Гипотермия кожи головы для профилактики алопеции, индуцированной химиотерапией при раке молочной железы

Полный текст

Введение

Алопеция, индуцированная химиотерапией (ХТ), является одним из наиболее частых и непредсказуемых нежелательных явлений (НЯ), с которыми сталкиваются онкологические больные на всех этапах специализированного лечения [1, 2]. Частота ее весьма вариабельна, она составляет от 65 до 100% [3].

Бóльшая часть пациентов (88%), получающих ХТ, расценивают наличие ее как тяжелое психологическое и эмоциональное состояние, значительно ухудшающее качество жизни [1, 4, 5]. Алопеция сопровождается развитием тревоги и, как следствие, депрессией, негативным восприятием образа своего тела, существенным снижением уровня самооценки и чувства благополучия. Кроме того, алопеция влияет на то, как окружающие воспринимают онкологических больных, а также социальные отношения в обществе и сексуальность [1, 5–8]. В итоге это приводит к тому, что пациенты, особенно лица молодого возраста, отказываются от проведения ХТ, несмотря на то, что этот метод мог бы значительно продлить им жизнь [1, 9]. Кроме того, необходимо учитывать и финансовые затраты, которые осуществляют пациенты для устранения последствий алопеции, включая различные косметологические препараты, парики и другие способы восстановления волосяного покрова [10].

В настоящее время патогенез алопеции, индуцированной ХТ, практически изучен. Он обусловлен механизмом действия цитотоксических агентов, которые воздействуют на быстро пролиферирующие опухолевые и другие ткани организма, включая клетки волосяного матрикса в фазе аногена, костный мозг, эпителий желудочно-кишечного тракта, которые являются нетрадиционными мишенями ХТ.

Клетки волосяного матрикса в фазе аногена быстро размножаются и остаются в таком состоянии на протяжении от 2 до 8 лет. В этой фазе волосяные фолликулы весьма чувствительны к воздействию цитотоксических лекарственных агентов, что сопровождается их гибелью с последующим выпадением волос и развитием алопеции. Клинически алопеция наиболее заметна в области кожи головы, которая имеет самую высокую плотность волосяных фолликулов.

Тем не менее эпителий волосяных фолликулов контролирует восстановление поврежденных клеток между циклами ХТ, что приводит к неравномерному выпадению волос [11]. Их потеря начинается через несколько дней или недель после 1-го цикла лекарственной терапии (ЛТ) [11]. Интенсивность, равно как и степень алопеции, зависит от типа цитотоксического агента. Так, при применении ингибиторов топоизомеразы (иринотекана, этопозида) и антрациклинов (доксорубицина) частота алопеции варьирует от 60 до 100%, а при использовании таксанов (доцетаксела и паклитаксела) – свыше 80%; последние, по-видимому, более токсичны для стволовых клеток волосяных фолликулов. Алкилирующие химиопрепараты вызывают алопецию более чем в 60% случаев. Наименьший риск ее развития наблюдается при применении антиметаболитов [12, 13].

Помимо этого к другим факторам риска следует отнести дозу препарата, фармакокинетику, режимы ХТ, включая комбинацию цитотоксических агентов, возраст, наличие сопутствующих заболеваний, состояние питания и гормонального фона [12].

Цитотоксическая терапия (ЦТ), как правило, временно подавляет рост волос. По окончании лечения они снова начинают расти, поскольку стволовые клетки волосяного фолликула защищены от токсического воздействия из-за их медленного роста и усиления механизмов восстановления [11]. Причем рост волос возобновляется в течение 1–3 мес после последнего введения химиопрепарата [11, 12].

В 65% случаев происходят изменения характера роста (вьющийся, прямой), текстуры и цвета. Это является результатом асимметричной пролиферации во время восстановления роста волосяного фолликула и реакции меланоцитов на препараты [11, 14, 15]. Указанные изменения хорошо прослеживаются на различных этапах трихоскопии [16].

В ряде случаев после проведения полихимиотерапии (ПХТ) алопеция может иметь стойкий характер (так называемая персистирующая алопеция). Она определяется как отсутствие или неоптимальный рост волос, сохраняющийся более 6 мес после прекращения ХТ [15]. Частота ее варьирует от 14% у детей и до 30% у пациентов, получивших комплексное лечение по поводу рака молочной железы (РМЖ) [17].

Этот вариант встречается чаще после высокодозной ХТ перед трансплантацией стволовых клеток и костного мозга и применения лучевой терапии с таксанами [18]. Кроме того, в литературе описаны случаи этнического влияния на частоту персистирующей алопеции. Так, D. Kang и соавт. (2019 г.) выявили ее наличие у 42% азиатских пациенток при РМЖ после 3 лет с завершения ХТ с применением таксанов [12].

На протяжении длительного времени стратегия эффективных методов профилактики алопеции, индуцированной ЛТ, является неотъемлемой частью прогресса в терапии онкологических заболеваний.

Предложены лекарственные препараты, которые при локальном нанесении способствуют местному усилению роста волос, но они не предотвращают алопецию – миноксидил, кальцитриол, лиганды рецепторов паратиреоидного гормона [19, 20].

Гипотермия кожи головы (ГТКГ) на фоне проведения ХТ сегодня является эффективным методом профилактики алопеции по данным ряда хорошо спланированных клинических рандомизированных исследований [21–24]. Однако в отечественной литературе начиная с 2011 г., когда эти устройства были официально разрешены к медицинскому применению, сообщений, посвященных данной проблеме, мало. Именно поэтому любой опыт в реальной клинической практике представляет определенный профессиональный интерес.

Цель исследования – оценить эффективность и переносимость ГТКГ для профилактики алопеции, индуцированной ХТ, у больных РМЖ.

Материалы и методы

С июня 2016 по сентябрь 2023 г. в ООО «МЦ, Октябрьская 23» для профилактики алопеции при проведении ХТ 75 больным РМЖ различных стадий применяли локальную ГТКГ посредством охлаждающей системы Orbis II (Paxman Coolers, Великобритания).

Процедура ГТКГ состояла из трех последовательных этапов: предварительное охлаждение до начала инфузии цитотоксического агента; охлаждение в период инфузии лекарственных препаратов и охлаждение по окончании сеанса ХТ. Длительность режимов охлаждения использовалась согласно рекомендациям ESMO Clinical Practice Guidelines (2021) [25].

Количество сеансов ГТКГ обусловлено не только количеством курсов, но и развитием НЯ, а также приверженностью пациентов лечению.

Для оценки тяжести алопеции, индуцированной ХТ, применялась модифицированная шкала выпадения волос Дина (Dean) [26], согласно которой различают:

• 0-ю степень – отсутствие выпадения волос;
• 1-ю степень – от 0 до 25% выпадения волос;
• 2-ю степень – выпадение волос >25% до ≤50%;
• 3-ю степень – выпадение волос >50% до ≤75%;
• 4-ю степень – >75% выпадения волос.

Согласно данным литературы охлаждение кожи головы считается эффективным, если частота алопеции составляет менее 50% (1 или 2-я степень модифицированной шкалы Дина) [21, 26].

Результаты

За анализируемый период с целью профилактики алопеции ГТКГ получили 75 пациентов. Средний возраст больных составил 44,1 года, а возрастной диапазон – 35–52 года. I стадия опухолевого процесса наблюдалась у 18 (24%) пациентов, II – у 22 (29,3%), III – у 30 (40%), IV – у 5 (6,7%) больных.

Всем больным проводили ЦТ с применением различных режимов лекарственных препаратов в зависимости от молекулярно-биологического варианта опухоли.

Неоадъювантную ПХТ получили 7 (9,3%) пациентов. В подавляющем большинстве случаев – у 63 (84%) больных – ее проводили в адъювантном режиме; 5 (6,7%) пациентов с диссеминированным опухолевым процессом получали лечебную ЦТ. Режимы ХТ носили комбинированный характер, из них 4 схемы содержали таксаны: доцетаксел (3) и паклитаксел (1), а 3 – антрациклины (табл. 1).

 

Таблица 1. Режимы ХТ и количество сеансов ГТКГ у больных РМЖ, абс. (%), n=75

Table 1. Chemotherapy regimens and number of scalp hypothermia (SHT) sessions in patients with breast cancer (ВС), abs. (%), n=75

Режимы	Число
	больных	сеансов гипотермии
4 доцетаксел + циклофосфан	35 (46,7)	140
4 АС+4 паклитаксел	25 (33,3)	130
4 АС+4 доцетаксел	8 (10,7)	64
4 АС	5 (6,7)	20
Доцетаксел + карбоплатин AUC6	2 (2,7)	10
Итого	75	364

 

Диапазон циклов ПХТ колебался от 4 до 8. Всего проведено 364 сеанса ГТКГ на фоне ЦТ. Диапазон сеансов ГТКГ на 1 больного составил от 4 до 8, в среднем – 5 сеансов. Процедуру ГТКГ в полном объеме получили 48/64% больных (см. табл. 1).

Эффективность ГТКГ оценивали по степени тяжести алопеции по шкале Дина (табл. 2).

 

Таблица 2. Частота алопеции у больных РМЖ после ХТ с использованием ГТКГ аппаратом Orbis II, n=75

Table 2. Incidence of alopecia in patients with ВС after chemotherapy with SHT using the Orbis II device, n=75

Степень алопеции (по Дину)	Число пациентов
	абс.	%
0 – отсутствие потери волос	43	57,3
1	19	25,4
2	9	12
3	3	4,0
4	1	1,3
Итого	32	42,7

 

После применения ГТКГ алопеция отсутствовала у 43/57,3% больных, в то время как различная степень ее была констатирована у 42,7% больных РМЖ. Причем в большинстве случаев (25,4%) алопеция расценивалась как 1-й степени; 2-я степень ее наблюдалась в 2 раза меньше, составляя 12%. У 3 больных с диссеминированным опухолевым процессом наблюдалась алопеция 3-й степени, у 1 пациента она была представлена алопецией 2-й степени, а у 1 больной – 4-й степени. В подавляющем большинстве наблюдений алопеция 1-й степени отмечена на фоне применения комбинированной ХТ: таксаны + антрациклины.

Комфорт проведения процедуры пациенты оценивали с помощью анкетирования по 10-балльной шкале. Он оценен в среднем как 8,2 балла.

Побочные эффекты наблюдались у 12 (16%) пациенток. Ощущение холода в коже головы отмечали 5 (6,7%) больных, головную боль легкой степени констатировали 4 (5,3%) пациентов, 3 испытуемых отказались от использования холодового шлема из-за непереносимости (табл. 3).

 

Таблица 3. Побочные эффекты при ГТКГ аппаратом Orbis II у больных РМЖ, n=75

Table 3. Side effects of SHT with Orbis II in patients with BC, n=75

НЯ	Число пациентов
	абс.	%
Отказ от использования холодового шлема	3	4
Ощущение холода	5	6,7
Головная боль легкой степени	4	5,3
Итого	12	16

 

Обсуждение

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2018 г. из вновь выявленных больных злокачественными новообразованиями 57,7% нуждались в проведении ЛТ [27].

Одним из наиболее тягостных осложнений при применении ПХТ является алопеция. Это проходящее и, как правило, обратимое последствие системной терапии злокачественных опухолей [2]. Обратимость алопеции связана со степенью повреждения стволовых клеток волосяных фолликулов [11]. Ее относят к одному из наиболее негативных последствий для качества жизни онкологических пациентов [28]. Психологическая и эмоциональная травма, которую получают больные, может быть весьма серьезной. Это приводит к тому, что они отказываются от лечения или отсрочки его проведения, снижая тем самым эффективность ЦТ, причиняя непоправимый вред своему здоровью [5, 7–9].

Алопеция, индуцированная ХТ, наиболее выражена на коже головы с преобладанием ее на макушке и лобных участках, где восстановление происходит наиболее медленно [15].

Степень проявления ее зависит от ряда факторов, включая тип препарата, дозовый режим, фармакокинетику, возраст и наличие сопутствующей патологии. При этом больные разного возраста считают алопецию наиболее значимым побочным эффектом [29].

Согласно данным литературы алопеция наиболее часто развивается при применении доксорубицина – 80–100%, циклофосфана, составляя 25–100%, и таксанов – примерно 70%. В настоящее время применение таргетной и иммунотерапии также может сопровождаться развитием алопеции [30].

Еженедельный режим ХТ обычно приводит к более медленной и неполной алопеции. При продолжительном лечении может возобновиться рост волос. В то же время высокодозная ХТ, предшествующая трансплантации гемопоэтических клеток, приводит к быстрой и полной алопеции [31].

Доцетаксел и несколько реже – паклитаксел могут вызывать длительную или постоянную алопецию [32, 33].

Наряду с ЦТ алопеция как НЯ встречается при гормонотерапии ингибиторами эстрогенов (25%) и ароматазы (до 34%), она усиливается в комбинации с ингибиторами циклинзависимой киназы 4/6 [34, 35].

Одним из способов профилактики алопеции является ГТКГ у пациентов с различными солидными злокачественными опухолями при проведении ЦТ. Имеющиеся в литературе доказательства пользы представлены прежде всего у больных РМЖ [36]. Кроме того, пациентам с диссеминированным опухолевым процессом, получающим паллиативную ХТ, при развитии алопеции можно предложить вариант ГТКГ [36].

Нами проведена ГТКГ 5 пациентам с диссеминированным РМЖ. Алопеция 2-й степени получена у 1 больной, 3-й степени – у 3. В 1 наблюдении констатирована алопеция 4-й степени. Тем не менее, несмотря на такой результат, мы поддерживаем необходимость и возможность применения ГТКГ у больных с распространенным РМЖ.

Доказано, что применение локальной аппаратной ГТКГ хорошо переносится [36, 37]. Побочные эффекты при этом носят легкий характер, включая дискомфорт от ощущения холода, головную боль (28%), тошноту, сухость кожи головы и клаустрофобию, возможны термические повреждения кожи головы [21, 38].

Тем не менее имеются и другие мнения. Так, K. Smetanay и соавт. (2019 г.) описывают 163 НЯ после ГТКГ, среди них озноб (81,6%), головная боль (76,3%), ощущение тяжести в голове (68,4%), боль в коже головы (63, 2%) и боль в шее (52,6%). Причем чаще всего они описывают озноб и головную боль [39].

Мы наблюдали побочные эффекты у 12 (16%) больных РМЖ, которым проводили ГТКГ. Среди них чаще всего отмечалась головная боль легкой степени и ощущение холода в области кожи во время процедуры, а также отказ от использования шлема для охлаждения.

В литературе имеются указания на вероятность увеличения риска метастазирования в кожу волосистой части головы. Однако большинство авторов отрицают существование такой возможности. Так, J. Bajpai и соавт. (2020 г.) при применении ГТКГ ни разу не наблюдали развитие метастазов в кожу головы на протяжении медианы наблюдения 17,1 мес [40].

Нами за время длительного наблюдения за пациентами, которым проведена ГТКГ, ни разу не наблюдалось метастатическое поражение кожи головы.

Каких-либо неудобств при проведении процедуры пациенты не испытывают. Так, J. Nangia и соавт. (2017 г.) указывают, что практически все больные во время проведения сеансов ГТКГ чувствовали себя комфортно [22].

Согласно полученным данным все пациенты отмечали высокий уровень комфорта, который составил 8,2 балла.

Охлаждение кожи головы с применением различных аппаратов как вариант профилактики алопеции при ЦТ является доказанным фактом в ряде рандомизированных клинических исследований.

В 2023 г. M. Trujillo-Martin и соавт. опубликовали результаты систематического обзора и метаанализа литературы до ноября 2021 г. по профилактике алопеции, индуцированной ПХТ. В это исследование включены 832 участника, из них женщин было 97,7%. При проведении ЛТ применяли основные препараты – антрациклины или комбинацию антрациклинов с таксанами. Согласно результатам исследований применение ГТКГ снижает проявление алопеции на 43% относительно контрольной группы. Авторы приходят к выводу об эффективности и безопасности проведения локальной ГТКГ на основании результатов, полученных в 13 рандомизированных клинических исследованиях [23].

В настоящее время этот метод включен в рекомендации по клинической практике NCCN и Европейского общества медицинской онкологии ESMO [41, 25].

Согласно полученным данным алопеция различной степени наблюдалась нами у 42,7% пациентов на фоне применения аппаратного охлаждения кожи головы. Причем следует отметить, что алопеция 3 и 4-й степени констатирована в 3 и 1 случаях соответственно у больных диссеминированным РМЖ. Отсутствие алопеции и эстетическая удовлетворенность при этом составила 57,3%.

Заключение

ГТКГ является альтернативным вариантом профилактики алопеции у пациентов с солидными опухолями, получающих ХТ-лечение в различных режимах. Доказательство ее пользы наиболее убедительно у больных РМЖ, особенно при лечении таксанами. Использование этого метода позволяет сохранить полностью или бóльшую часть волос.

Согласно полученным данным применение локальной ГТКГ позволило предупредить алопецию и сохранить эстетическую удовлетворенность у 57,3% больных РМЖ с минимальной (16%) частотой побочных эффектов. Кроме того, пациентам с диссеминированным опухолевым процессом при проведении паллиативной ЦТ может быть предложен вариант ГТКГ для профилактики алопеции.

 

 

***

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information.

Об авторах

Николай Алексеевич Огнерубов

Пензенский институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: ognerubov_n.a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4045-1247

доктор мед. наук, канд. юрид. наук, проф., зав. каф. онкологии и урологии, засл. работник высшей школы РФ, засл. врач РФ

Россия, Пенза

Сергей Викторович Барсуков

ООО «Медицинский центр “Октябрьская, 23”»; ГБУЗ «Тамбовский областной онкологический клинический диспансер»

Email: ognerubov_n.a@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-2956-3005

врач-онколог, глав. врач ООО «МЦ, Октябрьская 23», зав. 1-м онкологическом отд-нием ГБУЗ ТООКД

Россия, Тамбов; Тамбов

Список литературы

Дополнительные файлы