Ad\"yuvantnaya khimioterapiya raka molochnoy zhelezy: ot alkiliruyushchikh preparatov i antimetabolitov k antratsiklinam i taksonam

Abstract

Настоящее исследование продемонстрировало преимущество последовательного применения таксола после антрациклинов, в то время как увеличение дозы доксорубицина не способствовало успеху. Так же как и при увеличении дозы паклитаксела до 225 мг/м при условиях введения, аналогичных предыдущему исследованию, при дозе доксорубицина 60 мг/м и циклофосфана в дозе 600 мг/м^ не отмечено преимуществ полученных результатов. Таким образом, адъювантное лечение ранних форм РМЖ с поражением лимфатических узлов антрациклинсодержашими комбинациями с последовательным применением паклитаксела улучшило показатели безрецидивной и обшей выживаемости в обшей группе больных с положительными и отрицательными рецепторами, но особенно отмечено преимущество у больных с отрицательными рецепторами эстрогенов и прогестеронов.

Full Text

Почти три десятка лет идут поиски наиболее рациональной схемы адъювантного лечения рака молочной железы (РМЖ). Несмотря на то, что в развитых странах РМЖ диагностируется на ранних стадиях, большое число заболевших женщин погибает от метастазов. Таким образом, существующие до настоящего момента программы адъювантного лечения не способны помочь всем пациенткам предотвратить развитие рецидива заболевания. За эти годы в плане дополнительной терапии после радикального хирургического вмешательства были изучены как отдельные препараты, так и всевозможные комбинации. Отечественные исследователи активно принимают участие в решении этой проблемы. Так, еще в 70-х годах в нашей стране было проведено кооперированн исследование по профилактике рецидивов и метастазов РМЖ р, ными методами [1]. Анализ результатов этого исследования показал, что использо! ние тио-тэфа в суммарной дозе 120 мг приводит к уменьшению ч\ ла возникновения рецидивов и метастазов у больных старше 50 л в менопаузе до десяти лет, с пораженными лимфоузлами. В то в|: мя как эндоксан в обшей дозе З г и лучевая терапия не уменьши числа рецидивов и метастазов у женшин моложе 50 лет. В те же годы еше в одном, но уже американском исследовании было показано, что длительное (2 годичное) применение мелфала после радикальных операций почти в 2 раза уменьшает частоту рецидивов и метастазов, а у пациенток в репродуктивном возрасте эта разница была еше больше. Сенсацию произвела публикация G.Bonadonna о дополнительном применении у женшин с пораженными лимфоузлами уже не MOHO-, а полихимиотерапии [3]. Последняя состояла из эндоксана, метот- рексата и 5-фторураиила (СМР), проводилась циклами и длительно. Результаты были впечатляющими. Разница в числе метастазов и рецидивов в исследуемой группе была в 5 раз меньше, чем в контрольной. Еше одним важным открытием в этом исследовании было то, что степень риска возврата болезни зависит не только от наличия пораженных лимфатических узлов, но и от их числа. С этого момента использование схемы CMF после радикальной операции на молочной железе стало повсеместным. Накопленный опыт показал, что дополнительное лечение должно быть длительным (6 курсов CMF) и регулярным. Необоснованное снижение доз цито- статиков или увеличение интервалов между курсами значительно снижает процент отдаленных положительных результатов. Появление антраииклинов (адриабластина и фарморубицина) в клинической практике и продемонстрированная ими эффективность при лечении метастатического РМЖ, достигающая 40 % и более, а в комбинациях - до 50-60%, способствовало увеличению длительности выживания и явилось основанием для включения этих препаратов в программы адъювантного лечения. Были проведены многочисленные многоцентровые рандомизированные исследования как по сравнению антрациклинсодержаших программ и CMF, так и по их последовательному и альтернирующему применению. Результатом всех этих исследований стали рекомендации для практического применения [4]. Сегодня имеет смысл проводить антраииклинсодержашие схемы (CAF, FAC, FEC) у женшин с высоким риском рецидива заболевания, что обеспечивает преимущество в выживаемости перед терапией по схеме CMF. Аля практического применения в США рекомендуется 4 курса антраииклинсо- держашей схемы (доксорубицин и циклофосфан) соответствует 6 курсам CMF. Однако схема CMF и в настоящее время имеет право на существование для пациенток с высоким риском кардиотоксичности, а также с благоприятным прогнозом (отсутствие пораженных лимфоузлов, положительные рецепторы эстрогенов и прогестерона). Одна из групп активных противоопухолевых препаратов, появившихся в клинике, относится к классу таксанов. Из используемых в практике известны паклитаксел, доиетаксел, интаксел и сейчас проходят регистрацию еше 3 препарата этого ряда. Все они способствуют сборке микротрубочек из димеров тубулина и тормозят процесс их деполимеризации, что препятствует нормальному реструктиви- рованию последних. Кроме того, таксаны оказывают влияние на образование ненормальных скоплений (связок) микротрубочек. На этом этапе между паклитакселом и доиетакселом прослеживаются некоторые различия. Возможно, поэтому они и не обладают прямой перекрестной резистентностью и в некоторой степени отличаются по спектру токсичности. Применение в схемах премедикации кор- тикостероидов и некоторых других лекарств, в основном, предотвращает развитие токсических реакций [5]. Таксаны были хорошо изучены как в монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками и показали впечатляющий противоопухолевый эффект, особенно при диссеминированном РМЖ, когда он соответствовал 60-90%. При этом была показана их безопасность и отсутствие перекрестной резистентности с препаратами других механизмов действия. Все это послужило основанием для их изучения в адъювантных режимах. Ао настоящего времени остается нерешенной проблема "золотого стандарта" использования таксанов в дополнительном лечении РМЖ в силу целого ряда вопросов, таких как дозы, последовательность и продолжительность применения и т.д. Тем не менее на некоторые из них уже получены ответы. К числу первых следует отнести результаты испытания МБКСС (1993-1994 гг.), в котором только 42 больным РМЖ с наличием 4 и более метастатических лимфатических узлов после операции последовательно проводили 3 курса терапии доксорубицином в дозе 90 мг/м^ 1 раз в 2 нед, затем 3 курса паклитакселом в дозе 250 мг/м^ (24-часовая инфузия) 1 раз в 2 нед и после этого 3 курса терапии циклофосфаном в дозе 3000 мг/м^ 1 раз в 2 нед. Следовательно, больные получали длительную и постоянную терапию на протяжении 1 8 нед. Лечение проводили с поддержкой колониестимулирую- щими факторами гранулоцитов (Г-КСФ) с 3-го по 10-й дни каждого курса лечения. Также по необходимости проводили переливание эритроцитов и тромбоцитарной массы. Если говорить о токсичности, то она была значительная и особенно часто проявлялась в виде анемии и нейтропенической лихорадки, хотя смертельных исходов не было, так же как и не было развития сердечной недостаточности [6]. Спустя 4 года выживаемость без признаков рецидива заболевания составила 78 % [7]. Результаты еше одного раннего исследования были опубликованы в 1997 г. [8]. После операции 172 больных с пораженными лимфатическим узлами получили антрациклинсодержашую схему (75 мг/м^ доксорубииина и 2000 мг/м^ циклофосфамида одновременно) 1 раз в 3 нед - 5 курсов лечения и Г-КСФ, затем 4 курса терапии паклитакселом (1 75 мг/м^ внутривенно, 3-часовая инфузия) 1 раз в 3 нед. Из 1 72 больных были оценены результаты только у 1 30 (76%), так как 42 пациентки выбыли из исследования по причине выраженных токсических реакций. Обшая и безрецидивная выживаемость через 2,4 года составила 89 % и 87 % соответственно, а в группе больных с 10 более пораженными лимфатическими узлами обшая выживаемость без признаков рецидива равнялась 72%. Полученные результаты этих двух пилотных клинических исследований показали, что паклитаксел имеет право на включение в схему адъювантной терапии и вследствие этого можно ожидать улучшения отдаленных результатов у больных с высоким риском. Все последующие клинические работы строились с целью определить значение паклитаксела в адъювантном режиме. Что касается доиетаксела (таксотер), то в настоящее время проводятся несколько исследований по его использованию в адъювантном лечении: ЫБАВР В-27, в которое запланировано включить более 1,5 тыс. больных, и другое исследование, проводимое международной группой ЫБАВР- 27 с участием 3000 пациенток. Кроме этого, ведутся еше несколько европейских программ по изучению доиетаксела. Следует дождаться их окончания и публичного представления анализа полученных, скорее всего весьма позитивных, результатов [9]. СА1_СВ (рак и лейкемия группы В) 9344 - первая законченная программа рандомизированных испытаний по дополнительному применению таксанов (в частности, таксола) в схеме существующей адъювантной терапии (см. рисунок). Как видно из схемы, после операции проводили первую рандомизацию по отношению доз доксорубииина, а вторую рандомизацию осуществляли по использованию таксола в дозе1 75 мг/м^ (3-часовая инфузия) 1 раз в 3 нед, 4 цикла. Аля исключения вопроса о зависимости окончательных результатов от дозы доксорубииина больных, включенных в исследование на I этапе, также рандомизировали на терапию различными дозами этого препарата. Все больные, имевшие ЭР+-реиепторы, в дальнейшем получали та- моксифен на протяжении 5 лет. Таким образом, решались сразу две задачи, не связанные друг с другом. Первая - выяснение вопроса о том, приводит ли увеличение дозы доксорубииина к увеличению обшей и безрецидивной выживаемости. Вторая - дает ли последовательное применение таксола поеле антраииклинсолержашей схемы увеличение обшей и безреии- ливной выживаемости по сравнению с терапией только по антраииклинсолержашей схеме. Первые результаты настоящего исследования были представлены на ASCO в 1998 г. [10]. В исследование было включено 3170 пациенток, из которых 58 % имели положительные рецепторы эстрогенов, с числом пораженных лимфатических узлов от 1 до 3 было 46 % пациенток, от 4 до 9 - 42%, 10 и более - 12% больных. Следует отметить, что больные переносили лечение без особенностей. В группе, получавшей таксол, имели место традиционные осложнения III степени, такие как проходящая миелосупрессия у 42%, нейропатия у 5%, болевой синдром у 5% и гипергликемия у 5% жен- шин. Зарегистрированная у 7% кардиотоксичность не зависела от дозы доксорубицина или применения таксола. Как показал анализ эффективности проводимого исследования через 18 мес наблюдения, в группе больных, получавших только до- ксорубицин и циклофосфан, различий по продолжительности времени до прогрессирования заболевания и обшей выживаемости для 3 использованных доз доксорубицина отмечено не было. В группе пациенток, дополнительно получавших таксол, зарегистрировано уменьшение числа рецидивов на 22 % и относительной смертности на 26 % (см. таблицу). Такие же результаты (22 % и 26%) были представлены через 30 мес наблюдения за больными (Snda, апрель 1999 г.). Результаты алъювантного использования АС+таксол. Следовательно, настоящее исследование продемонстрировало преимущество последовательного применения таксола после антра- циклинов, в то время как увеличение дозы доксорубицина не способствовало успеху. Так же как и при увеличении дозы паклитаксе- ла до 225 мг/м^ при условиях введения, аналогичных предыдущему исследованию, при дозе доксорубицина 60 мг/м^ и ииклофосфана в дозе 600 мг/м^ не отмечено преимуществ полученных результатов [11]. Таким образом, адъювантное лечение ранних форм РМЖ с поражением лимфатических узлов антрациклинсодержашими комбинациями с последовательным применением паклитаксела улучшило показатели безрецидивной и обшей выживаемости в обшей группе больных с положительными и отрицательными рецепторами, но особенно отмечено преимущество у больных с отрицательными рецепторами эстрогенов и прогестеронов. На основании данных, полученных в исследовании GALGB 9344, Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам (FDA) в США (в октябре 1999 г.) рекомендовало таксол для применения в схеме адъювантной терапии РМЖ в своей стране. Конференция в Сан-Галлене в 2001 г. пока не рекомендовала для стран Европы использование таксола в качестве стандартной адъювантной терапии до окончания целого ряда проводимых и планируемых в будущем клинических исследований. При проведении последних надеются получить ответы на многие вопросы, которые позволили бы принять правильное решение. В заключение необходимо подчеркнуть, что когда мы встречаемся с больной, имеющей высокую степень риска возврата заболеваАС + Т по сравнению с АС Снижение риска, % Значение р Коэффициент риска (доверительный интервал) Риск рецидива 22 0,0022 0,78 (0,67-0,91) Риск смерти 26 0,0065 0,74 (0,60-0,92) ния, возможно, следует подумать об использовании таксола в плане адъювантной терапии после антрациклинсодержаших схем. Гарин AM., Возный ЭК. и др. Вопр. онкол. 1973; 19: 87-94- Fisher В. et al. New EnglJ Med 1975; 292: 117-22. Banadonna G. et al. New Engl]Med 1976; 294 (8): 405-10. 4- PiccartMJ. et al. Best type of Adjuvant chemotherapy. Adjuvant Therapy Primary Breast Cancer. Abstract Book. S.20 St.Gallen 2001. Примечание. АС - доксорубииин и циклофосфан; Т - таксол. Продолжительность периода до прогрессирования равнялось 86 ± 1,2% в группе АС, в то время как в группе АС + Т он составил 90 ± 1,0% (р = 0,077). Обшая выживаемость составила для больных, принимавших АС, 95 ± 0,7% по сравнению с 97 ± 0,6% (р = 0,039) для группы принимавших таксол.