Evaluation of the effectiveness of hematopoietic blood stem cell mobilization using empegfilgrastim (Extimia®, BIOCAD) in patients with lymphoproliferative diseases: the experience of several centers in the Russian Federation. A retrospective study

Ekaterina S. Nesterova; Нестерова Екатерина Сергеевна; Jana K. Mangasarova; Мангасарова Яна Константиновна; Madina O. Bagova; Багова Мадина Олеговна; Ekaterina A. Fastova; Фастова Екатерина Александровна; Aminat U. Magomedova; Магомедова Аминат Умарасхабовна; Oleg V. Margolin; Марголин Олег Викторович; Liliya G. Gorenkova; Горенкова Лилия Гамилевна; Runiza R. Abdurashidova; Абдурашидова Руниза Равильевна; Irina V. Galtseva; Гальцева Ирина Владимировна; Islam M. Nakastoev; Накастоев Ислам Мухарбекович; Vladimir S. Galuzyak; Галузяк Владимир Сидорович; Olga N. Baiteryakova; Байтерякова Ольга Николаевна; Alexandra A. Shcherbakova; Щербакова Александра Александровна; Maxim A. Telyashov; Теляшов Максим Александрович; Vadim K. Spitsyn; Спицын Вадим Константинович; David A. Sukhorukov; Сухоруков Давид Александрович; Eduard G. Gemdzhian; Гемджян Эдуард Георгиевич; Eugene E. Zvonkov; Звонков Евгений Евгеньевич; Galina D. Petrova; Петрова Галина Дмитриевна; Vladislav O. Sarzhevskiy; Саржевский Владислав Олегович; Nikita S. Shorokhov; Шорохов Никита Сергеевич; Sergey V. Voloshin; Волошин Сергей Владимирович; Sergey Yu. Linnikov; Линников Сергей Юрьевич; Maria V. Drozd; Дрозд Мария Владимировна; Polina I. Simashova; Симашова Полина Игоревна; Vasiliy P. Pop; Поп Василий Петрович; Oleg A. Rukavitsyn; Рукавицын Олег Анатольевич; Natalia V. Davydova; Давыдова Наталья Вячеславовна; Margarita Yu. Arushanyan; Арушанян Маргарита Юрьевна

doi:10.26442/18151434.2024.3.202989

Оценка эффективности мобилизации гемопоэтических стволовых клеток крови с применением препарата эмпэгфилграстим (Экстимия®, Биокад) у больных лимфопролиферативными заболеваниями: опыт нескольких центров на территории Российской Федерации

Авторы: Нестерова Е.С.¹, Мангасарова Я.К.¹, Багова М.О.¹, Фастова Е.А.¹, Магомедова А.У.¹, Марголин О.В.¹, Горенкова Л.Г.¹, Абдурашидова Р.Р.¹, Гальцева И.В.¹, Накастоев И.М.¹, Галузяк В.С.¹, Байтерякова О.Н.¹, Щербакова А.А.¹, Теляшов М.А.¹, Спицын В.К.¹, Сухоруков Д.А.¹, Гемджян Э.Г.¹, Звонков Е.Е.¹, Петрова Г.Д.², Саржевский В.О.³, Шорохов Н.С.³, Волошин С.В.⁴, Линников С.Ю.⁴, Дрозд М.В.⁵, Симашова П.И.⁵, Поп В.П.⁵, Рукавицын О.А.⁵, Давыдова Н.В.⁵, Арушанян М.Ю.⁵
Учреждения:
1. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
2. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
3. ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
4. ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России
5. ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России
Выпуск: Том 26, № 3 (2024)
Страницы: 323-334
Раздел: Статьи
Статья получена: 09.11.2024
Статья опубликована: 11.11.2024
URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/641723
DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2024.3.202989
ID: 641723

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Цель. Оценить эффективность мобилизации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) крови с применением препарата эмпэг-филграстим у больных лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПЗ), выявить прогностические факторы, влияющие на эффективность мобилизации.

Материалы и методы. В работе представлены результаты анализа эффективности мобилизации ГСК с применением препарата Экстимия® АО «Биокад» (МНН: эмпэгфилграстим) у пациентов с ЛПЗ. В исследование включены 89 пациентов с ЛПЗ (с лимфомой Ходжкина, В- и Т-клеточными лимфомами, плазмоклеточными опухолями), которые находились на лечении в пяти исследовательских центрах Российской Федерации (в г. Москве и Санкт-Петербурге). Медиана возраста больных составила 39 (18–67) лет. У 26 (29%) пациентов мобилизация ГСК выполнена «на стабильном состоянии кроветворения» с применением только пегилированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, у 63 (71%) – после химиотерапии (ХТ). Введение эмпэгфилграстима в дозе 7,5 мг однократно подкожно осуществляли в двух режимах: через 24 ч после окончания ХТ или однократно в произвольном режиме.

Результаты. В ходе проведенной работы выделены, проанализированы и сопоставлены две группы больных: с неэффективной (n=23, 26%) и эффективной (n=66, 74%) мобилизацией ГСК. Для определения факторов, ассоциированных с неэффективной мобилизацией, последовательно проведены однофакторный и многофакторный статистические анализы (бинарная логистическая регрессия и множественная двунаправленная бинарная логистическая регрессия соответственно). В однофакторном анализе исследовали пол, возраст, диагноз, поражение костей/костного мозга, число предшествующих линий ХТ, статус заболевания (ремиссия/вне ремиссии), наличие лучевой терапии, интервал времени от введения препарата эмпэгфилграстим до принятия решения о проведении лейкоцитафереза, режим стимуляции гранулоцитопоэза («на стабильном состоянии кроветворения» или после ХТ), количество лейкоцитов и тромбоцитов. В результате последующего многофакторного анализа выделенных двух параметров (диагноза и интервала времени от введения препарата до принятия решения о проведении лейкоцитафереза) определили статистически значимые факторы риска неэффективной мобилизации – Т-клеточную лимфому; Т-клеточную лимфому против других (сочетание) диагнозов (В-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина и плазмоклеточной опухоли): р=0,046, критерий Вальда, отношение шансов 4,18 (95% доверительный интервал 0,96–19,4). Интервал времени от введения эмпэгфилграстима до первого лейкафереза в группе с эффективной мобилизацией зависел от диагноза. Самый длинный срок наблюдался при диагнозе плазмоклеточной опухоли, а самый короткий – при диагнозе Т-клеточной лимфомы: 10 (4–10) против 5,5 (4–6) [р=0,01, критерий Краскела−Уоллиса]. Препарат эмпэгфилграстим оказался одинаково эффективным для мобилизации ГСК как «на стабильном кроветворении», так и после ХТ.

Заключение. Результаты первого многоцентрового опыта применения препарата Экстимия® АО «Биокад» (МНН: эмпэгфилграстим) для мобилизации аутологичных ГСК у больных ЛПЗ демонстрируют его высокую эффективность при благоприятном профиле безопасности и переносимости: 74% (66/89) успешных мобилизаций после однократного введения фиксированной дозы препарата.

Ключевые слова

эмпэгфилграстим, пегилированный колониестимулирующий фактор, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, мобилизация гемопоэтических стволовых клеток, Экстимия

Полный текст

Введение

Разработка новых таргетных препаратов, применяющихся в онкологии в монорежиме и в сочетании с курсами химиотерапии (ХТ), привела к увеличению общей и бессобытийной выживаемости, однако ряд гематологических и солидных опухолей продолжают рецидивировать. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови (аутоТГСК) остается рекомендуемым методом лечения после индукционной терапии для пациентов молодого и среднего возраста с агрессивными вариантами гемобластозов и солидными опухолями, что позволяет значительно улучшить результаты лечения [1, 2]. Проведение ХТ с последующим введением гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) и введение только Г-КСФ без ХТ («на стабильном кроветворении») являются алгоритмами мобилизации аутологичных ГСК – аутоГСК (ГСК, CD34+ клеток). Протоколы ХТ, после которых выполняется процедура мобилизации стволовых клеток крови, могут вызывать гранулоцитопению вследствие токсического воздействия химиопрепаратов или гипоплазии костного мозга (КМ), что представляет дополнительные риски для пациентов с иммунодефицитом после ХТ. Так, например, при проведении режима R-DHAP, применяющегося в терапии лимфом 2-й линии и являющегося эффективной опцией для мобилизации CD34+ клеток, у 86% больных развивается лейкопения, у 74% – тромбоцитопения, у 57% – анемия, у 29% – лейкопения тяжелой (3–4-й) степени, у 24% – тромбоцитопения тяжелой степени, у 14% – анемия тяжелой степени [3]. При множественной миеломе (ММ) 10% пациентов, которым выполняется мобилизация ГСК после курса с высокими дозами циклофосфамида, нуждаются в госпитализации вследствие развития фебрильной нейтропении (ФН) и критической цитопении (чаще – тромбоцитопении). Оба этих фактора оказывают негативное влияние на общую выживаемость [4].

Использование ГСК крови, мобилизованных с помощью Г-КСФ, в большинстве случаев вытеснило применение ГСК КМ, что объясняется их более быстрым приживлением, простотой процедуры мобилизации, а также управляемым профилем токсичности аутоТГСК [5]. В крови в стабильных условиях циркулирует небольшое количество ГСК. Введение Г-КСФ индуцирует увеличение пула циркулирующих ГСК в крови [6, 7]. В настоящее время для практического применения доступны различные формы рекомбинантных Г-КСФ, включая филграстим, ленограстим (гликозилированную форму Г-КСФ), нартограстим (N-концевую мутированную форму Г-КСФ) и пэгфилграстим, представляющий собой ковалентный конъюгат филграстима и монометоксиполиэтиленгликоля. Филграстим является официально рекомендованным препаратом для мобилизации ГСК [8, 9]. Препарат вызывает активацию протеолитических ферментов, высвобождаемых в больших количествах, что приводит к расщеплению и инактивации белков, необходимых для фиксации ГСК в «нишах» КМ [10, 11]. Как следствие, происходят высвобождение ГСК в КМ и увеличение их количества в крови. Пегилирование филграстима привело к образованию более крупной молекулы – пэгфилграстима (ПэгФ), размер которой составляет примерно 39 кДа с увеличенным периодом полувыведения из-за снижения почечного клиренса [12]. Пегилирование значительно продлевает период полувыведения филграстима из плазмы (33 ч против 3–4 ч) и обеспечивает более высокую устойчивость к протеолитическому расщеплению. Согласно результатам международных и отечественных исследований однократное введение ПэгФ способно снижать риски ФН у больных с солидными опухолями и гемобластозами после проведенной ХТ [13, 14]. Несмотря на то что в настоящее время ПэгФ разрешен для профилактики нейтропении, вызванной ХТ [15], препарат используется как часть протоколов мобилизации ГСК [16–22]. Однократная инъекция ПэгФ эффективна в мобилизации аутоГСК, аллогенных ГСК и эквивалентна по эффективности многократным ежедневным инъекциям филграстима, имеет благоприятный профиль безопасности [23–25]. Рекомендуемая доза филрастима для мобилизации ГСК составляет 10 мкг/кг/сут в течение 5–7 дней подряд. Препарат вводят в виде ежедневных подкожных инъекций, начиная как минимум за 4 дня до запланированного сеанса лейкафереза [26]. Фармакокинетические свойства ПэгФ позволяют использовать только одну мобилизационную инъекцию препарата. Ожидаемый пик «выброса» ГСК после ПэгФ приходится примерно на 4-й день после его подкожного введения [27]. Исследователями показано, что эквивалентная мобилизационная эффективность ПэгФ в дозе 6 мг соответствует эффективности дозы 12 мг [28].

Учитывая риски, связанные с ХТ, растет интерес к мобилизации ГСК на «спокойном кроветворении» и применению пегилированных форм Г-КСФ, позволяющих выполнять однократное введение препарата и проводить процедуру мобилизации амбулаторно.

На территории Российской Федерации в 2017 г. зарегистрирован препарат эмпэгфилграстим, который включен в рекомендации Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) [29] и обновленный проект российских клинических рекомендаций по сопроводительной терапии лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) в качестве профилактики ФН (2024 г.). Эмпэгфилграстим – первый российский ковалентный конъюгат филграстима с одной молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 30 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса. Эмпэгфилграстим стимулирует продукцию нейтрофилов и их предшественников, которые выводят препарат из кровотока по мере достижения оптимальной концентрации абсолютного числа нейтрофилов в крови. Концентрация препарата уменьшается по мере увеличения количества нейтрофилов в крови. Препарат обладает высокой эффективностью и безопасностью при профилактике и лечении ФН у больных с ЛПЗ и солидными опухолями [30–33].

Первый опыт одноцентрового исследования (ФГБУ «НМИЦ гематологии») применения эмпэгфилграстима продемонстрировал, что эффективность мобилизации стволовых клеток при применении препарата составила 62,5% вне зависимости от того, проводилась ли мобилизация после ХТ или «на стабильном кроветворении» [34]. Малая когорта исследуемых случаев (n=32) и первый опыт применения эмпэгфилграстима для мобилизации ГСК послужили основанием к дальнейшему изучению данного направления.

В 2018 г. на территории Российской Федерации в 5 исследовательских центрах инициирована работа по оценке эффективности и безопасности эмпэгфилграстима в мобилизации аутоГСК крови у больных с ЛПЗ.

В статье представлены полученные результаты по оценке мобилизации ГСК с помощью препарата эмпэгфилграстим у больных с ЛПЗ, а также приведены прогностические факторы, влияющие на эффективность мобилизации.

Материалы и методы

В исследование включены 89 больных с ЛПЗ, проходивших лечение в 5 клиниках г. Москвы и Санкт-Петербурга в период с октября 2018 по май 2024 г.:

1) ФГБУ «НМИЦ гематологии» (n=56);

2) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» (n=2);

3) ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» (n=8);

4) ФГБУ РосНИИГТ (n=5);

5) ФГБУ «ГВКГ им. акад. Н.Н. Бурденко» (n=18).

У 19 (21%) больных мобилизация ГСК выполнена «на стабильном состоянии кроветворения» с применением только Г-КСФ, у 70 (79%) – после ХТ.

Лейкоцитаферез проводили на сепараторах непрерывного и прерывного тока крови Spectra Optia, MCS+ и Amicus Fresenius Kabi.

Исследование количества ГСК в крови и лейкоконцентрате (ЛК) выполнено на проточных цитометрах BD FACS Canto II, BD FACSCalibur.

Введение эмпэгфилграстима в дозе 7,5 мг однократно подкожно осуществляли в 2 режимах: через 24 ч после окончания ХТ и однократно произвольно (на «стабильном состоянии кроветворения»). Восьми больным, кому попытка мобилизации предпринималась после ХТ, на усмотрение лечащего врача дополнительно введен филграстим в дозе 5 мкг/кг подкожно 2 раза в сутки в течение 4 дней (начало в Д5/Д9/Д10/Д14 или Д15).

Контроль общего анализа крови и исследование количества ГСК после стимуляции эмпэгфилграстимом на «стабильном состоянии кроветворения» проводили на 3–7-й день, после предшествующей ХТ – на 4–19-й день. Режим мониторинга общего анализа крови и количества ГСК в крови определял лечащий врач. Лейкоцитаферез начинали, если количество ГСК превышало 10 клеток/мкл, а количество лейкоцитов в крови превышало 1×10⁹/л (обычно начинали, если количество лейкоцитов было не менее 5×10⁹/л, а CD34+ клеток – от 10 клеток/мкл). Мобилизация считалась эффективной, если:

1) врачом принято решение о целесообразности проведения лейкоцитафереза;

2) суммарное количество ГСК после всех сеансов лейкоцитафереза составляло не менее 2×10⁶/кг массы тела.

Мобилизация считалась неэффективной, если количество ГСК в крови было крайне низким, а врач принял решение отказаться от проведения лейкоцитафереза (мобилизацию не выполняли). Факторы, которые проанализированы в работе, оценены на момент принятия решения о выполнении первого сеанса лейкоцитафереза или отказа от проведения процедуры.

Статистический анализ. Категориальные переменные представлены абсолютной и относительной (%) частотами, непрерывные – медианой и диапазоном. Непрерывные переменные имели ненормальное распределение (оценивали визуально и по критерию Шапиро–Уилка). Проводили однофакторную и многофакторную бинарную логистическую регрессию (критерий Вальда). Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Использовали статистический пакет IBM SPSS v. 23.

Результаты

Медиана возраста 89 больных, включенных в исследование, составила 39 (18–67) лет, большинство из которых – 62 (70%) человека – являлись мужчинами. В исследовании приняли участие пациенты со следующими морфологически подтвержденными диагнозами: лимфома Ходжкина (ЛХ) – 44 (49%), диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ) – 6 (7%), первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) – 5 (6%), медиастинальная лимфома «серой зоны» – 1 (1%), лимфома из клеток маргинальной зоны (ЛКМЗ) – 2 (2%), фолликулярная лимфома (ФЛ) – 8 (9%), анапластическая крупноклеточная Т-клеточная лимфома (АККЛ, АЛК) – 4 (5%), периферическая Т-клеточная лимфома (ПТКЛ) – 5 (6%), ММ – 12 (13%), плазмобластная лимфома – 1 (1%), болезнь Вальденстрема – 1 (1%).

Введение эмпэгфилграстима для мобилизации ГСК после/во время терапии 1-й линии выполнено 20 (23%) больным, после/во время 2-й – 44 (50%), после/во время 3-й – 18 (20%), после/во время 4-й – 4 (4%), после/во время 5-й – 3 (3%). Мобилизацию на «стабильном состоянии кроветворения» проводили 26 (29%) больным, непосредственно после курса полихимиотерапии/введения химиопрепаратов – 63 (71%).

Мобилизация ГСК оказалась эффективной у 66 (74%) больных: на «стабильном состоянии кроветворения» – у 11 (17%), после предшествующей ХТ – у 55 (83%). Общая характеристика всех пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика больных

Table 1. Patient characteristics

Параметры	Значение, абс. (%)
Число больных	89 (100)
Возраст, медиана (диапазон), лет	39 (18–67)
Мужчины	62 (70)
Женщины	27 (30)
Диагноз ЛХ ДВККЛ Первичная медиастинальная лимфома Медиастинальная лимфома «серой зоны» Лимфома из клеток маргинальной зоны ФЛ АККЛ ПТКЛ ММ Плазмобластная лимфома Болезнь Вальденстрема	44 (49) 6 (7) 5 (6) 1 (1) 2 (2) 8 (9) 4 (5) 5 (6) 12 (13) 1 (1) 1 (1)
Лучевая терапия	13 (15)
Количество линий терапии к моменту мобилизации Индукция ≥2 линий терапии	20 (23) 69 (77)
Мобилизация На «стабильном состоянии кроветворения» После предшествующей ХТ Эффективная мобилизация (≥2×10⁶ ГСК/кг массы тела)	26 (29) 63 (71) 66 (74)

В ходе проводимого исследования отдельно проанализированы 2 группы больных: с неэффективной и эффективной мобилизацией ГСК (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования эффективности мобилизации ГСК, абс. (%).

Fig. 1. Hematopoietic stem cell (HSC) mobilization efficacy study design, abs. (%).

Группа больных с неэффективной мобилизацией ГСК

В группу включены 23 (26%) больных, из них 10 – женщины, 13 – мужчины.

Медиана возраста составила 36 (22–66) лет. Большинство пациентов – 10 (43%) – имели диагноз ЛХ. Распределение больных по диагнозам и режимам ХТ представлено в табл. 2. Поражение костной ткани диагностировано у 10 (43%) человек: у 4 (40%) из них выявлено изолированное поражение КМ без поражения костей, у 6 (60%) – поражение костей любой локализации (позвонков, ребер, грудины, бедренных и подвздошных костей) без выявленного опухолевого субстрата в КМ (гистологически и молекулярно – методом полимеразной цепной реакции). На момент принятия решения об отказе от проведения лейкоцитафереза 16 (70%) больных находились в ремиссии заболевания (полной/частичной), 7 (30%) – вне ремиссии. Медиана интервала времени от введения эмпэгфилграстима до дня невыполнения афереза и прекращения мониторинга анализов крови при ЛХ составила 4 (4–10) дня, при В-клеточных опухолях – 7 (4–15), при Т-клеточных опухолях – 5 (4–13). Медиана максимального количества лейкоцитов на момент невыполнения лейкоцитафереза составила 17,7 (16,6–29,84)×10⁹/л, при В-клеточных опухолях – 18,1 (6,8–43)×10⁹/л, при Т-клеточных опухолях – 15,75 (3,99–30,9)×10⁹/л. Медиана максимального количества тромбоцитов на момент невыполнения лейкоцитафереза при ЛХ составила 165,5 (74–305)×10⁹/л, при В-клеточных опухолях – 162 (60–253)×10⁹/л, при Т-клеточных опухолях – 113,5 (45–235)×10⁹/л.

Попытка мобилизации после/во время терапии 1-й линии проведена 4 (17%) больным, после/во время 2-й – 11 (48%), после/во время 3-й – 5 (22%), после/во время 4-й – 1 (4%), после/во время 5-й – 2 (9%). Два (9%) пациента помимо ХТ получили лучевую терапию (ЛТ); см. табл. 2.

Таблица 2. Группа больных с неэффективной мобилизацией ГСК: диагнозы и режимы ХТ и ЛТ

Table 2. Group of patients with ineffective HSC mobilization: diagnoses and regimens of chemotherapy (CT) and radiotherapy (RT)

Диагноз и режим проводимой терапии перед мобилизацией	Число больных, абс. (%), n=23
ЛХ	10 (44)
1-я линия ХТ	0
2-я линия ХТ и более	10
BeGEV±ИКТ	10
ЛТ	2
В-клеточные лимфомы	7 (30)
ДВККЛ	1
1-я линия ХТ	1
R-mNHL-BFM-90	1
2-я линия ХТ и более	0
ПМВКЛ	2
1-я линия ХТ	0
2-я линия ХТ и более	2
R-ICE	1
R-DA-EPOCH	1
Медиастинальная лимфома «серой зоны»	1
1-я линия ХТ	0
2-я линия ХТ и более	1
R-DHAP+ ниволумаб	1
ЛКМЗ	2
1-я линия ХТ	0
2-я линия ХТ и более	2
R-CHOP, R-преднизолон	1
R-DHAP	1
Болезнь Вальденстрема	1
1-я линия ХТ	1
R-BAC ротация R-EPOCH	1
2-я линия ХТ и более	0
Т-клеточные лимфомы	5 (23)
АККЛ, АЛК-лимфома	3
1-я линия ХТ	2
mNHL-BFM-90	2
2-я линия ХТ и более	1
CHOEP+ брентуксимаб	1
ПТКЛ	2
1-я линия ХТ	0
2-я линия ХТ и более	2
ESGAP	1
СНОЕР + леналидомид	1
Плазмоклеточные опухоли	1 (4)
Плазмобластная лимфома	1
1-я линия ХТ	0
2-я линия ХТ и более	1
GDP	1

Из 23 больных, кому не удалось мобилизировать ГСК, у 8 (35%) введение эмпэгфилграстима выполняли «на стабильном состоянии кроветворения», у 15 (65%) – после ХТ. После первого неэффективного сбора ГСК 2 больным проводили дополнительные попытки мобилизации с применением Г-КСФ короткого действия и плериксафора, однако это не привело к желаемому результату.

Группа больных с эффективной мобилизацией

Группа представлена 66 (74%) больными, из них 17 – женщины, 49 – мужчины. Медиана возраста составила 41 (18–67) год. В группу больных старше 50 лет включены 15 (23%) человек, из них 4 – в возрасте 67 лет (у 1 пациента – ДВККЛ, у 3 – ММ). У большинства установлен диагноз ЛХ – 34 (52%). Распределение больных по диагнозам и режимам ХТ представлено в табл. 3.

Таблица 3. Распределение больных по диагнозам и режимы ХТ и ЛТ в группе с эффективной мобилизацией ГСК

Table 3. Distribution of patients by diagnoses and regimens of CT and RT in the group with effective HSC mobilization

Диагноз и режим проводимой терапии перед мобилизацией	Число больных, абс. (%), n=66
ЛХ	34 (52)
1-я линия ХТ	0
2-я линия ХТ и более	34
BeGEV±ИКТ	26
DHAP±ИКТ	8
ЛТ	8
В-клеточные лимфомы	16 (24)
ДВККЛ	5
1-я линия ХТ	1
R-EPOCH	1
2-я линия ХТ и более	4
R-DHAP	4
ПМВКЛ	3
1-я линия ХТ	0
2-я линия ХТ и более	3
R-DHAP	3
ФЛ	8
1-я линия ХТ	5
R-DHAP	5
2-я линия ХТ и более	3
R-DHAP	3
Т-клеточные лимфомы	4 (6)
АККЛ, АЛК-лимфома	1
1-я линия ХТ	1
mNHL-BFM-90	1
2-я линия ХТ и более	0
ПТКЛ	3
1-я линия ХТ	2
СНОЕР	2
2-я линия ХТ и более	1
Брентуксимаб + СНР	1
Плазмоклеточные опухоли	12 (18)
ММ	12
1-я линия ХТ	4
VCd±даратумумаб	4
2-я линия ХТ и более	8
Dara-CRd/Pd/RVd/KRd/Бортезомиб	8

Поражение костной ткани диагностировано у 20 (31%) больных: у 11 (53%) выявлено изолированное поражение КМ без поражения других костей, у 9 (47%) – поражение костей любой локализации (позвонков, ребер, грудины, бедренных и подвздошных костей) без выявленного опухолевого субстрата в КМ (гистологически и молекулярно – методом полимеразной цепной реакции).

На момент мобилизации CD34+ клеток 43 (65%) больных находились в ремиссии заболевания (полной/частичной), 23 (35%) – вне ремиссии.

Медиана интервала времени от введения эмпэгфилграстима до дня первого сеанса лейкоцитафереза при ЛХ составила 5 (4–19) дней, при В-клеточных опухолях – 7 (4–19), при Т-клеточных опухолях – 5 (4–6), при плазмоклеточных опухолях – 10 (4–10). Медиана максимального количества лейкоцитов на момент мобилизации при ЛХ составила 18,44 (2,0–63,64)×10⁹/л, при В-клеточных опухолях – 18,1 (5–18,9)×10⁹/л, при Т-клеточных опухолях – 14,7 (11,47–26,1)×10⁹/л, при плазмоклеточных опухолях – 19,0 (5–63,64)×10⁹/л. Медиана максимального количества тромбоцитов на момент мобилизации при ЛХ составила 171,5 (32–447)×10⁹/л, при В-клеточных опухолях – 171,5 (35–359)×10⁹/л, при Т-клеточных опухолях – 148,5 (104–359)×10⁹/л, при плазмоклеточных опухолях – 232 (214–292)×10⁹/л.

Мобилизация после/во время терапии 1-й линии проведена 16 (24%) больным [в основном при В-клеточных лимфомах и ММ – 12 (75%)], после/во время 2-й – 33 (50%), после/во время 3-й – 13 (20%), после/во время 4-й – 3 (5%), после/во время 5-й – 1 (1%). Десять (15%) пациентов помимо ХТ получили ЛТ.

У 18 (27%) человек введение эмпэгфилграстима выполняли «на стабильном состоянии кроветворения», у 48 (73%) – после ХТ.

Для определения факторов, ассоциированных с неэффективной мобилизацией ГСК, проанализированы следующие параметры: возраст, пол, диагноз, поражение костей и/или КМ, количество предшествующих линий ХТ, состояние опухоли на момент мобилизации (полная, частичная ремиссия, стабилизация заболевания, прогрессирование опухоли), проведение ЛТ, максимальное количество лейкоцитов и тромбоцитов [35]. Все параметры оценены на момент первого лейкоцитафереза или дня отказа от проведения процедуры. Последовательно проведены однофакторный и многофакторный статистические анализы (однофакторная и множественная двунаправленная бинарная логистическая регрессия). Количество изучаемых характеристик ограничивалось объемом выборки исследования (табл. 4).

Таблица 4. Оценка связи показателей пациентов с эффективностью мобилизации ГСК.

Table 4. Assessment of the relationship between patient-related parameters and the effectiveness of HSC mobilization

Показатель	Мобилизация ГСК, абс. (%)		p
Показатель	неэффективная	эффективная	p
Число больных	23 (26)	66 (74)
Пол Мужчины Женщины	13 (56) 10 (44)	49 (74) 17(26)	0,12
Медиана возраста, лет	36 (22–66)	41 (18–67)	0,75
Возраст >50 лет (частота)	5 (22)	15 (23)	0,95
Диагноз (однофакторный анализ) ЛХ В-клеточная лимфома Т-клеточная лимфома Плазмоклеточные опухоли	10 (44) 7 (30) 5 (22) 1 (4)	34 (52) 16 (24) 4 (6) 12 (18)	0,08
Диагноз (многофакторный анализ): Т-клеточная лимфома Другие	5 (22) 18 (78)	4 (6) 62 (94)	0,04
Поражение костной ткани	10 (43)	20 (31)	0,37
Число предшествующих линий ХТ: 1 2 3 4 5	4 (17) 11 (48) 5 (22) 1 (4) 2 (9)	16 (24) 33 (50) 13 (20) 3 (5) 1 (1)	0,62
Статус заболевания: Ремиссия Вне ремиссии	16 (70) 7 (30)	43 (65) 23 (35)	0,56
Проведение ЛТ	2 (9)	10 (15)	0,67
Медиана интервала времени от введения препарата эмпэгфилграстим до принятия решения о проведении лейкоцитафереза, дни	5 (4–15) Аферез не выполнен	8 (3–19) Аферез выполнен	0,04
Режим стимуляции гранулоцитопоэза: «На стабильном кроветворении» После ХТ	8 (35) 15 (65)	18 (22) 48 (73)	0,50
Количество лейкоцитов, max, медиана, 10⁹/л	17 (3,99–43)	19 (2,0–63,64)	0,53
Количество тромбоцитов, max, медиана, 10⁹/л	143 (45–305)	177 (32–447)	0,8

Распределение диагнозов в сравниваемых группах пациентов проиллюстрировано на рис. 2.

Рис. 2. Распределение диагнозов в группах пациентов с эффективной и неэффективной мобилизацией, %.

Fig. 2. Distribution of diagnoses in groups of patients with effective and ineffective mobilization, %.

В результате однофакторного анализа определены показатели (диагноз и медиана интервала времени от введения препарата до момента принятия решения о целесообразности проведения афереза), которые исследованы в многофакторном анализе, в результате чего определили статистически значимый фактор риска неэффективной мобилизации – Т-клеточную лимфому; диагноз Т-клеточной лимфомы против других (сочетание) диагнозов (В-клеточной лимфомы, ЛХ и плазмоклеточной опухоли): р=0,046, отношение шансов (ОШ) 4,18 (95% доверительный интервал 0,96–19,4); рис. 3.

Рис. 3. Эффективность мобилизации ГСК (Да/Нет) в зависимости от диагноза: плазмоклеточные опухоли, ЛХ, В-клеточная лимфома и Т-клеточная лимфома, абс. (%).

Fig. 3. HSC mobilization efficacy (Yes/No) depending on the diagnosis: plasma cell tumors, Hodgkin's lymphoma, B-cell lymphoma and T-cell lymphoma, abs. (%).

Группы больных с неэффективной/эффективной мобилизацией были сопоставимы по основным демографическим и клиническим параметрам. В обеих группах преобладал диагноз ЛХ (44 и 52% соответственно). При нем достоверно чаще удавалось мобилизировать ГСК, чем при В-клеточных и Т-клеточных опухолях (p=0,04), что может быть обусловлено молодым возрастом больных – 16 (47%) были моложе 30 лет. Эффективность мобилизации была крайне низкой при Т-клеточных опухолях – 4 (6%), при этом у 2 больных попытку мобилизации проводили во время терапии 1-й линии (3 и 5-й курсы ХТ), учитывая неблагоприятный прогноз заболевания. Таким образом, при диагнозе Т-клеточной лимфомы и при наличии прогностически неблагоприятных факторов необходимо рассмотреть возможность мобилизации на более ранних этапах лечения – во время проведения терапии 1-й линии и после 1–2 курсов ХТ (при отсутствии поражения КМ).

У большинства больных (в группе с неэффективной мобилизацией – 48%, в группе с эффективной мобилизацией – 50%) попытки мобилизации предпринимали после терапии 2-й линии, значительно реже – после 1-й (17 и 24% соответственно). Число больных, которым попытки мобилизации предпринимались после/во время терапии 1-й линии, преобладало в группе с эффективной мобилизацией (p=0,62). Согласно проведенному анализу с каждой последующей линией терапии (3 и более) врач чаще отказывался от попыток мобилизации ГСК.

В группе с эффективной мобилизацией ГСК по сравнению с группой с неэффективной мобилизацией поражение КМ встречалось реже – у 31 и 43% соответственно (p=0,37). Проведение ЛТ не оказало негативного влияния на эффективность мобилизации.

В ходе проведенного исследования определено, что в группе с эффективной мобилизацией медиана максимального количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови на момент принятия решения о выполнении/невыполнении лейкоцитафереза была несколько выше, чем в группе с неэффективной мобилизацией, составляя 177×10⁹/л и 143×10⁹/л (p=0,8), 19×10⁹/л и 17×10⁹/л соответственно (p=0,53).

В группе с эффективной мобилизацией у 30% больных (20/66) максимальное количество лейкоцитов не превышало 20×10⁹/л. При этом даже при количестве лейкоцитов 2,01×10⁹/л (1 случай) процент ГСК в крови был высок и мобилизация оказалась эффективной: определялось 0,568% ГСК в сыворотке крови, 0,64% – в ЛК, а общее количество ГСК составило 4 млн ГСК/кг за 2 лейкоцитафереза.

В группе с эффективной мобилизацией интересным фактом оказалась взаимосвязь количества ГСК в крови, ЛК и максимального количества лейкоцитов на момент первого лейкоцитафереза (табл. 5).

Таблица 5. Количество ГСК в крови, ЛК в зависимости от максимального количества лейкоцитов на момент первого лейкоцитафереза

Table 5. HSC count in the blood and leukocyte concentrate depending on the maximum number of leukocytes at the time of the first leukapheresis

Количество лейкоцитов, max, ×10⁹/л	Количество ГСК в крови, % (медиана)	Количество ГСК в ЛК, % (медиана)	Общее количество ГСК/кг массы тела за мобилизацию, медиана, ×10⁶/л
2–5	0,929 (0,568–1,29)	1,7 (0,64–2,76)	6,9 (4–9,8)
6–10	0,57 (0,264–1,5)	1,75 (0,484–4,1)	4,9 (2,5–10)
11–20	0,5125 (0,118–1,496)	1,2 (0,443–3,19)	4,65 (2–12)
Более 20	0,095 (0,04–1,326)	0,362 (0,13–4,626)	3,0 (2–12,8)

Из анализа следует, что по мере увеличения количества лейкоцитов в крови наблюдается снижение количества ГСК в крови и ЛК. Общее количество мобилизированных ГСК с увеличением количества лейкоцитов также снижается (рис. 4).

Рис. 4. Динамика количества ГСК (в крови, ЛК) в зависимости от количества лейкоцитов.

Fig. 4. Change over time of HSC count (in the blood and leukocyte concentrate) depending on the white blood cells count.

Медиана интервала времени от введения эмпэгфилграстима до принятия решения о проведении лейкоцитафереза была достоверно короче в группе больных с неэффективной мобилизацией [5 против 8 (p=0,04)]. Распределив временные интервалы по диагнозам, оказалось, что при ЛХ лейкоцитаферез чаще осуществляли на 6-й день введения эмпэгфилграстима (3–19), при В-клеточных опухолях – на 8-й день (5–12), при Т-клеточных опухолях – на день 5,5 (4–6), при плазмоклеточных опухолях – на 10-й день (4-10). Выявлены различия в интервале времени (дни) от введения эмпэгфилграстима до первого сеанса лейкафереза в зависимости от диагноза: ЛХ против B-клеточной лимфомы: 6 (3–19) против 8 (5–12), р=0,06; плазмоклеточная опухоль против Т-клеточной лимфомы: 10 (4–10) против 5,5 (4–6), р=0,01; плазмоклеточная опухоль против ЛХ: 10 (4–10) против 6 (3–19), р=0,07; B-клеточная лимфома против Т-клеточной лимфомы: 8 (5–12) против 5,5 (4–6), p=0,01 (критерий Краскела–Уоллиса с апостериорным тестом Данна – Dunn’s test); рис. 5.

Рис. 5. Кумулятивная частота мобилизации ГСК в группе с эффективной мобилизацией.

Fig. 5. Cumulative HSC mobilization rate in the group with effective mobilization.

Полученные различия во временных интервалах позволяют предположить, что в ряде случаев лечащий врач, видя на 4–5-й день низкое количество лейкоцитов и низкий процент ГСК (например, при В-клеточных лимфомах), прекращал дальнейшее наблюдение анализов крови пациента и досрочно отказывался от дальнейшего мониторинга.

Отдельно в группах больных с неэффективной/эффективной мобилизацией проанализированы режимы мобилизации: «на стабильном кроветворении» или после ХТ. В группе больных с неэффективной мобилизацией (n=23) 8 пациентам эмпэгфилграстим введен «на стабильном кроветворении», 15 – после ХТ. «На стабильном кроветворении» в 7/8 случаев в крови процент ГСК составил 0, в 1/8 случаев – 0,041. Медиана максимального количества лейкоцитов «на стабильном кроветворении» составила 18,1×10⁹/л (3–43). Ни в одном случае не был проведен лейкоцитаферез. После ХТ в 14/15 случаев в крови процент ГСК составил 0, в 1/15 – 0,03. Медиана максимального количества лейкоцитов после ХТ составила 17,7×10⁹/л (6,8–30,9). Ни в одном случае не был проведен лейкоцитаферез. Характеристика случаев представлена в табл. 6.

Таблица 6. Характеристика случаев с неэффективной мобилизацией CD34+ клеток

Table 6. Characteristics of cases with ineffective mobilization of CD34+ cells

Показатель	Группа с неэффективной мобилизацией, n=23 (%)		p
Показатель	«на стабильном кроветворении», n=8 (35)	после ХТ, n=15 (65)	p
Есть ГСК в крови, абс. (%)	1 (13)	1 (6)	0,2
Медиана количества лейкоцитов ×10⁹/л	18,1 (3–43)	17,7 (6,8–30,9)	0,31

В группе больных с эффективной мобилизацией (n=66) 18 пациентам эмпэгфилграстим введен «на стабильном кроветворении», 48 – после ХТ. «На стабильном кроветворении» медиана процента ГСК в крови составила 0,1 (0,045–0,176), в ЛК (при проведении 2, 3 или 4 сеансов лейкоцитафереза подсчитывалось суммарное значение) – 0,405 (0,13–0,797). Медиана максимального количества лейкоцитов «на стабильном кроветворении» составила 17,9×10⁹/л (13,3–63,64). Медиана мобилизированных ГСК составила 2,9×10⁶/кг массы тела (2,0–8,1). В 8/18 случаев проведен 1 лейкоцитаферез, в 9 – 2, в 1 – 3.

После ХТ медиана процента ГСК в крови составила 0,1 (0,004–1,496), в ЛК – 0,4415 (0,144–4,626). Медиана максимального количества лейкоцитов составила 18,1×10⁹/л (2,01–50,05). Медиана общего количества мобилизированных ГСК составила 2,9×10⁶/кг массы тела (2,0–28,78). В 26 случаях проведен 1 лейкоцитаферез, в 16 – 2, в 3 – 3, в 1 – 4. Характеристика случаев представлена в табл. 7.

Таблица 7. Характеристика случаев с эффективной мобилизацией ГСК

Table 7. Characteristics of cases with effective HSC mobilization

Показатель	Группа с эффективной мобилизацией, n=66 (%)		p
Показатель	«на стабильном кроветворении», n=18 (27)	после ХТ, n=48 (73)	p
Медиана ГСК в крови, %	0,1 (0,045–0,176)	0,1 (0,004–1,496)	0,67
Медиана ГСК в ЛК, %	0,405 (0,13–0,797)	0,4415 (0,144–4,626)	0,65
Медиана максимального количества лейкоцитов ×10⁹/л	17,9 (13,3–63,64)	18,1 (2,01–50,05)	0,39
Медиана мобилизированных ГСК ×10⁶/кг массы тела	2,9 (1,99–8,1)	2,9 (2,0–28,78)	0,67
Количество лейкоцитаферезов: 1 2 3 4	8 (44) 9 (50) 1 (6) 0	28 (58) 16 (33) 3 (6) 1 (3)	0,35

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что эмпэгфилграстим одинаково эффективен при проведении мобилизации ГСК как «на стабильном состоянии кроветворения», так и после ХТ. У 36 (55%) больных удалось мобилизировать достаточное количество ГСК за один лейкоцитаферез, у 25 (38%) – за два. Нежелательных явлений 3–4-й степени, связанных с введением эмпэгфилграстима, не отмечено ни у одного больного.

Восьми пациентам (6 больным с ЛХ, 2 – с В-клеточной лимфомой), которым попытка мобилизации предпринималась после ХТ, дополнительно введен филграстим в дозе 5 мкг/кг подкожно 2 раза в сутки в течение 5 дней. Причиной дополнительной стимуляции послужило удлинение времени восстановления показателей крови. Медиана периода восстановления (дней, когда выполнялся первый лейкоцитаферез) составила 14,5 (6–19) дня, при этом у 6/8 больных эти сроки превышали 10 дней. У 7/8 больных с дополнительными введениями филграстима мобилизация оказалась успешной. В 1/8 случаев, несмотря на дополнительную стимуляцию гранулоцитопоэза, мобилизация оказалась не эффективной.

Обсуждение

Количество мобилизированных ГСК определяет успех проведения аутоТСКК. Оптимальное количество ГСК приводит к более быстрому приживлению трансплантата и снижению частоты инфекционных осложнений в посттрансплантационный период. Короткий период полураспада Г-КСФ короткого действия диктует ежедневное подкожное введение препарата 2 раза в день в течение 3–6 дней с целью достижения целевой концентрации ГСК в крови с последующим проведением афереза. Существует потребность в применении пегилированных форм Г-КСФ с более длительным сроком действия для улучшения качества жизни пациента и снижения нагрузки на медицинский персонал за счет избежания ежедневных инъекций препарата. Результаты первого многоцентрового исследования эффективности российского пегилированного Г-КСФ эмпэгфилграстима в мобилизации ГСК показали, что успешная мобилизация достигнута у 74% больных гемобластозами при однократном подкожном введении дозы 7,5 мг эмпэгфилграстима. Аналогичные результаты эффективности пегилированных форм Г-КСФ продемонстрированы в международных исследованиях. Так, например, ретроспективное исследование у пациентов с ММ показало, что у получивших однократно 12 мг пэгфилграстима мобилизировано большее количество ГСК по сравнению с пациентами, получавшими Г-КСФ короткого действия [36]. При введении однократной дозы пегфилграстима не получено различий в профилях эффективности и безопасности по сравнению с ежедневным введением Г-КСФ короткого действия [27]. Таким образом, пегилированные формы Г-КСФ являются подходящей терапевтической опцией для мобилизации ГСК, позволяющей сократить временные интервалы между введением пегилированной формы Г-КСФ и лейкоцитаферезом и вести пациента в амбулаторном режиме. Отказ от повторных инъекций у пациентов, которые испытывают страх или боль от таких манипуляций, может нивелировать физический и психологический барьеры.

В проведенном нами исследовании эмпэгфилграстим оказался одинаково эффективным для мобилизации ГСК как «на стабильном состоянии кроветворения», так и после ХТ. Хотя в нашей работе не выявлено различий между двумя режимами мобилизации, в ряде исследований доказано, что после ХТ частота эффективных мобилизаций в 5–6 раз выше, чем «на стабильном состоянии кроветворения» [37–40]. Представленные результаты требуют уточнения в эпоху применения плериксафора. Исследователи сообщают о том, что режимы введения плериксафора различны и от них зависит эффективность мобилизации. В более ранних работах показано, что сочетанное введение Г-КСФ короткого действия и плериксафора оказывается более эффективной опцией по сравнению с введением Г-КСФ короткого действия и плацебо [38]. В недавнем исследовании B. Dhakal и соавт. указано, что после ХТ (режим ICE) наблюдались более высокий «выброс» ГСК и большее количество удачных мобилизаций по сравнению с режимами на основе плериксафора (p<0,001): медианное значение ГСК после ХТ составило 5,35×10⁶ клеток/кг против 3,15×10⁶ клеток/кг при монорежиме плериксафора и 3,6×10⁶ клеток/кг при введении плериксафора после ХТ [41]. В нашей работе после первого неэффективного забора ГСК двум больным проводили дополнительные попытки мобилизации с применением Г-КСФ короткого действия и плериксафора, однако это не привело к желаемому результату.

Первый опыт ФГБУ «НМИЦ гематологии» в применении эмпэгфилграстима в мобилизации ГСК продемонстрировал, что ни один из перечисленных факторов (возраст, поражение КМ, стадия, bulky – массивное поражение, статус заболевания, ЛТ, анемия 3–4-й степени, тромбоцитопения 3–4-й степени, диагноз) не оказался причиной неэффективной мобилизации [34]. В проведенной нами работе на большей когорте больных в результате последовательно проведенных однофакторного и многофакторного анализов определился статистически значимый фактор риска неэффективной мобилизации – Т-клеточная лимфома; диагноз Т-клеточная лимфома против других (совокупно) диагнозов (В-клеточной лимфомы, ЛХ и плазмоклеточной опухоли): р=0,042 (Wald-тест), ОШ 4,18 (95% доверительный интервал 0,96–19,4).

Наиболее успешной мобилизация ГСК оказалась у больных ЛХ, крайне низкой – у больных с Т-клеточными опухолями (p=0,04). В ряде публикаций мы не встретили информации об особенностях мобилизации ГСК у больных с Т-клеточными опухолями. В большинстве представленных исследований диагноз не являлся значимым прогностическим фактором, влияющим на успешность мобилизации [35, 42]. В то же время в работе M. Haverkos и соавт. отмечено, что шансы мобилизации ≥2×10⁶ ГСК/кг у больных с ЛХ были на 73% выше, чем у больных с ДВККЛ (ОШ 0,27, 95% доверительный интервал 0,01–1,00; p=0,05) [37]. Соответственно, в нашем исследовании впервые сопоставлены результаты мобилизации в группах с ЛХ, В-клеточными, Т-клеточными, плазмоклеточными опухолями и обнаружено, что диагноз Т-клеточной лимфомы относится к группе риска неэффективной мобилизации. Полученные результаты необходимо учитывать при планировании лечения Т-клеточных лимфом и предпринимать попытки мобилизации на более ранних сроках лечения в случае показаний к аутоТСКК.

Как известно, планирование афереза зависит от концентрации ГСК в крови [43]. Впервые в нашей работе обнаружено, что при ЛХ и при Т-клеточных лимфомах целевое значение ГСК в крови достигается на 6-й день и день 5,5 соответственно, при В-клеточных лимфомах – на 8-й день, при плазмоклеточных опухолях – на 10-й день. Именно в эти дни врачом чаще всего принимается решение о необходимости выполнения лейкоцитафереза. В ранее представленных публикациях мы не встретили подобных выводов.

Известно, что чрезмерный гиперлейкоцитоз после введения Г-КСФ может приводить к реактивному увеличению размеров селезенки [44]. После лечения в ходе нашего исследования у пациентов не отмечено никаких клинически значимых симптомов, связанных с мобилизацией, и не сообщалось о значимой спленомегалии. Кроме того, не было сообщений о критичном лейкоцитозе во время исследования. Максимальное количество лейкоцитов «на стабильном кроветворении» после введения эмпэгфилграстима составило 63,64×10⁹/л, после ХТ – 50,05×10⁹/л. Ни у одного пациента количество лейкоцитов не превысило 100,00×10⁹/л, что дополнительно указывает на безопасность эмпэгфилграстима.

Заключение

Опыт нескольких центров на территории Российской Федерации в мобилизации ГСК с помощью эмпэгфилграстима показывает, что однократная подкожная доза 7,5 мг препарата позволяет мобилизировать достаточное количество ГСК для аутоТСКК, при этом пик концентрации ГСК в крови наблюдался на 8-й день. В 30% случаев препарат позволил успешно мобилизировать CD34+ клетки при общем количестве лейкоцитов до 20×10⁹/л. Эффективность препарата продемонстрирована при обоих режимах мобилизации – «на стабильном состоянии кроветворения» и после ХТ, при этом в 55% случаев удалось мобилизировать достаточное количество ГСК за один лейкоцитаферез. Полученные нами результаты могут быть учтены при разработке алгоритмов мобилизации ГСК при различных вариантах гемобластозов с указанием режима мониторинга количества лейкоцитов, мониторинга процента ГСК в крови и сроков проведения афереза.

Таким образом, эмпэгфилграстим можно рассматривать как один из эффективных гранулоцитарных колониестимулирующих факторов пегилированного действия для мобилизации ГСК, который позволяет лучше планировать процесс мобилизации и обладает приемлемым профилем безопасности у пациентов с гемобластозами.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: Е.С. Нестерова, Я.К. Мангасарова – концепция и дизайн исследования; Е.С. Нестерова, Э.Г. Гемджян – сбор и обработка данных; Е.С. Нестерова, Я.К. Мангасарова – анализ и интерпретация данных; Е.С. Нестерова – подготовка рукописи. Все авторы предоставили материалы исследования и одобрили окончательный вариант рукописи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the work: E.S. Nesterova, J.K. Mangasarova – concept and design of the study; E.S. Nesterova, E.G. Gemdzhian – data collection and processing; E.S. Nesterova, J.K. Mangasarova – analysis and interpretation of data; E.S. Nesterova – preparation of the manuscript. All authors provided study materials and approved the final version of the manuscript.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «Биокад». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The material was prepared with the financial support of the Biocad company. The authors maintained independence of opinion in preparing the manuscript.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.