Skromnye uspekhi lekarstvennogo lecheniya trekh disseminirovannykh ili mestnorasprostranennykh form opukholey, schitavshikhsya v nachale 90- kh godov khimiorezistentnymi

Abstract

Лекарственная резистентность опухолевых клеток - одна из основных трудностей химиотерапии рака. Причины устойчивости к лекарствам - либо генетические, либо цитокинетические.В конце 90-х годов определенные сдвиги в непосредственной эффективности химиотерапии опухолей, считавшихся резистентными к этому методу, очевидны. Расширился диапазон лекарственных средств, применяемых для лечения РШМ, РП и ЗМ. Увеличились сроки объективных ремиссий, удлинилась медиана выживаемости и повысился процент выживших более года. Данный обзор посвящен возможностям терапии на завершающем этапе болезни. В связи со сказанным небольшие успехи должны обнадеживать, а не пугать химиотерапевтов. Успехи лекарственной терапии наращиваются постепенно, в ближайшие годы возможен переход рассматриваемых форм опухолей в разряд чувствительных к противоопухолевым химиотерапевтическим лекарствам, а также к иммунологическим препаратам.

Full Text

Л е к а р с т в е н н а я р е з и с т е н т н о с т ь о п у х о л е в ы х клето к - о д н а и з о с н о в н ы х труд н о с те й х и м и о т е р а п и и рака . П р и ч и н ы уст о й ч и в о с т и к лекарства м - л и б о ге н е тические , л и б о ц и т о к и - н е тические . Гене тическа я р е з и с т е н т н о с т ь о б у с л о в л е н а м утация ми , де - л е ц и я м и , а м п л и ф и к а ц и е й ге нов , т р а н с л о к а ц и е й и х р о м о с о - м а л ь н ы м и п е р е с т р о й к а м и . Ц и т о к и н е т и ч е с к а я резистент н о с т ь в ы зва н а м а л ы м п р о л и ф е р а т и в н ы м пуло м о п у х о л е в о й п о п у л я ц и и , б о л ь ш о й п р о п о р ц и е й н е д е л я щ и х с я клеток , не с и н х р о н н о с т ь ю деления . Р е з и с т е н т н о с т ь так ж е м о ж е т б ы т ь связан а с п о в ы ш е н н ы м э ф ф л ю к с о м л е к а р с т в и з к л е т о к в связ и с э к с п р е с с и е й ге н а м н о ж е с т в е н н о й л е к а р с т в е н н о й у с т о й ч и в о с т и и детоксика - ц и и лекарст в благодар я ге н у г л ю т а т и о н -5 - т р а н с ф е р а з ы [ 1 - 4] . В 80- х года х 3 вид а опухолей , о к о т о р ы х р е ч ь п о й д е т в э т о й статье , с ч и т а л и с ь р е з и с т е н т н ы м и к л е к а р с т в е н н о й т е р а п и и [5]. В 90- х года х в п о т о к е п у б л и к а ц и й о б о т р и ц а т е л ь н ы х ре зультата х п р о б и в а ю т с я о т д е л ь н ы е с о о б щ е н и я о б ответ е э т и х о п у х о л е й н а к о м б и н а ц и о н н у ю и к о м п л е к с н у ю т е р а п и ю . 1 • Р а к ш е й к и м а т к и ( Р Ш М ) П е р е ч и с л е н н ы е п р и ч и н ы р е з и с т е н т н о с т и о п у х о л е в ы х клето к к ц и т о с т а т и к а м п р и д а н н о м з а б о л е в а н и и усугубляе т е щ е ц е л ы й ря д обстоятельств , з а т р у д н я ю щ и х п р о в е д е н и е хи м и о т е р а п и и . Л учева я т е р а п и я в м ест е с о п е р а ц и е й - о с н о в н ы е м е т о д ы л е ч е н и я п е р в и ч н о г о и л и р е ц и д и в н о г о Р Ш М . В следстви е об л у ч е н и я о б л и т е р и р у ю т с я сосуд ы и н а р у ш а е т с я кровоснаб ж е н и е в опухоли , ч т о п р и в о д и т к с у щ е с т в е н н ы м н а р у ш е н и я м т р а н с п о р т а в опухолев ы е клетк и цитостатиков . К р о м е того , о б л у ч е н и е т а з о в ы х к о с т е й у м е н ь ш а е т р е з е р в ы к о с т н о м о з г о в о г о к р о в е т в о р е н и я ; у б о л ь н ы х п о с л е лучево й т е р а п и и Р Ш М част о о б н а р у ж и в а ю т с я п о ч е ч н ы е поврежде ния . Э т и п о б о ч н ы е э ф ф е к т ы р а д и а ц и и м е ш а ю т а к т и в н о м у п р о в е д е н и ю х и м и о т е р а п и и , ухуд ш а ю т е е п е р е н о с и м о с т ь . И з в е с т н о так ж е о п е р е к р е с т н о й р е з и с т е н т н о с т и о п у х о л е в ы х клето к к р а д и а ц и и и а л к и л и р у ю щ и м агента м [6, 7] . В р е ж и м е м о н о т е р а п и и в ы явлен а п р и н ц и п и а л ь н а я чувст вительност ь о п у х о л е в ы х клето к к ц и с п л а т и н у (23-40 % ) , и ф о - с ф а м и д у (2 9 % ) , д о к с о р у б и ц и н у ( 16 % ) , м и т о м и ц и н у (22 % ) , ф т о р у р а ц и л у (22 % ) , паклитаксел у (25 % ) , доцетаксел у ( 14 % ) , к а м п т о (2 1 % ) , ге м зар у ( 18 % ) . О д н а к о э ф ф е к т и в н о с т ь указан н ы х п р е п а р а т о в к р а т к о в р е м е н н а я , о б ы ч н о н е п о л н а я и н е с к а з ы в а ю щ а я с я н а п р о д о л ж и т е л ь н о с т ь ж и з н и . Б о л ь ш и е на де ж д ы возлага ю тс я н а к о м б и н а ц и и препаратов . О с н о в н ы м к о м б и н а н т о м считаетс я ц и с п л а т и н . П р и в о д и м в ы разитель н ы е результат ы н е с к о л ь к и х и с с л е д о в а н и й . Z ane tt a и соавт . и с п о л ь з о в а л и дл я т е р а п и и д и с с е м и н и р о - в а н н о г о и л и р е ц и д и в н о г о Р Ш М к о м б и н а ц и ю TI P (та ксо л 17 5 м г / м ^ в 1-й день , и ф о с ф а м и д 5 г/ м ^ в о 2- й д е н ь и ц и с п л а т и н 5 0 м г / м ^ в о 2- й день) . И з 4 0 б о л ь н ы х у 1 4 (35 % ) о т м е ч е н пол н ы й э ф ф е к т , у 1 5 (37 % ) - ч а с т и ч н ы й и в 5 ( 12 % ) случая х - с т а б и л и з а ц и я . П о д в е р г л и с ь о п е р а ц и и 7 б о л ь н ы х с п о л н о й р е м и с с и е й - в 5 случая х п о д т в е р ж д е н а п о л н а я гистологичес ка я р е м и с с и я . Э ф ф е к т н а б л ю д а л и в 79 % у н е п о л у ч а в ш и х ра не е о б л у ч е н и е и в 62 % п о д в е р г н у т ы х в а н а м н е з е лучево й тер а п и и . С р е д н я я в ы ж и в а е м о с т ь дл я б о л ь н ы х с п о л н ы м э ф ф ек т о м составил а 13 + м ес , с ч а с т и ч н ы м э ф ф е к т о м - 11 + м ес , с о с т а б и л и з а ц и е й - 6 м е с [8]. Ц и с п л а т и н ( 10 0 м г / м ^ в 1-й день ) в к о м б и н а ц и и с в и н о - р е л ь б и н о м (3 0 м г/ м ^ в 1 и 8- й дни ) в ы зва л о б ъ е к т и в н о е улуч ш е н и е боле е че м у п о л о в и н ы больн ы х - 52 , 7 % . П о л н ы й э ф ф ек т отмече н в 8 , 3 % случаев . Н епосредственна я активност ь данног о ре жим а , повторяемог о ка ж д ы е 4 не д ( в средне м 4 цик ла) , б ы л а очен ь убедительно й [9]. К о м б и н а ц и я цисплатин а (5 0 м г/ м ^ в 1-й день ) и ге м зар а ( 125 0 м г/ м ^ 1 и 8- й дни ) оценен а у 1 9 больн ы х с м етастаза м и и р е ц и д и в а м и Р Ш М в м ало м тазу. Бол ьн ы е получил и п о 4 курса, э ф ф е к т отмече н сред и облученн ы х больн ы х в 20 % , сред и неполучав ш и х лучеву ю т е р а п и ю в 71 % . О б щ и й э ф ф е к т соста ви л 41 % . В о с н о в н о м регистрировалис ь частичн ы е ремиссии . Д анно е набл ю дени е на гляд н о илл ю стрируе т сни ж е н и е воз м о ж н о ст и дости ж ени я лечебног о э ф ф ект а о т х и м и о т е р а п и и у ране е облученн ы х больн ы х Р Ш М [101. К о м б и н а ц и я цисплатин а ( 6 0 мг/м^ в 1-й день ) и кампт о ( 6 0 м г/ м ^ 1 , 8 , 15 - й дни ) б ы л а п р и м е н е н а у 2 5 больн ы х с м естно - р а с п р о с т р а н е н н ы м Р Ш М . Ц икл ы [3] повторялис ь ка ж д ы е 4 нед , неоадъ ю вантно . В 12 % отмече н п о л н ы й э ф ф е к т и 68 % - частичн ый . С табилизаци я набл ю далас ь в 16 % случаев . Режи м удовлетворительно переносим . П ослеоперационна я в ыжи вае мо ст ь е щ е н е оценена . О бра щ ае т вни м а н и е в ы соки й уровен ь непосредс тве нно й активност и [ 11] . Д руго й анало г камптотецин а - топотека н (0,7 5 м г/ м ^ , 30 - мин утна я инфузи я в 1 , 2 и 3- й дни ) в к о м б и н а ц и и с цисплати - н о м (5 0 м г/ м ^ в 1-й день ) б ы л п р и м е н е н п р и р е ц и д и в н о м Р Ш М . Ц икл ы повторялис ь ка ж д ы е 3 не д ( в 11 , 1 % п о л н ы й э ф ф ек т и 22 % - частичн ы й и е щ е в 22 % - стабилизация ) [ 12] . И так , несомненно , вкл ю чени е в к о м б и н а ц и о н н у ю хи мио те р а п и ю таки х препаратов , ка к паклитаксел , винорельбин , ири - но тека н , топотека н и ге м зар , з начи тель н о усилил о непосред ственну ю э фф ективность . О писыва ю тс я да ж е п о л н ы е э фф ек т ы . Ра з на я активност ь х и м и о т е р а п и и Р Ш М у облученн ы х и не - облученн ы х больн ы х - аргу м ен т дл я на з начени я е е н а боле е р а н н и х этапа х болезни . 2 . Ра к пищевод а (РП ) С редня я в ыжи вае мо ст ь больн ы х это й ф о р м о й рак а - 9 м ес . П л о х о й прогно з связа н с р а н н е й инвазие й подслизисто й обо лочки , богато й л и м ф о и д н о й сеть ю , и м етастазирование м в ли мфо узл ы . М естно м у р а с п р о с т р а н е н и ю Р П н е препятствуе т серозна я оболочк а (е е не т в пи щ еводе) . Гиперэкспресси я в опухолев ы х клетка х эпидер м альног о ф актор а рост а и рецеп тор а H er - 2 /ne u коррелируетс я с плохо й в ыжи вае мо сть ю [ 13] . О б ы ч н о больн ы е Р П исто щ ен ы , у н и х в ы ра ж ен а дис ф аги я - эт и обстоятельств а м е ш а ю т проведени ю хи м и о терапии . Н а б о р лекарств , п р и м е н я е м ы х дл я лечени я Р П , вкл ю чае т ци - сплатин , ф торурацил , блеомицин , м и то м и ц и н , м етотрексат , доксорубицин , виндезин . О бъективн ы й э ф ф е к т регистриру етс я о т 1 5 д о 35 % о т моно терапии , в ыш е - п р и опухоля х м ень ш е й протяженности . В 90- х года х зарегистрирова н а э ф ф ективност ь моно тера п и и н о в ы м и препаратами . Э ф ф ек т доцетаксел а п р и неопера бельно м плоскоклеточно м Р П б ы л отмече н у 8 и з 2 7 пациен тов . Ре гистрировалс я да ж е п о л н ы й отве т [ 14] . П р и аденокар - ц и н о м е пи щ евод а о т доцетаксел а э ф ф е к т б ы л м ене е в ы рази тель ны м в 1 и з 1 2 случае в [ 15] . Ч увствительност ь ж елезистог о Р П к кампт о набл ю далас ь в исследования х H ech t и соав т О т м ечен ы 1 случа й п о л н о й рем и с с и и боле е 2 4 не д и стабилизаци я у 7 1 % пациентов , про дол жи тель нос ть ю о т 1 2 д о 3 6 не д [ 16] . О т к о м б и н и р о в а н н о й х и м и о т е р а п и и н а основ е цисплатин а э ф ф е к т повы ш аетс я д о 30-60 % . Уб едительн ы х данн ы х о нара щ и в а н и и показателе й в ыжи вае мо ст и п р и употреблени и ком б и н а ц и и не т . С та ндар т ны м являетс я р е ж и м сочетани я циспла ти н а и ф торурацил а [ 17]. П р и Р П хи м и о терапи я мож е т на з нача тьс я сов м естн о с луче во й терапие й и бе з не е д о операции . Выи гр ы ш в 3-летне й выжи вае мо ст и о т неоадъ ю вантно й х и м и о т е р а п и и доказа н в не скольки х исследованиях . U r b a и соавт . рандомизировал и 10 0 больн ы х Р П , половин а б ы л а подвергнут а операции , а други е 5 0 больн ы х получил и цисплатин , ф торураци л и винбласти н с облучение м (4 5 G Y ) , а зате м и м б ы л а в ып олнен а хирургическа я операция . В чист о хирургическо й групп е в ыжи л о 3 год а 15 % больн ы х , в групп е больн ы х с неоадъ ю вантн ы м лечение м в ыжи л о 32 % [ 18] . В следу ющ е й работ е разниц а в 3-летне й в ыжи вае мо ст и бы л а м ене е в ы ра ж енной : 13 , 8 % в хирургическо м контрол е и 19 % п р и неоадъ ю вантно м н а з начени и цисплатин а и ф торурацил а ( 2 курса ) и облучени я (2 0 G y) , а зате м операци я [ 19] . Бол ь ш о е исследовани е осу щ ествлен о W a ls h и соавт . Был и р а н д о м и з и р о в а н ы в 2 групп ы 11 3 больн ы х аденокарцино м о й пи щ евода : а ) больн ы е тольк о оперировались ; б ) больн ы е пере д операцие й получал и неоадъ ю вантно е лечени е ( 2 цикл а хи м и о т е р а п и и ф торурацило м и цисплатино м и облучени е - 4 0 G y 1 5 ф ракций ) . М едиан а в ыжи вае мо ст и в чист о хирурги ческо й групп е составил а 1 1 м ес , в к о м б и н и р о в а н н о й групп е - 1 6 м ес ; 3-летня я в ыжи вае мо ст ь в контрол е - 6%, в групп е с не оадъ ю вантн ы м лечение м - 32 % [20]. В исследовани и A l-Sarraf и соавт . сравнивалис ь результат ы облучени я ( 6 4 G y ) больн ы х с м естнораспространенн ы м Р П с группой , в которо й кром е облучени я (5 0 G y ) больн ы е получа л и ф торураци л и цисплатин . М едиан а в ыжи вае мо ст и состави ла 9 , 3 и 1 4 м е с соответственно ; 5-летня я в ыжи вае мо ст ь - 0 и 27 % соответственн о [21] . И нфу зи я ни зки х до з цисплатин а ( Ю м г / м ^ в 1-5, 8-12 и 15 - 19 - й дни ) и 120 -часова я инфузи я ф торурацил а б ы л и примене н ы я п о н с к и м и исследователями в м ест е с облучение м (3 0 G y ) п р и р а с п р о с т р а н е н н о м Р П . Ц исплати н на з начал и с радиосен - с и б и л и з и р у ю щ и м и целями . П о л н ы й э ф ф е к т отмече н в 2 1 % случаев , частичн ы й - в 42 % ; в ыжи л и 1 го д и з числ а н е о п е р и р о - ванн ы х 38 % больн ы х и 73 % , в комплек с лечени я котор ы х вкл ю чалас ь операци я [22] . Так ж е результата м комплексно й неоадъ ю вантно й т е р а п и и м естнораспространенног о Р П посвя щ ен о итальянско е иссле дование , l o p и соавт . провел и д о о п е р а ц и и 2 курс а хи мио тера п и и 5 3 больн ы м н а 1 и 5- й неделя х ( ф торураци л 60 0 м г/ м ^ в 1 - 5- й дни , цисплати н 2 0 м г/ м ^ в 1 -5- й дни ) и облучени е в о вре м я 1 и 2 , 4 и 5- й недели , 2 5 ф р а к ц и й (су мм арна я доз а 4 3 G y) . О п е р а ц и я в ып олнен а 4 9 ( 92 % ) больн ым . П р и гистологичес ко м исследовани и п о л н ы й э ф ф е к т зарегистрирова н в 22 , 4 % , частичн ы й - в 61 , 2 % ; чере з 3 4 м е с ж и в ы бе з п р о я в л е н и й болез н и 42 , 8 % ; в ыжи л и 1 го д 73 % , 2 год а - 58 % . М едиан а в ыжи вае мо ст и составил а дл я больн ы х с п о л н о й ремиссие й - 4 2 м ес , с частично й - 2 2 м е с [23]. Рол ь адъ ю вантно й х и м и о т е р а п и и ц и с п л а т и н о м и ф тор у р а ц и л о м посл е хирургически х о п е р а ц и й п о повод у рак а груд но г о отдел а пи щ евод а так ж е изучен а я п о н с к и м и иссле дователя ми . В 1 6 института х это й стран ы 12 2 больн ы х б ы л и подвергну т ы тольк о о п е р а ц и и (эз о ф агэкто мия+ ли мф аденэкто мия ) , а 12 0 больн ы х второ й групп ы посл е о п е р а ц и и в тече ни е 2 м е с получал и 2 цикл а х и м и о т е р а п и и ( цисплати н 8 0 м г/ м ^ в 1-й ден ь и ф торураци л 80 0 м г/ м ^ в тече ни е 5 дней , интервал ы м е ж д у циклам и составил и 3- 4 нед ) . П ятилетня я в ыжи вае мо ст ь в 1-й групп е составил а 51 % , в о 2- й - 61 % ; отсутстви е м етаста зо в в ли мфо узла х отмечен о у 7 7 и 82 % , а наличи е м етастазо в - у 3 5 и 53 % больн ы х соответственн о [24]. К о м б и н а ц и я карбоплатин а и ф торурацил а д о п о л н и т е л ь н о к облучени ю п р и локализованно й ф о р м е Р П оказалас ь э фф ек тив н о й у 7 1 % больн ы х . М едиан а в ыжи вае мо ст и составил а 2 1 м ес . К арбоплати н вводил и и н ф у з и о н н о в м ал ы х доза х 2 1 м г/ м ^ в день , ф торураци л п о 100 0 м г/ м ^ в 1 -4- й дни , повтор н ы е введени я н а 29- й день , лучеву ю т е р а п и ю проводил и в течени е 2 5 дне й п о 2 G y е ж едневн о [25] . Таки м образом , основн ы е итог и конц а 90- х годо в в т е р а п и и Р П свидетельству ю т о полезност и неоадъ ю вантн ы х подходо в - сочетани е облучени я и х и м и о т е р а п и и с вкл ю чение м цис платина , ф торурацил а и н о в ы х препаратов . И м едиан а в ыжи вае мо ст и и п р о ц е н т в ы ж и в ш и х больн ы х Р П боле е год а стати стическ и достоверн о увеличива ю тся . 3 . Злокачественна я мезотелиом а (ЗМ ) З М мож е т возникнут ь и з клето к м езотели я плевр ы (80 % ) , б р ю ш и н ы и крайн е редк о в перикард е и влагали щ но й оболоч к е яичка . С татистик а это й ф о р м ы опухоле й известн а и з дан н ы х канцер-регистро в н е к о тор ы х развит ы х стран . С читается , И з н о в ы х препарато в в н е к о т о р ы х с о о б щ е н и я х упо м и н а - чт о в С Ш А годич на я заболевае мо ст ь составляе т 14 ,2 н а м и л л и - етс я ф е р м е н т н ы й препара т онконаза , и з о л и р о в а н н ы й и з о н жи теле й [26] . я и ц леопардов ы х лягу ш е к и представля ю щ и й с о б о й р и б о - М езотелио м а привлекл а вни м а н и е эпиде мио лого в в связ и с нуклеа зу . О б р а щ а е т н а себ я в н и м а н и е в ыжи вае мо ст ь д о 18 , 5 этиологическо й связь ю с асбесто м е щ е в 60- х годах . О каза - м е с и в ы сока я непосредс тве нна я активность . Э ф ф е к т отме лось , чт о с м ертност ь о т З М в 34 4 раз а в ыш е у лиц , за ня т ы х в ч е н у 1 0 (47, 6 % ) и з 2 1 больног о [41] . это м производстве , че м у остальног о населени я [27]. П аклитаксе л в исследования х к о о п е р и р о в а н н о й групп ы И м е ю тс я данн ы е о б уча щ ени и заболевае мо ст и З М плевр ы G AL G B п р о я в и л активност ь у 13 % пациентов , и р и н о т е к а н - у сред и ж ен щ ин , подвергав ш ихс я облучени ю п о повод у рак а 20 % , ге м за р - у 3 1 % [42, 43, 44] . м о л о ч н о й ж елез ы [28]. В 199 6 г . б ы л и с о о б щ е н и я о к л и н и ч е с к о м улуч ш ени и у 6 и з 3 м о р ф о л о г и ч е с к и х вариант а З М о б щ епринят ы - эпители - 7 б о л ь н ы х З М посл е таксол а (20 0 м г/ м ^ ) и к а р б о п л а т и н а альн ый , ф и б р о с а р к о м а т о з н ы й и б и ф а з н ы й (с одер ж а щ и й и (30 0 м г/ м ^) , е ж е м е с я ч н о - 9 циклов . Ч а с т и ч н ы й э ф ф е к т за - эпителиальн ы е , и сарко м атозн ы е клеточн ы е эле м ент ы ) . П р о - р е г и с т р и р о в а н у 57 , 1 % [45] . г нос тическ и наиболе е небла гоприяте н сарко м атозн ы й вари - П о п у л я р н ы к о м б и н а ц и и ц и с п л а т и н а с д о к с о р у б и ц и н о м . ан т болезн и [29] . О б а препарат а н а з н а ч а ю т в доза х б Ом г/ м ^ 1 ра з в 4 нед . Э ф - Выжи вае мо ст ь п р и плеврально й м езотелио м е варьируе т о т ф е к т варьируе т о т 1 4 д о 22 % , у о д н о й трет и б о л ь н ы х регист - 1 0 д о 1 7 м е с о т начал а си м п то мо в и 9-13 м е с о т п е р в и ч н о й ди - рируетс я стабилизаци я с облегчение м си мп то мо в . М едиан а агностики ; п р и м езотелио м е б р ю ш и н ы - 1 0 м е с о т начал а в ы ж и вае м о ст и составляе т 11 , 2 м е с [46] . си м п то мо в и 7 м е с о т постановк и диагноза , п р и м езотелио м е П р и к о м б и н а ц и и ц и с п л а т и н а (7 5 м г/ м ^ ) с м и т о м и ц и н о м С перикард а в ыжи вае мо ст ь м ень ш е 6 м е с [30]. ( 1 0 м г/ м ^ ) э ф ф е к т отмече н в 26 % случае в [46] . М алоизвестн о о м аркерност и З М . Н а ASCO 199 6 б ы л о сооб - П р и с о ч е т а н и и 3 препарато в - цисплатина , д о к с о р у б и ц и н а щ е н о о положительно м од-1 2 5 у м у ж чи н и ж е н щ и н с сарко м а - и м и т о м и ц и н а С - активност ь п р и м езотелио м е н е повы ш ает - тоз н ы м варианто м в 44 % , а у больн ы х с эпителиально й ф о р - с я [47] . О б н а д е ж и в а ю щ и м и и в ы р а з и т е л ь н ы м и явля ю тс я дан - м о й в 35 % случае в [31]. н ы е о к о м б и н а ц и и то м удекс а с о к с а л и п л а т и н о м и ге м зар а с Радикальны е хирургически е о п е р а ц и и - плеврэктоми я и ц и с п л а т и н о м . экстраплевральна я пневмонэктоми я в ып олня ю тс я редко , ха - В 199 9 г . о п у б л и к о в а н ы результат ы англо- ф ранцузског о ис - рактеризу ю тс я п о с л е о п е р а ц и о н н о й летальность ю в 15 % и м а - следовани я к о м б и н и р о в а н н о й х и м и о т е р а п и и то м удексо м ( 3 лоудовлетворительн ым и показателями в ыжи вае мо сти . Е е м е - м г/ м ^ 15 - мин утно й и н ф у з и е й ) и о к с а л и п л а т и н о м ( 13 0 м г/ м ^ диан а о т 1 д о 1,5 ле т [30, 32, 33] . 2-часово й и н ф у з и е й ) чере з 4 5 м и н посл е то м удекса . П репа - О блучени е З М ча щ е проводитс я с паллиативным и целями . рат ы п р и м е н я л и с ь 1 ра з в 3 нед . О ц е н е н а э ф ф е к т и в н о с т ь у 2 1 И звесте н ря д сло жн остей , связанн ы х а ) с чувствительность ю к больного . Ч а с т и ч н о е улуч ш ени е з а р е г и с т р и р о в а н о в 28 % облучени ю и н е и з м е н н о повреждаемы х п р и это м таки х орга - случаев , стабилизаци я - в 51 , 4 % , п р о г р е с с и р о в а н и е - в 19 % . нов , ка к сердце , пи щ евод , легкие , с п и н н о й мо зг ; б ) с боль ш им и Д а н н ы е о продолжительност и э ф ф е к т а и в ы ж и вае м о ст и е щ е объемам и облучения , например , половин а груд но й клетки ; в ) с н е с о о б щ е н ы [48, 4 9] . м н о ж ественн ы м и опухолев ым и узла м и п о плевре . Выжи вае - П р и З М в р е ж и м е м о н о т е р а п и и активност ь ц и с п л а т и н а со - мо ст ь посл е наружно г о облучени я (4 5 G y ) в средне м составля - ставляе т 14 % , ге м зар а - 11 % . П р и к о м б и н а ц и и э т и х препара - е т 1 5 м е с [30]. П рименя ю т так ж е дл я лечени я З М ( особенн о ее - то в ( ц и с п л а т и н 10 0 м г/ м ^ в 1-й день , ге м за р 100 0 м г/ м ^ в 1,8, л и эт о неболь ш и е опухолев ы е очаги ) радиоактивн ы е препара - 15 - й дни , ка ж д ы е 2 8 д н е й - 6 циклов ) в о с н о в н о м ч а с т и ч н ы й т ы 9-125 , 9 r- 192 , р-32 , Аи - 19 8 в м ест е с наружны м облучением . отве т набл ю далс я у 47 , 6 % . С редня я продолжительност ь объ - Е ст ь работ ы , в котор ы х утвер ж дается , чт о тако й комплексн ы й ективног о улуч ш ени я - 2 1 нед , средня я в ы ж и вае мо ст ь - 2 7 м ето д обеспечивае т средн ю ю в ыжи вае мо ст ь продолжительно - нед . У 90 % отмечалс я я р к и й с и м п то м а т и ч е с к и й э ф ф е к т [50] . сть ю в 2 1 м ес , 2 год а в ыжи ва ю т 40 % больн ы х [34]. Д л я л е ч е н и я З М в о з м о ж н о п р и м е н е н и е и ц и т о к и н о в . Выр а - С та ндар то в х и м и о т е р а п и и З М н е су щ ествуе т В недавни х об - зитель н ы работ ы п о и с п о л ь з о в а н и ю у-интер ф ерон а п р и вну - зорах , п о с в я щ енн ы х это й проблеме , показано , чт о в ре ж и м е триплевраль н о м введении . Bou ti n и соавт . набл ю дал и у 9 па - м о н о т е р а п и и д о 20 % э ф ф ективност и проявля ю т доксоруби - ц и е н т о в с I стадие й 4 п о л н ы х и 1 частичну ю р е м и с с и ю , об - цин , карбоплатин , цисплатин , м и т о м и ц и н [35, 36] . щ и й э ф ф е к т 55 , 5 % (д о к у м е н т и р о в а н т о р о к о с к о п и ч е с к и ) . К ооперированна я групп а С Ш А CALGB проанализировал а П р и I I стади и улуч ш ени е з а ф и к с и р о в а н о л и ш ь у 1 ( 10 % ) и з 1 0 результат ы 7 исследовани й э ф ф ективност и п р и м езотелио м е б о л ь н ы х [51] . таки х препаратов , ка к м и то м и ц и н , цисплатин , доксорубицин , П оздне е эт и ж е автор ы н а боль ш е м м атериал е (8 9 боль - ' карбоплатин , дигидроазацитидин , три м етрексат , эдатрекса т ных ) п р и р а з н ы х стадия х установил и н е п о с р е д с тве н н ы й э ф - С редня я в ыжи вае мо ст ь дл я все х подгруп п составил а 7,2 м ес , 1 ф е к т о т у-интер ф е р о н а в 20 % , а п р и I стади и - в 4 5 % случае в го д в ыжи л о 27 % больн ы х [37]. [52] . П о д а н н ы м EOR T C , о с н о в а н н ы м н а анализ е результато в ле - M on t i и соавт . обнару ж и л и п р и н а б л ю д е н и и 1 7 б о л ь н ы х с чени я 20 3 больн ы х плеврально й З М ми токса н тро ном , эпиру - м е з о т е л и о м о й плевры , чт о внутриполостно е введени е у-ин - б и ц и н о м и этопозидо м , э ф ф ект а боле е че м 15 % н е получен о т е р ф е р о н а п о 6 0 м л н е д и н и ц веде т к с н и ж е н и ю п о в ы ш е н н о - н и о т одног о и з на зва нны х препаратов . С редня я в ыжи вае - г о уровн я интерлейкина- 6 в плевр е и , наоборо т , к активаци и мо ст ь с мом ент а вкл ю чени я в исследовани е составил а 8 ,4 м ес , м о н о ц и т о в и СЭ 8-клеток . С читается , чт о интерлейкин- 6 от - а с постановк и диагноз а - 12 ,6 м ес . А втор ы относя т к небла го - ветствене н з а с и с т е м н ы е п р о я в л е н и я З М (г ипертерми ю , ка - п р и я т н ы м прогностически м ф актора м в ы соки й уровен ь лей - хекси ю , тро м б о ц и тоз) . А втор ы предполага ю т , чт о у-интер - коцито в и н и з к и й уровен ь ге мо глоби н а в п е р и ф е р и ч е с к о й ф е р о н оказ ы вае т п р я м о е а н т и п р о л и ф е р а т и в н о е действи е н а кров и плохо й стату с п о К арновско м у и сарко м атозн ы й т и п опухолев ы е клетк и и о п о с р е д о в а н н о е путе м угнетени я и н - м езотелио мы . У больн ы х с п л о х и м п р о г н о з о м годич на я в ыжи - терлейки на - 6 [53] . вае мо ст ь составил а 14 %, у н е и м е ю щ и х эти х признако в - 42 % С инергиз м противоопухолевог о действи я цисплатина , ми - [38] . то м и ц и н а , a - и н т е р ф е р о н а установле н н а к с е н о г р а ф а х чело - В о второ й половин е 90- х годо в к указанно м у списк у препа - веческо й З М . П р и к л и н и ч е с к о м п р и м е н е н и и ч а с т и ч н ы й э ф - рато в с установленно й противоопухолево й активность ю п р и ф е к т р е г и с т р и р о в а л и в 19%. П родол ж и тель н о с т ь р е м и с с и и З М прибавил и то м удекс , винорельбин , МТА, паклитаксел , и ф о - составил а 6,3 м ес , м едиан а в ы ж и вае м о ст и - 1 год . Ц и с п л а т и н с ф а ми д , оксалиплатин , онконаз у иринотекан , ге мци таби н [29 , н а з начал и п о 7 5 м г/ м ^ в 1-й день , м и т о м и ц и н п о 1 0 м г/ м ^ в 39 , 40 , 41] . 1-й ден ь и a - и н т е р ф е р о н п о 3 м л н ед. в н у т р и м ы ш е ч н о в 1-3- Так, например , в английско м исследовани и ( 1 9 больн ы х ) ви - й д н и , ка ж д ы й м еся ц [54] . н о р е л ь б и н обуслови л объективн ы й э ф ф е к т в 2 1 % случае в и О т к о м б и н а ц и и a - и н т е р ф е р о н а и ц и с п л а т и н а п р и е ж ене - длительну ю стабилизаци ю у 58 % больн ы х . В 77 % случае в реги - дельно м введени и б о л ь н ы м с З М получе н боле е з н а ч и м ы й стрировалос ь у м ень ш ени е д ы хательн ы х расстройст в [29] . э ф ф е к т - 36 % [55] . И талья нска я к о о п е р и р о в а н н а я групп а осу щ ествил а пилот н о е исследовани е э ф ф е к т и в н о с т и ц и с п л а т и н а 6 0 м г/ м ^ и до - к с о р у б и ц и н а 6 0 м г/ м ^ . О б а препарат а вводил и в о д и н ден ь ка ж д ы е 4 нед , а - и н т е р ф е р о н н а з начал и п о 3 м л н M E 3 раз а в 1 нед . Э ф ф е к т и в н о с т ь б ы л а о ц е н е н а у 3 2 пациентов . В 22 % заф и к с и р о в а н ч а с т и ч н ы й э ф ф ект , в 35 % - стабилизация . М едиа н а объективног о улуч ш ени я составил а 8,5 м ес , м е д и а н а в ыжи вае м о ст и - 11 , 2 м е с [56]. К о м б и н а ц и ю ц и с п л а т и н а и а - и н т е р ф е р о н а начал и на з на чат ь адъ ю в а н т н о посл е плеврэктомии . Ре зультат ы е щ е н е под веден ы [38] . П р и в л е к л о в н и м а н и е с о о б щ е н и е о б и н т е р п л е в р а л ь н о м п р и м е н е н и и интерлейкина- 2 дл я л е ч е н и я З М . О п и с ы в а ю т с я случа и в ы р а ж е н н о г о э ф ф е к т а [57] . Таки м о б р а з о м , к начал у следу ющ ег о век а р а с ш и р и л с я диа п а з о н средств , п р и м е н я е м ы х дл я л е ч е н и я З М . О т к о м б и н а ц и й с участие м ге м зара , то м удекса , ц и с п л а т и н а о б щ и й э ф ф е к т приближаетс я к 50 % , в ы р а ж е н с и м п т о м а т и ч е с к и й э ф ф ект . М ед и а н а в ы ж и вае м о ст и п р е в ы ш ае т 1,5 год а в р а з н ы х сооб щ ени ях . И н т е р е с н ы д а н н ы е о б э ф ф е к т е у - и а - и н т е р ф е р о н о в . З а к л ю ч е н и е В к о н ц е 90- х годо в о п р е д е л е н н ы е сдвиг и в непосредс тве н н о й э ф ф е к т и в н о с т и х и м и о т е р а п и и опухолей , считав ш ихс я р е з и с т е н т н ы м и к это м у м етоду , очевидн ы . Р а с ш и р и л с я диапа з о н л е к а р с т в е н н ы х средств , п р и м е н я е м ы х дл я л е ч е н и я Р Ш М , Р П и З М . У величилис ь с р о к и о б ъ е к т и в н ы х р е м и с с и й , удлини лас ь м е д и а н а в ы ж и вае м о ст и и повысилс я п р о ц е н т в ы ж и в ш и х боле е года . Д а н н ы й о б з о р п о с в я щ е н в о з м о ж н о с т я м т е р а п и и н а з а в е р ш а ю щ е м этап е болезни . В связ и с о с к а з а н н ы м неболь ш и е успех и д о л ж н ы обнаде жи вать , а н е пугат ь хи мио терапев тов . У спех и л е к а р с т в е н н о й т е р а п и и н а р а щ и в а ю т с я постепен но , в б л и ж а й ш и е год ы в о з м о ж е н п е р е х о д р а с с м а т р и в а е м ы х ф о р м опухоле й в разря д чувствительн ы х к противоопухоле в ы м х и м и о т е р а п е в т и ч е с к и м лекарства м , а так ж е к иммуноло г и ч е с к и м препаратам .