Промежуточные результаты наблюдательного исследования PERFECTION в популяции пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого

Полный текст

Введение

За последние десятилетия в лечении распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) достигнут значимый прогресс, в первую очередь за счет внедрения в практику ингибиторов иммунных контрольных точек (иИКТ) как в самостоятельном варианте, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Данный класс препаратов способен реактивировать специфический адаптивный противоопухолевый иммунный ответ Т-клеток, обращая вспять иммунное ускользание и, соответственно, способствуя гибели опухолевых клеток.

Хронологически первым препаратом из группы иИКТ, получившим регистрацию при НМРЛ в России, стал Китруда® (пембролизумаб), показанием к применению которого является лечение пациентов с распространенной формой заболевания, у которых подтверждена экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками (количественный показатель >1%) и наблюдается прогрессирование злокачественного процесса во время или после платиносодержащей химиотерапии (ХТ). Данное показание подтверждалось положительными результатами 4 рандомизированных исследований III фазы [1–4]. При этом по результатам сетевого метаанализа 17 рандомизированных исследований, который включил 7792 пациентов с НМРЛ, при сравнении с другим иИКТ и их комбинациями, добавление пембролизумаба к ХТ заняло 1-е ранковое место по частоте достижения контроля болезни [5]. То есть на текущий момент времени данный препарат по-прежнему является вариантом выбора при лечении пациентов с НМРЛ и включен в международные и российские рекомендации [6, 7].

В 2022 г. в Российской Федерации зарегистрирован первый биоаналог пембролизумаба – российский препарат Пемброриа (производитель – АО «БИОКАД»). Для доказательства биоаналогичности проведен подробный сравнительный физико-химический и функциональный анализ действующего вещества с использованием широкого спектра аналитических методов. В рамках клинических исследований подтверждена сопоставимость препарата Пемброриа и оригинального препарата пембролизумаба в отношении фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности, безопасности и иммуногенности [8].

Использование данных реальной практики для получения результатов оценки эффективности и мониторинга безопасности в дополнение к клиническим исследованиям в последние годы набирает обороты [9]. Для получения данных о безопасности и эффективности в реальной практике препарата Пемброриа (МНН: пембролизумаб) АО «БИОКАД» принято решение провести многоцентровое мультикогортное постмаркетинговое проспективное неинтервенционное исследование PERFECTION.

В статье представлены промежуточные результаты применения пембролизумаба у пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ (нпНМРЛ) и метастатическим плоскоклеточным НМРЛ (пНМРЛ).

Материалы и методы

Проводится многоцентровое мультикогортное постмаркетинговое проспективное неинтервенционное исследование эффективности и безопасности применения препарата Пемброриа (МНН: пембролизумаб), концентрата для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл (производитель – АО «БИОКАД», Россия), у пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований различных локализаций в реальной клинической практике. Исследование проходит в 70 центрах Российской Федерации.

В качестве первичной переменной эффективности выбрана частота наилучшего объективного ответа – ЧОО (полного или частичного ответа по критериям RECIST версии 1.1) по данным оценки в течение 6 мес после начала лечения. Вторичными переменными эффективности являются: частота наилучшего объективного ответа; выживаемость без прогрессии заболевания, общая выживаемость, продолжительность ответа на лечение. Безопасность пациентов оценивают на протяжении всего исследования по следующим параметрам: частота случаев развития и характер нежелательных явлений (НЯ) и серьезных НЯ (СНЯ); частота случаев отмены исследуемого препарата из-за развития НЯ/СНЯ; доля пациентов с нежелательными реакциями / серьезными нежелательными реакциями; доля пациентов с нежелательными реакциями 3–4-й степени выраженности (CTCAE v5.0); доля пациентов с НЯ особого интереса (с иммуноопосредованными реакциями: пневмонитом, колитом, нефритом, эндокринопатиями, гепатитом, кожными и другими реакциями); результаты оценки по шкале ECOG.

В исследование включены пациенты с наличием показаний и отсутствием противопоказаний к применению пембролизумаба в рутинной клинической практике. На момент включения в исследование пациентам уже начата терапия препаратом Пемброриа (выполнено не менее 1, но не более 2 введений) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.

В рамках текущего неинтервенционного исследования предварительно оценивали эффективность терапии на основе последовательного дизайна Флеминга для одногруппового исследования с 2 стадиями анализа: первой – g1, второй – g2, в целях проверки гипотезы в отношении частоты для дихотомического показателя (p) [10].

 

Таблица 1. Установленные граничные значения P0 и P1, % Table 1. Established P0 and P1 threshold values, %
Нозологическая подгруппа	Код исследования	ОRR терапии исследования по данным литературы	ОRR в контрольной группе для определения Р0 и Р1	Установленные граничные значения
				Р0	Р1
нпНМРЛ	KEYNOTE-189	47,6 (95% ДИ 42,6–52,5)	18,9	18	42
пНМРЛ	KEYNOTE-407	62,6 (95% ДИ 56,6–68,3)	38,4	35	57
Примечание. ДИ – доверительный интервал.

 

Результаты анализа будут представлены отдельно для каждой из следующих 8 нозологических подгрупп пациентов: с метастатическим нпНМРЛ; с метастатическим пНМРЛ; с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи; с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком; с распространенным почечно-клеточным раком; пациенты с метастатическим или рецидивирующим раком шейки матки; с распространенным раком эндометрия без высокой микросателлитной нестабильности / нарушений системы репарации ДНК (РЭ неMSI-H/dMMR); с распространенным раком эндометрия при наличии высокой микросателлитной нестабильности / нарушений системы репарации ДНК (РЭ MSIH/dMMR). Промежуточные анализы в отдельных нозологических подгруппах с целью предварительной оценки эффективности терапии по методу Флеминга проводят по мере набора рассчитанного для такого анализа числа пациентов, при этом оценивают только первичную переменную эффективности.

Метод Флеминга предполагает определение точек принятия (Ag) или отклонения (Rg) нулевой гипотезы и применяется для тестирования гипотезы в отношении доли ответчиков (p):

H0: p≤P0 versus HA: p>P1,

где P0 – наибольшее значение доли, которое приводит к заключению о том, что изучаемая терапия недостаточно эффективна, P1 – минимальное значение доли, которое приводит к заключению о приемлемой эффективности изучаемой терапии и рекомендации ее дальнейшего изучения.

В рамках текущего неинтервенционного исследования для всех нозологических групп предусмотрен единовременный промежуточный анализ безопасности через 6 мес после включения первого пациента в исследование. В статье будут подробно рассмотрены результаты предварительной оценки эффективности по методу Флеминга для пациентов с нпНМРЛ и пНМРЛ, а также данные промежуточного анализа безопасности у этих пациентов. Установленные граничные значения P0 и P1 определены на основании литературных данных об эффективности пембролизумаба у пациентов с распространенными формами нпНМРЛ и пНМРЛ в исследованиях KEYNOTE-189 [4, 11] и KEYNOTE-407 [3] соответственно. Данные представлены в табл. 1.

На основании полученных граничных значений определен размер выборки для проведения предварительной оценки эффективности по методу Флеминга. Для нпНМРЛ на стадии g1 достаточно включить 20 пациентов, при этом для закрытия когорты по недостаточной эффективности ответ должен быть зарегистрирован у 3 и менее пациентов, а для доказательства эффективности – у 9 и более. В случае регистрации ответа более чем у 3, но менее чем у 9 пациентов, будет принято решение о продолжении набора пациентов для оценки первичной конечной точки, с дополнительным включением на стадии g2 анализа еще 20 пациентов. На стадии g2 анализа целевым порогом для доказательства эффективности будет определение объективного ответа не менее чем у 12 из 40 пациентов. Фактическая мощность составит 0,95, фактическая вероятность ошибки I рода – 0,044 (рис. 1).

 

Рис. 1. Диаграмма стандарта CONSORT распределения пациентов, включенных в исследование.

Fig. 1. Study design for nsNSCLC patient subgroup.

 

Таблица 2. Характеристика включенных пациентов, нпНМРЛ Table 2. Characteristics of included patients (nsNSCLC subgroup)
Характеристики	g1 (n=20)	Всего (n=40)
Медиана возраста (интервал), лет	64 (40–74)	64 (20–76)
Мужской пол, абс. (%)	17 (85,0)	28 (70,0)
Женский пол, абс. (%)	3 (15,0)	12 (30,0)
Функциональный статус ECOG PS 0, абс. (%)	7 (35,0)	10 (25,0)
Функциональный статус ECOG PS 1, абс. (%)	13 (65,0)	30 (75,0)
Курит в настоящее время, абс. (%)	12 (60,0)	22 (55,0)
Наличие метастазов в головной мозг, абс. (%)	0 (0,0)	3 (7,5)
Наличие метастазов в печени, абс. (%)	2 (10,0)	3 (7,5)
Наличие метастазов в легком, абс. (%)	9 (45,0)	18 (45,0)
Уровень экспрессии PD-L1 определен, абс. (%)	9 (45,0)	21 (52,5)
Экспрессия PD-L1, абс. (%)
TPS<1%	1 (11,1)	6 (28,6)
TPS 1–49%	3 (33,3)	9 (42,8)
TPS≥50%	5 (55,5)	6 (28,6)
Предшествующая терапия, кроме иИКТ, абс. (%)
Да	2 (10,0)	5 (12,5)
Проведена операция по поводу основного заболевания	6 (30,0)	9 (22,5)
Примечание. TPS (Tumor Proportion Score) – соотношение опухолевых клеток с позитивным окрашиванием мембраны к общему количеству опухолевых клеток.

 

Для пНМРЛ на этапе g1 достаточно включить 23 пациента, при этом для закрытия когорты по недостаточной эффективности ответ должен быть зарегистрирован у 8 и менее пациентов, а для доказательства эффективности – у 14 и более. В случае регистрации ответа более чем у 8, но менее чем у 14 пациентов, будет принято решение о продолжении набора пациентов для оценки первичной конечной точки, с дополнительным включением к стадии g2 анализа еще 23 пациентов. На стадии g2 анализа целевым порогом для доказательства эффективности будет определение объективного ответа не менее чем у 22 из 46 пациентов. Фактическая мощность составит 0,91, фактическая альфа – 0,05 (рис. 2).

 

Рис. 2. Гистограмма глубины эффектов на фоне индукционной ИХТ (указан процент изменения суммы измеряемых очагов в сравнении с исходной рентгенологической оценкой).

Fig. 2. Study design for sNSCLC patient subgroup.

 

Частота наилучшего объективного ответа определяется как доля пациентов, у которых наилучший объективный ответ опухоли на лечение является либо полным, либо частичным в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей RECIST 1.1. Если в ходе периода терапии исследования у пациента хотя бы раз будет зарегистрирован полный ответ либо частичный ответ, такой пациент будет считаться пациентом, ответившим на лечение. В анализе учтены все оценки, отнесенные к периоду за первые 6 мес от начала терапии. Если у пациентов первые оценки ответа зарегистрированы в первые 6–9 мес начала терапии, то они включались в статистический анализ. При достижении запланированной ЧОО набор в исследование продолжается для оценки параметров переносимости лечения.

 

Таблица 3. Назначенная терапия с препаратом Пемброриа, абс. (%) Table 3. Pembroria Therapy Regimens (nsNSCLC subgroup), n (%)
Параметры		g1	Всего
Схема терапии с Пемброриа	Пембролизумаб, монотерапия	4 (20,0)	7 (17,5)
	Пембролизумаб + паклитаксел + карбоплатин	4 (20,0)	10 (25,0)
	Пембролизумаб + пеметрексед + карбоплатин	8 (40,0)	16 (40,0)
	Пембролизумаб + пеметрексед + цисплатин	4 (20,0)	6 (15,0)
	Другое	0 (0,0)	1 (2,5)
Дозировка пембролизумаба	200 мг каждые 3 нед	17 (85,0)	37 (92,5)
	400 мг каждые 6 нед	3 (15,0)	3 (7,5)

 

Результаты расчета размера выборки для проведения предварительной оценки эффективности в различных нозологических подгруппах по методу Флеминга выполнены для целевой вероятности ошибки I рода 5% (0,05) и целевой мощности 90–95% (0,90–0,95). Расчеты проведены с помощью программного обеспечения PASS 2021 (NCSS LLC, www.ncss.com).

Результаты

Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

На этапах g1 и g2 исследования было включено по 20 пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата Пемброриа. Характеристики пациентов представлены в табл. 2. Медиана возраста составила 64 года. Большинство пациентов – 28 (70%) – были мужского пола. У 30 (75%) пациентов установлен функциональный статус по шкале ECOG – 1. Уровень экспрессии PD-L1 определен чуть более чем у 1/2 пациентов. В табл. 2 представлены данные пациентов, включенных в анализ ЧОО на стадии анализа g1, а также данные по всем пациентам с нпНМРЛ, включенным в исследование на момент написания публикации.

Большинство пациентов – 16 (40,0%) – получали препарат Пемброриа в комбинации с пеметрекседом и карбоплатином, в монотерапии – 7 (17,5%) человек. Подавляющее большинство пациентов получали пембролизумаб в дозировке 200 мг каждые 3 нед. Подробно данные представлены в табл. 3.

Медиана длительности наблюдения до оценки наилучшего объективного ответа для пациентов, включенных в анализ ЧОО на стадии g1, составила 2,57 мес, максимальная длительность наблюдения в данной группе – 4,9 мес, среднее значение – 3,24. У 11 из 20 пациентов зарегистрирован объективный ответ опухоли на терапию, ЧОО составила 55% (табл. 4). Согласно дизайну исследования для доказательства эффективности препарата Пемброриа на стадии g1 анализа ответ должен был быть зарегистрирован у 9 или более пациентов. Таким образом, препарат Пемброриа доказал соответствие оригинальной схеме терапии при нпНМРЛ.

Плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

На I и II этапах исследования включены по 23 пациента, получивших хотя бы одну дозу препарата Пемброриа. Характеристики пациентов для каждой стадии анализа представлены в табл. 5. На стадии g2 анализа медиана возраста составила 66 лет. Большинство пациентов – 40 (87%) – были мужского пола. У 30 (65,2%) пациентов установлен функциональный статус по шкале ECOG – 1. Уровень экспрессии PD-L1 определен у 32 (69,6%) пациентов, у 16 (34,8%) из которых уровень TPS≥50%.

Большинство пациентов – 28 (60,9%) – получали препарат Пемброриа в комбинации с паклитакселом и карбоплатином, в монотерапии – 17 (37,0%) пациентов. Подавляющее большинство пациентов получали пембролизумаб в дозировке 200 мг каждые 3 нед (табл. 6).

 

Таблица 4. Оценка ответа в группе нпНМРЛ, абс. (%) Table 4. Treatment Response (nsNSCLC subgroup), n (%)
		g1	Всего
Оценка ответа	Есть	16 (80,0)	33 (82,5)
	Нет	4 (20,0)	7 (17,5)
	Всего	20 (100,0)	40 (100,0)
Объективный ответ	Нет	9 (45,0)	20 (50,0)
	Да	11 (55,0)	20 (50,0)
	Всего	20 (100,0)	40 (100,0)

 

Таблица 5. Характеристика включенных пациентов, пНМРЛ Table 5. Patient Characteristics (sNSCLC subgroup)
Характеристики	g1 (n=23)	Всего (n=46)
Медиана возраста (интервал), лет	65 (37–78)	66 (37–78)
Мужской пол, абс. (%)	18 (78,3)	40 (87,0)
Женский пол, абс. (%)	5 (21,7)	6 (13,0)
Функциональный статус ECOG PS 0, абс. (%)	8 (34,8)	16 (34,8)
Функциональный статус ECOG PS 1, абс. (%)	15 (65,2)	30 (65,2)
Курит в настоящее время, абс. (%)	12 (52,2)	25 (54,3)
Гистологический подтип, абс. (%)
плоскоклеточный НМРЛ	23 (100,0)	46 (100,0)
Наличие метастазов в головной мозг, абс. (%)	5 (21,7)	6 (13,0)
Наличие метастазов в легкое, абс. (%)	11 (47,8)	23 (50,0)
Наличие метастазов в печень, абс. (%)	1 (4,3)	4 (8,7)
Уровень экспрессии PD-L1 определен, абс. (%)	19 (86,2)	32 (69,6)
Экспрессия PD-L1, абс. (%)
TPS<1%	5 (21,7)	7 (15,2)
TPS 1–49%	4 (17,3)	9 (19,5)
TPS≥50%	10 (43,5)	16 (34,8)
Предшествующая терапия, абс. (%)
Да	1 (4,3)	5 (10,9)
Проведена операция по поводу основного заболевания, абс. (%)	4 (17,4)	9 (19,6)

 

Таблица 6. Назначенная терапия с препаратом Пемброриа, абс. (%) Table 6. Pembroria Therapy Regimens (sNSCLC subgroup), n (%)
		g1	Всего
Схема терапии с Пемброриа	Пембролизумаб, монотерапия	10 (43,5)	17 (37,0)
	Пембролизумаб + паклитаксел + карбоплатин	12 (52,2)	28 (60,9)
	Пембролизумаб + пеметрексед + карбоплатин	1 (4,3)	1 (2,2)
Дозировка пембролизумаба	200 мг каждые 3 нед	19 (82,6)	38 (82,6)
	400 мг каждые 6 нед	4 (17,4)	8 (17,4)

 

Таблица 7. Оценка ответа в группе пНМРЛ, абс. (%) Table 7. Treatment Response: sNSCLC, n (%)
		g1	Всего
Оценка ответа	Есть	20 (87,0)	40 (87,0)
	Нет	3 (13,0)	6 (13,0)
	Всего	23 (100,0)	46 (100,0)
Объективный ответ	Нет	12 (52,2)	24 (52,2)
	Да	11 (47,8)	22 (47,8)
	Всего	23 (100,0)	46 (100,0)

 

Медиана длительности наблюдения до оценки наилучшего объективного ответа на этапе g1 составила 2,8 мес, на этапе анализа g2 (по всем пациентам с данной нозологией) – 2,88 мес.

На стадии g1 у 11 из 23 пациентов с пНМРЛ зарегистрирован объективный ответ опухоли на терапию. Согласно дизайну исследования, поскольку на этапе g1 количество ответов на лечение зарегистрировано более чем у 8 пациентов, но менее чем у 14, набор пациентов для оценки первичной конечной точки был продолжен с дополнительным включением еще 23 человек. На стадии g2 анализа объективный ответ зарегистрирован у 22 (47,8%) из 46 пациентов (табл. 7). Для доказательства эффективности препарата Пемброриа на этом этапе объективный ответ должен быть зарегистрирован не менее чем у 22 пациентов. Таким образом, препарат Пемброриа доказал соответствие оригинальной схеме терапии при пНМРЛ.

Безопасность

Анализ безопасности проведен на общей когорте пациентов с НМРЛ (n=83). За 6-месячный период наблюдения в группе пациентов с нпНМРЛ зарегистрировано 9 НЯ у 7 (8,4%) пациентов. Связь с исследуемой терапией определена исследователями как вероятная для 4 НЯ, все из которых были 2-й степени тяжести по CTCAE 5.0. СНЯ и иммуноопосредованных НЯ не зарегистрировано ни в одной группе.

Обсуждение

Комбинированная терапия с использованием двухкомпонентной ХТ на основе препаратов платины и иИКТ в настоящее время является стандартом лечения распространенного НМРЛ при отсутствии драйверных мутаций на основании результатов исследований KEYNOTE-189 и KEYNOTE-407.

В представленном промежуточном анализе проспективного наблюдательного исследования PERFECTION включены 40 пациентов с метастатическим нпНМРЛ и 46 пациентов с метастатическим пНМРЛ без геномных аберраций EGFR или ALK, с хорошим функциональным состоянием (ECOG PS 0 или 1). Все пациенты получали терапию пембролизумабом 1-й линии в монорежиме или в комбинации с платиносодержащими дуплетами на основании утвержденных стандартов лечения и инструкции по применению, одобренной регуляторными органами в декабре 2022 г. В рамках предварительной оценки эффективность Пемброриа у пациентов с нпНМРЛ доказана по результатам первой стадии (g1) анализа по методу Флеминга с достижением объективного ответа у 11 (55%) пациентов из 20, у пациентов с пНМРЛ – по результатам второй стадии (g2) анализа по методу Флеминга с достижением объективного ответа у 22 (47,8%) пациентов из 46. Полученные результаты сопоставимы с результатами, наблюдаемыми в исследованиях KEYNOTE-189 и KEYNOTE-407. Следует отметить, что в группе пНМРЛ доля пациентов на монотерапии пембролизумабом составила 37,5%, и, несмотря на значительную долю таких пациентов, ЧОО была сопоставима с данными оригинального препарата, применяемого в комбинации с препаратами ХТ.

Профиль безопасности препарата Пемброриа, наблюдаемый в данном исследовании, несколько отличается от наблюдений, описанных в упомянутых исследованиях. Так, НЯ 3–5-й степени тяжести, связанные с исследуемой терапией, зарегистрированы у 157 (56,5%) и 212 (52,3%) пациентов в исследованиях KEYNOTE-407 и KEYNOTE-189 соответственно [3, 12]. Обращает на себя внимание тот факт, что в исследовании PERFECTION не зарегистрировано ни одного иммуноопосредованного и серьезного НЯ. Несмотря на то что риск развития НЯ зависит от длительности терапии, медиана наблюдения в данном промежуточном анализе являлась достаточной для оценки безопасности препарата.

Данные промежуточного анализа PERFECTION подтверждают результаты по безопасности, полученные в многоцентровом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании I фазы [13]. В последнем оценивали фармакокинетические параметры, безопасность и иммуногенность препарата Пемброриа в сравнении с препаратом Китруда® у пациентов с распространенным метастатическим или рецидивирующим нерезектабельным нпНМРЛ и у больных с меланомой.

Ограничениями для настоящего исследования являются небольшой размер популяции и относительно короткий медианный период наблюдения, что затрудняет более глубокий анализ. Кроме того, метод Флеминга предназначен для выявления перспективных онкологических препаратов на ранних этапах клинической разработки. Этот метод не предназначен для полноценного сопоставления эффективности биоаналога и оригинального препарата, которое проводится в рамках клинических исследований биоаналогов. Однако он все же дает первичное представление о сопоставимой эффективности в нозологических единицах, не изучавшихся в исследованиях III фазы, что и было сделано в настоящем предварительном анализе. Исследование продолжается, по мере накопления новых данных будет выполняться дополнительный анализ для доказательства сопоставимости препарата Пемброриа и препарата Китруда® в различных показаниях.

Заключение

Проведенный промежуточный анализ наблюдательного исследования PERFECTION имеет высокую клиническую значимость, так как популяция включаемых пациентов полностью отражает реальную клиническую практику. Таким образом, в когорте пациентов с НМРЛ эффективность препарата Пемброриа по показателю ЧОО в настоящем исследовании сопоставима с эффективностью оригинального пембролизумаба по результатам клинических исследований как у пациентов с нпНМРЛ, так и с пНМРЛ вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1 и применяемой схемы терапии пембролизумабом. В рамках мониторинга безопасности препарата Пемброриа не выявлено новых данных относительно известного ранее профиля безопасности пембролизумаба.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании АО «БИОКАД». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. This study was supported by BIOCAD JSC. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Исследование проводилось в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации и национального стандарта «Надлежащая клиническая практика». Основанием для проведения исследования послужили разрешения независимого Междисциплинарного комитета по этической экспертизе клинических исследований 03.02.2023.

Ethics approval. The study was conducted following the Declaration of Helsinki and the National Standard of Good Clinical Practice. The study was approved by an of the independent Interdisciplinary Committee for Ethical Review of Clinical Research 03.02.2023.

Об авторах

Константин Константинович Лактионов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Пироговский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: lkoskos@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4469-502X

д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии №3 отд. лекарственного лечения Научно-исследовательского института клинической онкологии им. Н.Н. Трапезникова, и.о. зав. каф., проф. каф. онкологии и лучевой терапии Института хирургии, каф. онкологии и лучевой терапии лечебного фак-та

Россия, Москва; Москва

Михаил Юрьевич Федянин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; ГБУЗ «Московский многопрофильный клинический центр "Коммунарка"» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: lkoskos@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5615-7806
SPIN-код: 4381-5628

д-р мед. наук, ст. науч. сотр., науч. консультант, рук. службы химиотерапевтического лечения 

Россия, Москва; Москва; Москва

Даниил Львович Cтрояковский

ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница №62» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: lkoskos@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1973-1092

канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии

Россия, Москва

Анастасия Сергеевна Мочалова

АО «Группа компаний "Медси"»

Email: lkoskos@mail.ru

д-р мед. наук, врач-онколог, зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии

Россия, Москва

Айшат Расуловна Ясиева

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: lkoskos@mail.ru

врач-онколог дневного стационара противоопухолевой и лекарственной терапии (химиотерапии) Онкологического центра №1

Россия, Москва

Наталья Владимировна Фадеева

ГАУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»

Email: lkoskos@mail.ru

канд. мед. наук, зав. онкологическим отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии ГАУЗ ЧОКЦО и ЯМ, гл. внештатный химиотерапевт Минздрава Челябинской области

Россия, Челябинск

Юлия Сергеевна Шаповалова

ЧУЗ «Клиническая больница "РЖД-Медицина" города Челябинск»

Email: lkoskos@mail.ru

аканд. мед. наук, врач – клинический фармаколог

Россия, Челябинск

Олег Вячеславович Миронов

ГБУЗ «Тамбовский областной онкологический клинический диспансер»

Email: lkoskos@mail.ru

врач-онколог, зав. химиотерапевтическим отд-нием

Россия, Тамбов

Александр Сергеевич Дергунов

ГБУЗ «Тверской областной клинический онкологический диспансер»

Email: lkoskos@mail.ru

зав. отд-нием дневного стационара

Россия, Тверь

Сергей Владимирович Орлов

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: lkoskos@mail.ru
SPIN-код: 7517-4104

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург

Леонид Анатольевич Васильев

АО «Современные медицинские технологии»; АНО ВО «Институт современных медицинских технологий»

Email: lkoskos@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1200-1468

д-р мед. наук, гл. врач, ректор, зав. каф. онкологии и паллиативной медицины

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Эльвира Анатольевна Боброва

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: lkoskos@mail.ru

врач-онколог

Россия, Москва

Светлана Александровна Орлова

БУ Чувашской Республики «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Чувашской Республики

Email: lkoskos@mail.ru

зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии

Россия, Чебоксары

Антонина Анатольевна Косухина

ОГБУЗ «Белгородский областной онкологический диспансер»

Email: lkoskos@mail.ru

зав. отд-нием дневного стационара химиотерапии, врач высшей квалификационной категории

Россия, Белгород

Наталья Ивановна Польшина

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: lkoskos@mail.ru

врач-онколог дневного стационара по онкологическому профилю

Россия, Москва

Сергей Гаспарович Варданян

ГБУЗ «Московский многопрофильный клинический центр "Коммунарка"» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: lkoskos@mail.ru

врач-онколог

Россия, Москва

Алексей Юрьевич Федосеев

ГБУЗ «Московский многопрофильный клинический центр "Коммунарка"» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: lkoskos@mail.ru

врач-онколог

Россия, Москва

Карина Шотаевна Тумасян

ОГБУЗ «Белгородский областной онкологический диспансер»

Email: lkoskos@mail.ru

зам. глав. врача по мед. части

Россия, Белгород

Анастасия Евгеньевна Данилова

Санкт-Петербургское ГБУЗ «Городская поликлиника №106»

Email: lkoskos@mail.ru

врач-онколог

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Валерьевна Крашихина

ООО «Московский центр восстановительного лечения»

Email: lkoskos@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7567-8308

канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии, врач-онколог

Россия, Москва

Екатерина Ивановна Цыганкова

ГБУЗ МО «Сергиево-Посадская больница №2»

Email: lkoskos@mail.ru

врач-онколог

Россия, Сергиев Посад

Дмитрий Евгеньевич Старицын

ГБУЗ Архангельской области «Северодвинская городская клиническая больница №2 скорой медицинской помощи»

Email: lkoskos@mail.ru

врач-онколог

Россия, Северодвинск

Ольга Владимировна Топоркова

ГБУЗ «Тамбовский областной онкологический клинический диспансер»

Email: lkoskos@mail.ru

 врач-онколог

Россия, Тамбов

Мира Владимировна Босхомджиева

БУ Республики Калмыкия «Республиканский онкологический диспансер им. Э.С. Тимошкаевой»

Email: lkoskos@mail.ru

зам. глав. врача по мед. части

Россия, Элиста

Александр Валерьевич Султанбаев

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан; ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: lkoskos@mail.ru

канд. мед. наук, зав. отд. противоопухолевой лекарственной терапии, доц. каф. педагогики и психологии

Россия, Уфа; Уфа

Маргарита Владимировна Едаменко

ОГБУЗ «Белгородский областной онкологический диспансер»

Email: lkoskos@mail.ru

врач-онколог, зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии №1

Россия, Белгород

Вадим Николаевич Дмитриев

ОГБУЗ «Белгородский областной онкологический диспансер»

Email: lkoskos@mail.ru

д-р мед. наук, зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии №2

Россия, Белгород

Александр Викторович Шкрадюк

ГБУЗ Республики Крым «Крымский республиканский онкологический клинический диспансер им. В.М. Ефетова»

Email: lkoskos@mail.ru

зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии №2

Россия, Симферополь

Константин Александрович Шкрет

ГАУЗ Свердловской области «Центральная городская клиническая больница №24»

Email: lkoskos@mail.ru

зав. Центром амбулаторной онкологической помощи

Россия, Екатеринбург

Оксана Николаевна Просяникова

АО «БИОКАД»

Email: lkoskos@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-3684-6301

канд. мед. наук, рук. группы «Онкология»

Россия, Санкт-Петербург

Евгений Вячеславович Свечников

АО «БИОКАД»

Email: lkoskos@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-0556-1931

канд. мед. наук, федеральный мед. советник

Россия, Санкт-Петербург

Семен Юрьевич Григорчук

АО «БИОКАД»

Email: lkoskos@mail.ru

менеджер группы

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы