ) - в цело м 0,8%, ра к легког о - 0,6%, ра к мо лочно й ж елез ы - 0,3%, ра к толсто й ки ш к и - 0,3%. Н аиболь ш а я частот а б ы л а представлена рако м ж елудочно-ки ш ечног о тракта . Така я зако номернос т ь сов м е стно й и часто й агрегаци и рак а в верхне м и нижне м эта ж а х пи щ е варительног о тракт а б ы л а обнару ж ен а и в други х исследованиях , указ ы ва я особенн о н а неслучайный характе р сов м естног о прояв лени я рак а ж елудк а и рак а толсто й ки ш ки . Ан али з основн ы х характеристи к проявлени я злокачестве нны х новообра зова ни й продемонстрировал , чт о ранни й возрас т нача л а развити я опухол и и ПМ З Н мо гу т слу жи т ь признаками , указыва ющ им и в перву ю очеред ь н а з начи тель ну ю ге не тическу ю компоненту , обусловлива ющ у ю возникновени е опухоли . Д л я получе ни я научн о обоснованн ы х данн ы х , указ ы ва ющ и х н а боле е вы соку ю ге не тическу ю отяго щ енност ь ПМ З Н , б ы л о проведен о изучени е сов м естног о проявлени я первы х и втор ы х первичны х опухоле й в в ы борк е и з 30 5 больн ы х . С это й цель ю больн ы е б ы л и распределен ы н а групп ы п о первы м первичны м опухолям, таки м ка к ра к мо лочно й ж елез ы , эндо м етрия , толсто й ки ш ки , яичников , ж елудка , получен ы оценк и распространенност и указанн ы х ф о р м опухоле й сред и и х родственнико в 1-й степен и родств а и соответству ющ и е параметр ы в популяци и [4]. О казалось , чт о пр и наличи и у ж ен щ ин ы перво й первично й опухол и в мо лочно й железе , втора я первична я опухол ь ча щ е всег о локализовалас ь в толсто й ки ш к е (8, 6 % ), в органа х ж енско й репродуктивно й систе м ы - эндо м етрии , ш ейк е м атки , яичника х ( в цело м 5,6%), в ж елудк е (5, 6 % ). П р и рак е толсто й ки ш к и сред и други х локализаци й наиболе е часто й второ й первично й опухоль ю б ы л а толста я ки ш к а (5, 6 % ), мо лочна я ж елез а (4, 6 % ) и эндо м етри й (2,0 % ). Ан алогич ны й анализ , проведенный у м у ж чин , показа л явно е преобладани е локализаци й первы х и втор ы х первичны х опухоле й в органа х пи щ еварительног о тракта : ж елудок-толста я ки ш к а - 65 % , толста я ки ш ка- ж елудо к - 4,6%, толста я ки ш ка-толста я ки ш к а - 29 ,6 %. П олученн ы е данн ы е стал и основание м дл я изучени я степен и об щ нос т и м е ж д у сов м естн о встреча ющ имис я ф о р м а м и опухоле й у больн ы х ПМ З Н и соответству ющ им и ф ормам и опухоле й у родственников . О ценк и ге не тически х корреляци й оказалис ь достаточн о в ы соки м и в сравнени и с таков ыми , установленным и пр и изучени и се м е й с солитарн ы м рако м толсто й ки ш ки , а коэ ф ф и ц и ен т корреляци и м е ж д у рако м толсто й ки ш к и и яични ков , толсто й ки ш к и и ж елудк а в се м ья х больн ы х ПМ З Н (0, 63 - 0 , 66 ) обусловле н з начи тель н о боль ш и м участие м об щ и х ге нов , п о сравнени ю с се м ья м и больн ы х единственн ы м рако м (0,25 - 0 , 50). К оэ ффици ен т корреляци и м е ж д у рако м мо лочно й ж елез ы и рако м яичнико в в се м ья х больн ы х ПМ З Н в на ш е й в ы борк е такж е оказалс я в ыш е , че м в се м ья х больн ы х единственн ы м рако м (0, 61 проти в 0 , 37). К а к следуе т и з представленных данн ы х , ге не тическа я отягощ енност ь в се м ья х больн ы х ПМ З Н боле е з начим а п о сравнени ю с се м ья м и с единственн ы м раком , а в основ е повы ш енно й частот ы встреча ющ ихс я сочетани й таки х опухолей , ка к ра к толсто й ки ш ки , ж елудка , мо лочно й ж елез ы , эндо м етрия , яичников , ле ж а т об щ и е ге не тически е ф актор ы подверженност и к и х проявлени ю . Вы явленна я связ ь имее т несомненны й интерес , та к как, по-види мому, в основ е возникновени я указанн ы х ф о р м опухоле й у больны х и и х близки х родственнико в ле ж а т об щ и е м еханиз м ы канце рогенеза . С ледовательно , можн о предположить , чт о есл и одн а и з первичны х опухоле й больног о соответствуе т указанн ы м в ыш е , т о можн о о жи дат ь в отдельн о взят ы х се м ья х аналогичн ы е соли - тар ны е опухол и у родственников . П о совре м енн ы м представления м наследс тве нны е ф актор ы , предрасполага ющ и е к рак у толсто й ки ш ки , вкл ю ча ю т в себ я дв е категори и заболева ния , проявля ющ иес я в вид е полипоз а и/ил и рака . П ерва я категори я представляе т собо й синдро мы , наследу е мы е п о аутосо мно -до мин антно м у тип у характеризу ющ иес я мн о ж ественн ы м полипозом . Н аиболе е встреча ющ имис я и з ни х явл я ю тс я следу ющ ие : се м ейн ы й адено м атозн ы й полипоз , синдро ? Гаднера , П ейтца - Е герса , се м ейн ы й ю венильн ы й полипоз . П ре д располо ж енност ь к развити ю рак а толсто й ки ш к и у носи теле ] эти х синдро мо в очен ь в ы сокая , хот я в цело м встреча ю тс я он ] редк о и явля ю тс я причино й рак а толсто й ки ш к и в 1 % случае в [ 5 К синдро м а м друго й категори и относятс я наследс тве нны е неп о липозн ы е синдро м ы рак а толсто й ки ш ки , пр и котор ы х в толсто ] ки ш к е экспрессируетс я оди н ил и нескольк о полипов . М но г и други е се м ьи , в котор ы х так ж е отмечаетс я се м ейно е накоплен и рак а толсто й ки ш к и ил и полипозов , н о не т явног о соответств и наследс тве нны м синдро м а м , объединен ы в групп у се м ейног о к о лоректальног о рака . С цель ю изучени я частот ы и особенносте ] се м ейног о накоплени я рак а толсто й ки ш к и нам и б ы л проведе ] анали з клинически х и ге неало гически х данн ы х 69 4 больн ы х р а ко м толсто й ки ш ки . П р и ге неало гически х исследования х сред ] и х 457 8 родственнико в 1-й степен и родств а б ы л о в ы явлен о 5,8/ больн ы х рако м толсто й ки ш ки . С е м ейн ы й ана мн е з у больн ы х р а ко м ободочно й ки ш к и отмече н в 7,6% случаев , а у больн ы х , пор а ж енн ы х рако м прямо й ки ш ки , су щ ественн о ре ж е - в 4,6%. 4T O 6 I охарактеризоват ь мо дел ь накоплени я рак а это й опухол и бы. проведе н сегрегационн ы й анализ . О ценк а тип а наследовани я р а к а толсто й ки ш к и оказалас ь ниж е теоретическ и о жи дае мы х д л простог о моно то нно г о наследования , и изучени е тип а наслед о вани я в рамка х м ульти ф акториально й мо дел и показало , чт о ст е пен ь участи я ге не тически х ф акторо в достигае т 73 % , средов ы ; ф акторо в - 27 % . К ром е того , возникновени е рак а ободочно ] ки ш к и нескольк о в боль ш е й степен и зависи т о т ге не тически : ф акторо в (83,7 + 7 , 3 % ) п о сравнени ю с рако м прямо й ки ш к и - 67 , 9 + 7 , 1 . Ан али з частот ы поражени я различн ым и злокачестве нным ] опухолям и в се м ья х больн ы х рако м толсто й ки ш к и показал , чт< он а е е довольн о в ы сока , в цело м - 16,2%, частот а поражени я TOI ж е са мо й опухоль ю составил а 2,4%, а рако м ж елудк а - 2,3%. С го разд о м ень ш е й частото й поражалс я эндо м етрий , а ра к мо лочно ] ж елез ы отмече н в 3,4%. У 9 ,9 % родственнико в больн ы х отмечен ь одиночн ы е и множ ественн ы е адено м ы толсто й ки ш ки . П ре д ставленна я частот а поражени я родственнико в больн ы х рако ? толсто й ки ш к и поддерживае т предположени е о ге не тическо ] об щ нос т и проявлени я эти х заболева ний , поэтом у в неко тор ы : се м ья х мож е т набл ю датьс я повы ш енн ы й рис к развити я рак а ж е лудка, мо лочно й ж елез ы , эндо м етрия . Н ад о отметить , чт о су щ ествуе т целы й ря д наследс тве нно ] предрасположенност и к полипоз у и раку, указ ы ва ющ и е н а гет е рогенност ь проявлени я этог о заболева ния . О снование м таког< утвер ж дени я мож е т слу жи т ь ра к толсто й ки ш ки , вкл ю ча ющ и й себ я дв е хоро ш о описанн ы е ф орм ы : наследс тве нны й непол и позны й колоректальн ы й ра к и наследс тве нны й ра к толсто ] ки ш ки , развив ш ийс я н а ф он е се м ейног о адено м атозног о пол и поза . Н аследственн ы й неполипо з ны й колоректальн ы й ра к ( ННК Р Р являетс я аутосо мно -до мин антн ы м состояние м наиболе е в ы р а ж енно й ф о р м ы рак а толсто й ки ш ки , н а дол ю которог о прих о дитс я окол о 5 - 10 % все х ф о р м злокачестве нно й опухол и это] локализаци и [3, 5]. Н а м е ж дународно й встреч е в Ам стерда м ( 1991 г . ) б ы л о согласован о клиническо е определени е ННК Р Р ил] "с индром а Линч а" . Ам стерда м ски е критери и вкл ю ча ю т : налич и в се м ь е н е м ене е 3 родственнико в 1-й степен и родств а с м о р ф е логическ и вери фици рованн ы м диагнозо м рак а толсто й ки ш к г последовательно е поражени е дву х поколени й и , наконец , хо т б ы у 1 и з пораженны х члено в се м ь и колоректальн ы й ра к дол ж е ] б ы т ь в ы явле н в возраст е мо ло ж е 5 0 лет. В 199 7 г . эт и критери ] б ы л и дополнен ы , в частности , в групп у этог о вариант а наследс т венног о рак а б ы л и вкл ю чен ы се м ьи , в котор ы х кром е колоре к таль но г о рак а мо гу т встречатьс я злокачестве нны е опухол и энд с м етри я ил и то нко й ки ш ки . В неко тор ы х се м ья х мож е т наблк : датьс я повы ш енн ы й рис к развити я други х злокачестве нны х н е вообразований . К ни м относятс я ра к эндо м етрия , мо лочно й ж е лез ы , яичников , ж елудка , то нко й ки ш к и и ра к верхни х отдел о моч ев ы делительног о тракта . К у м улятивн ы й ( накопленный ) ри с развити я рак а у родственнико в и з се м ь и с ННК Р Р в возраст е д о 7 ле т составляе т 9 1 % дл я м у ж чи н и 69 % дл я ж ен щ ин . Рис к заболе т е рако м толсто й ки ш к и у м у ж чи н в 2 раз а в ыш е , че м у ж ен щ и н (74 проти в 30 % ) . О днак о у ж ен щ и н и з эти х се м е й рис к развити я ра к эндо м етри я составляе т 42 % . Ч астот а ПМ З Н сред и больн ы х ННК Р Р составляе т 17,9% (с ин хронн ы е - 8,4% и м етахронн ы е - 9,5%) [6]. П р и это м рис к развити я м етахронног о колоректальног о рак а увеличиваетс я в 16 - 1 9 ра з п о сравнени ю с развитие м первичног о рак а толсто й ки ш ки . Н ередк о субстрато м дл я развити я первично-множественног о рак а толсто й ки ш к и посл е удалени я перво й опухол и у больн ы х с ННК Р Р явля ю тс я одиночн ы е и множ ественн ы е адено м ы [7]. Считается , чт о че м боль ш е числ о адено м и стар ш е возрас т эти х паци ентов , те м в ыш е рис к развити я н а и х ф он е рак а толсто й ки ш ки . С ходств о м е ж д у клиническим и характеристика м и м етахронног о рак а толсто й ки ш к и и особенностями ННК Р Р позволил о предпо ло жи ть , чт о развити е м етахронног о рак а толсто й ки ш к и у мо ло д ы х больн ы х эт о проявлени е ННК РР . П ричино й возникновени я ННК Р Р являетс я м утаци я одног о и з 4 ге но в h M S H 2 (х ромосом а 2p l 6 ) ; h M LH l ( Зр21 ); hP M S l H hP M S 2 (2q3 1 и 7q l 1 ), участву ющ и х в образовани и репарационн ы х комплексов , ф ункци я котор ы х закл ю чаетс я в поддержани и точ нос т и ДН К в процесс е е е репликаци и [8, 9]. Н аиболе е характерн ы м признако м ННК Р Р являетс я нес табиль нос т ь микро сателлитн ы х последовательностей. Н ару ш ени я в ми - кросателлитн ы х регионах , в ы являем ы е в ДН К и з опухоли , свиде тельству ю т о воз можны х де ф екта х в в ыш еуказанн ы х ге нах . Мутаци и в ге нах , ответственн ы х з а возникновени е ННК РР, в ы явля ю т с я так ж е приблизительн о в 13 % " несемейных " опухоле й толсто й ки ш ки . Впо лн е вероятно , чт о он и мо гу т вносит ь вкла д в возник новени е ка к наследс тве нных , та к и ненаследс тве нны х (с поради ческих ) ф о р м рак а толсто й ки ш ки . Вм ест е с те м показано , чт о эт и ге ны , с одно й сторон ы , н е иницииру ю т процес с злокачест венно й тра нсформации , с друго й - и х действи е ускоряе т про гресси ю адено м ы в аденокарцино м у . Э т о согласуетс я с набл ю де нием , чт о м утаци и в ге на х происходя т и акку м улиру ю тс я в преде ла х опухоли , а н е в нормально й слизистой . В связ и с эти м н е искл ю чено , чт о опухол и толсто й ки ш ки , морфо логическ и соответ ству ющ и е диагностически м критерия м рак а толсто й ки ш ки , представля ю т собо й гетероге нну ю групп у и , очевидно , не т осно вани й рассматриват ь и х в м ест е ка к отдельну ю но зологическу ю ф орму . С е м ейн ы й адено м ато з толсто й ки ш к и (СА) характеризуетс я развитие м множ ественн ы х адено м ( боле е 100 ) в толсто й ки ш ке . Е г о частот а составляе т 1 /800 0 новорожденных . Заболевани е обнаруживае тс я приблизительн о у 40 % члено в се м ьи . Бол ьн ы е С А явля ю тс я носи теля м и тер мин ально й м утаци и в APC -ге н е (5q2 1 - 22 ) [10]. Во з никновени е со м атическо й м утаци и в друго м нор м ально м аллел е приводи т к инактиваци и обои х аллеле й и возникновени ю злокачестве нно г о заболева ния . У 95 % л ю дей , име ю щ и х м утаци и в это м ге не , ран о ил и поздн о развиваетс я рак , при че м в 60 % случае в возникае т именн о ра к толсто й ки ш ки , а в осталь ны х - ра к мо лочно й ж елез ы и ж елудка . Н ередк о у эти х больны х н а ф он е адено м развиваетс я первично-множественн ый ра к толсто й ки ш ки . С А наследуетс я п о аутосо мно -до мин антно м у тип у с пенетрантность ю , близко й к 100 %. Э кспрессивност ь пр и это м мож е т варьировать : количеств о адено м колеблетс я о т единичны х д о ди фф узног о адено м атоз а толсто й ки ш ки . Д остаточн о в ы ра ж е н и клинически й полиморфизм , котор ы й проявляетс я в вариация х п о возраст у м ани ф естаци и заболева ния , вероятност и и срока м м алигнизаци и адено м , тя ж ест и тече ни я заболева ния . П редставляе т интере с то т ф акт , чт о клинически й ф е н о т и п (в кл ю ча я распределени е внеки ш ечн ы х опухоле й и тя ж ест ь клиническо г о тече ния ) заболева ни я тес н о коррелируе т с локализа цие й м утаци й в ге н е АРС. Бол ь ш а я част ь в ы являем ы х м утаци й в ге н е происходи т м е ж д у 16 9 и 1393 кодонами . В эти х случая х набл ю даетс я ф еноти п классическог о С А - " ковровое " покрыти е стенк и ки ш к и адено м а ми . Рассеянны е и м ене е классически е ф о р м ы С А ассоциирован ы с м утация м и в последни х 2 - 3 кодо - на х 1 5 экзон а [11]. Н екотор ы е автор ы в ы деля ю т больн ы х с мно ж ественн ым и адено м а м и ( о т 1 0 д о 100 ) ка к отдельну ю групп у С А рассеянн ы й адено м атоз , клиническ и характеризу ющ ийс я боле е поздни м развитие м н а ф он е адено м рак а толсто й ки ш к и [12]. П редполага ю т , чт о рассеянна я ф орм а С А ассоциирован а с мутациями , затрагива ющ им и 5 ' коне ц APC -гена , особенн о 3- 4 экзо - н ы [12]. Д руги е исследовател и [7] характеризу ю т ег о ка к подгрупп у синдро м а наследс тве нно г о неполипо з но г о колоректальног о рака . Рис к развити я злокачестве нны х опухоле й у больн ы х С А в 1 8 ра з в ыш е об щ епопуляционног о риска . В средне м ра к у ли ц с С А развиваетс я в боле е ранне м возрасте , ка к правил о д о 4 0 лет, т.е. н а 2 0 ле т рань ш е , че м в популяции . М огу т набл ю датьс я так ж е ПМ З Н , локализу ющ иес я вн е толсто й ки ш ки . Н аиболе е част о и з ни х встреча ю тс я ра к щ итовидно й ж елез ы и ра к мо лочно й ж елез ы . Э т о указ ы вае т н а необходимос т ь периодическог о набл ю дени я з а состояние м щ итовидно й ж елез ы и мо лочн ы х ж еле з у все х боль ны х с СА, а у все х больн ы х мо лодог о возраста , пораженны х рако м щ итовидно й ж елез ы , необходим о исследоват ь толсту ю ки ш к у с цель ю в ы явлени я СА. П ро фи лактическо е удалени е пораженно й адено м атозо м толсто й ки ш к и н е гара н тируе т больн ы х о т развити я рак а в други х органах , чт о так ж е свидетельствуе т о ге не тиче ски х нару ш ениях , веду щ и х к злокачестве нны м новообра зова ни ям . М но ги е исследовател и счита ю т , чт о перехо д о т нормально г о эпители я к адено м е и о т адено м ы к рак у толсто й ки ш к и связа н с целы м рядо м приобретенных мо лекулярн ы х соб ы ти й [13]. Оказалось , чт о необходим о п о м ень ш е й м ер е 5 - 7 мо лекулярн ы х нару ш ений , чтоб ы нормальны е эпителиальн ы е клетк и стал и злокачественн ыми . Э т и изменени я затрагива ю т таки е ва жны е ге ны , ка к APC (5q) , DCC / D PC /J V 18 ( 18q ) , р53 ( 17р ) и онкоге н K-ras ( 12р ) . В с е эт о свидетельствуе т о стадийност и развити я адено м и н а и х ф он е рак а толсто й ки ш ки . Ч т о касаетс я скрининг а " раков ы х се м ей " и и х м едико-генетическог о консультирования , т о работ а в это м направлени и имее т перспективно е з начение . В торич на я профилактик а опухоле й - вполн е реальна я цель , дости ж ени е которо й видитс я в скрининг е родственнико в больн ы х и активно й дина мич еско й диспансери заци и ли ц с в ы соки м риско м развити я рака . П ок а эт о единственны й подхо д дл я организаци и и ф ункционировани я систе м ы гене тическо й профилактик и наследс тве нны х ф о р м рака , чт о в сво ю очеред ь являетс я основно й задаче й специализированног о м едико-генетическог о консультировани я в онкологии , котору ю следуе т разделит ь н а 3 этапа : 1 ) ге не тически й скринин г (вы явле ни е и регистраци я онкологическ и отяго щ енн ы х се м ей) ; 2 ) генетическо е консультировани е ( определени е риск а развити я злокачественног о заболева ни я дл я родственнико в больног о ( прогно з здоровья ) и ег о буду щ и х дете й ( прогно з потомства ) ; 3 ) клинико - ге не тически й мони тори н г з а состояние м здоровь я лиц , отнесен ны х к контингент у повы ш енног о ге не тическог о риска . Таки м образом , результат ы ге не тико-эпиде мио логически х и мо лекулярно-генетических исследовани й злокачестве нны х опухоле й привел и к всеоб щ е м у признани ю концепции , чт о ра к - эт о болезн ь ге нома . О пределени е ге нов , вовлеченн ы х в развити е наследс тве нны х онкологически х заболева ний , практическ и полнос ть ю измени т тактик у м едико-генетическог о консультирова ния . Тепер ь не т необходимос т и рассчит ы ват ь вероятностн ы е риск и возникновени я опухол и у родственнико в больн ы х , та к ка к определени е конкретно й м утаци и конкретног о ге н а в се м ь е поз воляе т э фф ективн о в ы являт ь лиц , предрасположенных к злокачественн ы м новообра зова ниям , и проводит ь ранн ю ю (д оклини ческу ю ) диагностик у с последу ющ и м проведение м профилакти чески х м ероприятий .