Prevention of febrile neutropenia in oncological patients: real-world data

Full Text

Введение

Развитие дозолимитирующей токсичности, в том числе миелотоксичности, может накладывать значительные ограничения на проведение цитостатической терапии злокачественных новообразований (ЗНО). Нейтропения, как наиболее частое и опасное проявление миелотоксического воздействия, ассоциирована с высоким риском развития фебрильной нейтропении (ФН) и инфекционных осложнений. ФН – жизнеугрожающее состояние, требующее неотложной медицинской помощи. К последствиям ФН относятся дополнительные экономические затраты на гос- питализацию и проведение антибактериальной терапии (более 90 и 100% пациентов соответственно), отсрочку очередного курса лечения (100% пациентов), необходимость снижения оптимальной дозы химиотерапевтических препаратов (100% пациентов), а также риск развития тяжелой инфекционной патологии и смерти: 30 и 15% соответственно [1–4]. Такие пациенты нуждаются в немедленной госпитализации и проведении эмпирической терапии антибиотиками широкого спектра действия [5]. С изобретением рекомбинантных форм человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора терапия нейтропении претерпела значительные изменения. Применение препаратов класса Г-КСФ позволяет достоверно снижать частоту ФН, длительность нейтропении, частоту госпитализаций у пациентов, получающих миелосуп- рессивную химиотерапию.

Метаанализ 61 клинического исследования с участием 10 тыс. пациентов с солидными опухолями и лимфопролиферативными заболеваниями выявил достоверные преимущества в общей выживаемости на фоне снижения смертности в группе больных, получающих терапию Г-КСФ, по сравнению с группой без профилактики Г-КСФ: во всей популяции наблюдалось снижение риска смерти на 14% (относительный риск – ОР 0,861, 95% доверительный интервал – ДИ, p<0,001). В подгруппе пациентов со злокачественными лимфомами снижение риска смерти составило 17% (ОР 0,830, 95% ДИ, p=0,001) [6].

В метаанализе 17 рандомизированных клинических исследований с участием 3493 пациентов с солидными опухолями и лимфопролиферативными заболеваниями доказано, что применение Г-КСФ на фоне миелосупрессивной терапии снижает риски ранней смерти и смерти от инфекционных осложнений на 40% (ОР 0,599, 95% ДИ, p=0,002) и 45% (ОР 0,552, 95% ДИ, p=0,018) соответственно [7].

На сегодняшний день в отдельных клинических ситуациях препараты класса Г-КСФ являются неотъемлемым компонентом лечебного режима, что особенно характерно для пациентов с ранним раком молочной железы (РМЖ), пациентов с герминогенными опухолями, саркомами, пожилых пациентов, а также при режимах терапии, дозоинтенсивность которых значимо влияет на выживаемость [8–15].

В условиях трансформации системы здравоохранения все большее внимание уделяется ценностно-ориентированному подходу; границы между моментом регистрации, возмещением затрат и доступностью технологий для пациентов становятся все менее четкими, и для оценки инновационных терапевтических решений недостаточно традиционных рандомизированных клинических исследований [16–18]. Поэтому регуляторные агентства, агентства по оценке технологий здравоохранения во всем мире проявляют все большую готовность принимать данные и доказательства реальной клинической практики (РКП) для рассмотрения и учета действенности новых терапевтических подходов. В 2021 г. в России проведены симпозиумы «RWD/RWE (real world data/real world evidence) в аспекте цифровизации здравоохранения», «RWD/RWE – Инструменты исследования реальной клинической практики сегодня и завтра» [17, 19], на которых подчеркнута необходимость развития отечественных систем сбора и хранения RWD и их активного использования для мониторинга эффективности и безопасности лекарственных препаратов.

Цель исследования – изучение данных РКП по оценке доли пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих миелосупрессивные режимы терапии и нуждающихся в профилактике ФН, и доли пациентов, ее получивших.

Материалы и методы

Материалом исследования стали обезличенные электронные медицинские карты (ЭМК) 5 984 201 пациента, накопленные в платформе прогнозной аналитики Webiomed в период с 01.05.2020 по 25.07.2022.

Последовательность извлечения и подготовки данных РКП на основании ЭМК наглядно представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Последовательность извлечения и подготовки данных РКП на основании ЭМК.

 

Для сбора данных компанией «К-Скай», являющейся разработчиком платформы Webiomed, подписаны соглашения с соответствующими операторами персональных медицинских данных на их обезличивание на стороне оператора и загрузку результатов в платформу Webiomed, в том числе для научно-исследовательских целей. Подписание информированных добровольных согласий на сбор и обработку данных по условиям соглашения обеспечивалось операторами персональных медицинских данных. За время исследования обезличенные ЭМК для платформы предоставили 129 медицинских организаций из 14 субъектов Российской Федерации.

Информация загружалась в платформу Webiomed в виде структурированных электронных медицинских документов (СЭМД), состав объектов и способы кодирования которых были основаны на стеке стандартов HL7, в том числе на стандарте CDA (Clinical Document Architecture – архитектура клинического документа).

Несмотря на использование термина «структурированные», вся клиническая информация в принимаемых для анализа СЭМД была представлена в неструктурированном виде, чаще всего в виде простых текстовых полей. Всего в платформу было загружено 157 419 336 СЭМД.

Для получения из текстовых полей СЭМД пригодных для анализа данных использованы различные технологии извлечения данных, в том числе NLP (natural language processing). На момент исследования платформа поддерживала автоматическое извлечение 2773 категориальных и количественных признаков, включая числовые и бинарные признаки.

Таким образом, после получения обезличенной ЭМК платформа автоматически анализировала находящиеся в ней СЭМД, извлекала из неструктурированных полей данные, производила объединение различных эпизодов обращения пациентов за медицинской помощью в единый цифровой профиль пациента и очищала полученные данные с помощью алгоритмов форматно-логического контроля.

Сформированные цифровые профили пациентов сохранялись в нормированной базе данных, поддерживающей язык запросов SQL, что обеспечивало возможность формировать структурированные наборы данных РКП по определенным критериям. Полученные результаты до анализа были валидированы клиническими экспертами.

Исследуемая популяция для анализа

Наборы данных были извлечены из СЭМД по двум принципам: упоминание D70 в диагнозе или упоминание схемы химиотерапии с высоким риском развития ФН (≥20%), требующей назначения первичной профилактики нейтропении согласно российским и международным клиническим рекомендациям [20, 21]. Таким образом нами получено два варианта набора данных.

Первый вариант набора данных (МД) – группа пациентов с солидными опухолями, у которых на фоне приема терапии установлен диагноз D70.

Критерии включения участников исследования: коды МКБ: D70, R50, A41.9, A49.9 и/или диагноз «нейтропения».

Второй МД (далее – группа высокого риска ФН).

Критерии включения участников исследования:

1. Код МКБ: C00-C97.
2. Зафиксировано применение как минимум одной схемы терапии высокого риска развития ФН (>20%):
   

   1. sh0075, или sh074, или sh0937, или DCF, или доцетаксел + фторурацил + цисплатин;

   2.  

      sh129, или sh628, или FOLFIRINOX, или фолинат кальция + фторурацил + оксалиплатин + иринотекан;

   3.  

      sh0058, или sh1056, или sh0990, или sh0991, или AC, или доксорубицин + циклофосфамид, или эпирубицин + циклофосфамид;

   4.  

      sh0995, или sh0700, или sh502, или AC+P, или доксорубицин + циклофосфамид + паклитаксел;

   5.  

      sh0072, или sh1054, или sh1055, или DC, или доцетаксел + циклофосфамид;

   6.  

      sh0996, или sh1052, или sh1053, или DC + трастузумаб, или доцетаксел + циклофосфамид + трастузумаб;

   7.  

      sh0149, или sh1059, или sh1060, или AC+P + трастузумаб, или доксорубицин + циклофосфамид + паклитаксел + трас- тузумаб;

   8.  

      sh574, или sh270, или sh0673, или sh0673.2, или sh673.1, или DCН + пертузумаб, или доцетаксел + карбоплатин + трастузумаб + пертузумаб;

   9.  

      sh0066, или sh1057, или sh1058, или AC+P + карбоплатин, или доксорубицин + циклофосфамид + паклитаксел + карбоплатин;

   10.  

       sh058, или sh0999, или sh0997, или sh0998, или DCН, или доцетаксел + карбоплатин + трастузумаб.

Статистическая обработка данных проведена при помощи R 4.2.1 и Python 3.9 в среде R-Studio 2022.07.2.

Количественные данные и частоты представлены в виде X [95% ДИ-; 95% ДИ+] и n; p [95% ДИ-; 95% ДИ+], где Х – среднее значение; n, p – число и процент пациентов с наличием признака; [95% ДИ-; 95% ДИ+] – нижняя и верхняя границы 95% ДИ (с коррекцией по Агрести–Коулу для частот).

Поиск связи между дихотомическими переменными проведен при помощи точного критерия Фишера, оценка ее силы – критерия φ – в градациях по Чеддоку.

Пороговый р-уровень значимости принят за 0,05. Также обращалось внимание на статистические тенденции: 0,05<p<0,1.

Результаты

Суммарная популяция для анализа включила данные 988 пациентов, соответствующих критериям включения: 1-й МД – 47 085 медицинских записей из ЭМК 590 пациентов с 62 случаями идентифицированной схемы терапии с сопутствующим диагнозом D70; 2-й МД – 30 523 медицинские записи из ЭМК 398 пациентов c 396 cлучаями проанализированной схемы терапии высокого риска развития ФН.

Оба набора данных содержали информацию о географии распределения пациентов-участников, их гендерном составе, диагнозе, назначенной схеме цитотоксической терапии с указанием доз препаратов и продолжительности их применения, используемых или нет средствах, назначенных с целью профилактики ФН.

Сведения о факте выявления ФН присутствовали только в 1-м МД.

География случаев для 1-го МД представлена Кировской областью, Ямало-Ненецким автономным округом, Республикой Карелией, Республикой Сахой (Якутией), Республикой Бурятией, Алтайским краем, Челябинской областью, Республикой Хакасией для 1-го МД; Кировской и Челябинской областями – для пациентов, которые получали схемы высокого риска развития ФН (2-й МД). Следует отметить, что в более чем 90% случаев пациенты 1-го МД были из Кировской области.

По данным анализа демографических характеристик (табл. 1) и локализаций ЗНО (рис. 2, 3) нами установлено, что в обоих МД преобладали пациенты женского пола (63,7 и 91,2% соответственно). Закономерно, наиболее распространенной нозологией был РМЖ: 12 705 (27%) случаев в 1-м МД и 26 858 (88%) случаев во 2-м МД. На 2-м месте были онкогинекологические опухоли: 9790 (20,8%) случаев в 1-м МД. Опухоли органов пищеварения и дыхания заняли 3 и 4-е места соответственно.

 

Таблица 1. Демографические характеристики пациентов-участников Table 1. Demographic characteristics of studied patients
Характеристики	1-й МД (пациенты c ЗНО и диагнозом D70)	2-й МД (пациенты с солидными опухолями, получавшие схемы высокого риска развития ФН)
Всего случаев, из них была определена схема химиотерапии	590/62	398/396
Возраст, лет	56,6 [55, 3; 57, 9]	58,0 [56, 9; 59, 0]
18–44	79; 13,4 [10, 9; 16, 4]	50; 12,6 [9, 6; 16, 2]
45–59	181; 30,7 [27, 1; 34, 5]	150; 37,7 [33, 1; 42, 5]
60–74	267; 45,3 [41, 3; 49, 3]	189; 47,5 [42, 6; 52, 4]
75 и старше	40; 6,8 [5, 0; 9, 1]	8; 2,0 [1, 0; 4, 0]
Женщины	376; 63,7 [59, 8; 67, 5]	363; 91,2 [88, 0; 93, 6]
Примечание. Количественные данные приведены в виде средней величины и 95%-го ДИ; качественные – в виде абсолютного числа, доли, % и ее 95% ДИ.

 

Рис. 2. Распределение пациентов по локализациям ЗНО в 1-м МД, %.

 

Рис. 3. Распределение пациентов по локализациям ЗНО во 2-м МД, %.

 

В подавляющем большинстве случаев обоих МД (рис. 4, 5) пациенты получали схему химиотерапии, включающую доксорубицин/эпирубицин и циклофосфамид: 23 (57,5%) и 75 (56,4%) случаев для 1 и 2-го МД соответственно. Следующей по частоте назначения была схема DCH (доцетаксел, карбоплатин, трастузумаб) ± пертузумаб: 4/2 (10%/5%) и 14/13 (10,5%/9,8%) соответственно для 1 и 2-го МД. Третьей по частоте встречаемости была схема FОLFOXIRI (фторурацил, оксалиплатин, иринотекан) – 13 (9,8%) случаев для 2-го МД.

 

Рис. 4. Распределение пациентов по схемам цитотоксической терапии в 1-м МД, %.

 

Рис. 5. Распределение пациентов по схемам цитотоксической терапии во 2-м МД, %.

 

Несмотря на то что все указанные схемы цитотоксической терапии являлись высокотоксичными и имели высокий риск развития ФН [20, 21], препараты класса Г-КСФ назначались только в 1/3 случаев: 21% – для 1-го МД и 11,3% – для пациентов, которые получали схемы терапии высокого риска ФН. Назначение первичной профилактики было скорее исключением, чем правилом: в подавляющем большинстве случаев профилактика применялась на последнем курсе цитотоксической терапии: 18,5% по сравнению с 81,7% в 1-м МД и 2,3% по сравнению с 97,7% во 2-м МД (табл. 2).

 

Таблица 2. Сведения о профилактике ФН у пациентов обоих МД Table 2. Febrile neutropenia (FN) prevention in patients of both DS
Данные по профилактике нейтропении	1-й МД (пациенты c ЗНО и диагнозом D70)	2-й МД (пациенты с солидными опухолями, получавшие схемы высокого риска развития ФН)
Была профилактика	120; 20,3 [17, 3; 23, 8]	43; 10,8 [8, 1; 14, 3]
Первичная профилактика	22; 18,3 [12, 4; 26, 3]	1; 2,3 [0, 0; 13, 2]
Вторичная профилактика	22; 0,0 [0, 0; 3, 7]	1; 0,0 [0, 0; 9, 8]
Профилактика на последнем курсе	98, 81,7 [73, 7; 87, 6]	42, 97,7 [86, 8; 100, 0]
Препараты класса Г-КСФ
Филграстим	118; 20,0 [17, 0; 23, 4]	33; 8,3 [6, 0; 11, 5]
Пэгфилграстим	0; 0,0 [0, 0; 0, 8]	0; 0,0 [0, 0; 1, 2]
Эмпэгфилграстим	5; 0,8 [0, 3; 2, 0]	12; 3,0 [1, 7; 5, 3]
Ленограстим	1; 0,2 [0, 0; 1, 1]	0; 0,0 [0, 0; 1, 2]
Молграстим	0; 0,0 [0, 0; 0, 8]	0; 0,0 [0, 0; 1, 2]
Примечание. Данные приведены в виде абсолютного числа, доли (%) и ее 95 ДИ.

 

Среди назначаемых Г-КСФ (рис. 6) преобладал филграстим, реже назначали пролонгированный Г-КСФ – эмпэгфилграстим. На другие представители класса пришлось не больше 1% назначений. К сожалению, выгруженные МД не содержали информацию о времени и сроке применения короткой формы филграстима в целях полноценного представления ситуации.

 

Рис. 6. Распределение частоты встречаемости применения препаратов класса Г-КСФ.

 

Прогрессирование заболевания и летальный исход в 1-м МД зафиксированы в 27 (43,5%) и 1 (1,6%) случае соответственно (среди пациентов с определенной схемой цитотоксической терапии) и в 201 (50,1%) и 28 (7,1%) соответственно – во 2-м МД. Среди 62 пациентов с определенной схемой терапии (1-й МД) у 13 (21%) развилась ФН, из них больше 1/3 получали схему химиотерапии, включающую доксорубицин/эпирубицин и циклофосфамид.

В группе больных, которым назначена профилактика нейтропении препаратами класса Г-КСФ, не зарегистрировано ни одного случая развития ФН (табл. 3). Связь назначения профилактики и факта выявления данного осложнения оценена как умеренная (φ=0,33; p=0,013), что может быть связано с неоптимальным назначением коротких форм Г-КСФ.

 

Таблица 3. Связь назначения Г-КСФ и развития ФН (данные 1-го МД среди пациентов с определенной схемой цитотоксической терапии) Table 3. Relationship between G-CSF administration and FN rate (data from DS 1 in patients with a certain cytotoxic therapy regimen)
	Профилактики не было	Профилактика назначалась
ФН не развилась, абс./%	31/70,5	18/100
ФН развилась, абс./%	13/29,5	0/0

 

При анализе пациентов, получавших схемы высокого риска развития ФН (2-й МД), не было официально зарегистрировано ни одного случая развития ФН. Однако зафиксировано 108 (27%) случаев снижения относительной дозоинтенсивности лечения (ОДИ) более чем на 15%. Профилактика (первичная и вторичная) применялась в 25 (6%) случаях. Снижение ОДИ у пациентов с профилактикой зафиксировано в 2% (8) случаев. При этом из данной группы снижение ОДИ было первоначально и, по-видимому, как раз и послужило дальнейшему назначению профилактики Г-КСФ.

Ни в одном из случаев назначения Г-КСФ не выявлено нежелательных явлений, связанных с приемом препарата данного класса.

Обсуждение

Нозологическое распределение включенной популяции соответствует данным мировой распространенности пациентов с ЗНО и занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости в РФ [22]. Для лечения обширной популяции пациентов данных нозологических групп необходимо применение схем терапии высокого риска ФН, которые требуют назначения первичной профилактики нейтропении препаратами класса Г-КСФ в целях достижения оптимальных результатов от проводимого лечения и нивелирования угроз жизни пациента.

Набранный МД содержал основную популяцию пациентов раннего и местно-распространенного РМЖ, где сохранение запланированной дозоинтенсивности лечения определяет общую выживаемость и длительную ремиссию. Применяемые режимы лечения, согласно международным и российским клиническим рекомендациям, относятся к режимам, которые строго нуждаются в проведении первичной профилактики нейтропении. Таким образом, проанализированные МД отразили высокую актуальность применения эффективных методов профилактики ФН как одного из наиболее опасных осложнений химиотерапии ЗНО.

Оба МД выявили критичную недообеспеченность пациентов, получающих высоко гематологически токсичные режимы терапии, первичной профилактикой Г-КСФ (см. рис. 4, 5). Как следствие, наблюдалось высокое число случаев снижения дозоинтенсивности лечения (108/396). Примечательно, что в ряде случаев профилактика следовала после снижения дозоинтенсивности лечения.

Другим примечательным моментом явилось то, что около 50% общего числа случаев составили пациенты старшей возрастной группы (более 65 лет), что уже само по себе является дополнительным фактором развития ФН, безотносительно применяемых схем лечения. В сопоставлении с проанализированными схемами такие больные особенно нуждались в профилактике на всем протяжении цитотоксической терапии.

К сожалению, проанализированные нами данные ЭМК отражают, что хотя на настоящий день всеми мировыми профессиональными сообществами препараты класса Г-КСФ признаны неотъемлемым компонентом лечебного режима, в российской практике профилактика ФН у онкологических больных является редким явлением в принципе и даже в случае применения Г-КСФ редко используется в качестве первичной профилактики там, где это строго необходимо, а применяется уже по факту развития нейтропении и/или свершившегося снижения дозоинтенсивности лечения. Как следствие, из группы пациентов, которая не смогла получить оптимально эффективное лечение, у потенциально вылечивающихся значимо снизится период ремиссии, у метастатических больных сократится выживаемость без прогрессирования, а для всей популяции снизится общая выживаемость.

Другим аспектом являются особенности территории Российской Федерации, где множество пациентов живут удаленно от места получения терапии и при развитии ФН вовремя не смогут получить медицинскую помощь, что может завершиться фатально.

Несмотря на существование препаратов класса Г-КСФ с 1990-х годов, кардинально изменивших возможности применяемых схем лечения сначала врачей-гематологов, а потом и врачей, специализирующихся на лечении пациентов с солидными опухолями, и несравнимо улучшивших результаты лечения, особенно группы больных, опухоли которых потенциально высокочувствительны к химиотерапии (пациенты раннего рака, с саркомами, герминогенными опухолями), в РФ наблюдается несоответствие мировому подходу в приверженности первичной профилактике нейтропении препаратами класса Г-КСФ. Так, только 1/3 пациентов, нуждающихся в первичной профилактике нейтропении, смогли ее получить. Возможно, причинами являются недостаточная осведомленность врачебного персонала о необходимости своевременного назначения профилактики, а также отсутствие реализации положительной мировой практики назначения Г-КСФ в одобренных Минздравом России клинических рекомендациях.

Вместе с тем обширный пул как российских, так и международных данных РКП и данные нашего исследования доказывают [4, 6, 7, 23–25], что назначение профилактики связано со снижением частоты развития ФН у онкологических пациентов и улучшением исходов непосредственной и отдаленной эффективности.

При анализе назначаемых препаратов класса Г-КСФ выявлена положительная тенденция к расширению применения пролонгированных форм (ПЭГ-Г-КСФ, эмпэгфилграстим). Ряд метаанализов и консенсус клинических рекомендаций Американского общества клинической онкологии (ASCO) [26, 27] доказали превалирующую эффективность ПЭГ-Г-КСФ по сравнению с короткими формами (филграстим), а также очертили популяции пациентов, у которых применение ПЭГ-Г-КСФ является наиболее оптимальным:

1. Аналогичный профиль эффективности и безопасности пэгфилграстима vs 11-дневный прием филграстима*.

*Если 11-дневный прием не используется, следует отдать предпочтение пролонгированной форме Г-КСФ, а не уменьшенной продолжительности ежедневного приема филграстима (консенсус 91%; уровень достоверности I).

2. Основываясь на удобстве и приверженности пациента лечению, ПЭГ-Г-КСФ предпочтительнее 11-дневного филграстима для предотвращения ФН, индуцированной химиотерапией. Это особенно характерно для ослабленных или пожилых пациентов (консенсус 100%; уровень доказательности V).
3. При применении Г-КСФ для поддержания дозоинтенсивности или профилактики ФН у пациентов с диссеминированным процессом пролонгированные формы способствуют удобству использования и приверженности лечению (консенсус 100%; уровень доказательности V).

Заключение

В заключение отметим, что данные РКП могут быть действенным инструментом для оценки не только эффективности и безопасности препаратов, но и активности их использования медицинскими специалистами в комплексной терапии различных нозологий и грамотной коррекции алгоритмов терапии в рутинной практике врача.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Исследование поддержано грантом Правительства Москвы на реализацию научно- практического проекта в медицине №0309-2/22.

Funding source. The study was supported by a grant from the Government of Moscow №0309-2/22.

About the authors

Kirill V. Sapozhnikov

Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Author for correspondence.
Email: marinheira@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-2476-7666

Cand. Sci. (Med.), Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Russian Federation, Moscow

Irina V. Sorokina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: marinheira@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-9404-3698

Cand. Sci. (Biol.), Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Russian Federation, Moscow

Aleksandr V. Gusev

K-SkAI LLC

Email: marinheira@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-7380-8460

Director, K-SkAI LLC

Russian Federation, Petrozavodsk

Natalia A. Sableva

Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Email: marinheira@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-5809-9221

Independent Expert, Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Russian Federation, Moscow

Valeriia D. Sokolova

Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Email: vdsokolova94@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7335-4852

Independent Expert, Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Russian Federation, Moscow

Daria G. Tolkacheva

Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Email: marinheira@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-6314-4218

Independent Expert, Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Russian Federation, Moscow

Anna M. Berezina

Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Email: marinheira@rambler.ru
ORCID iD: 0009-0007-9140-8747

Independent Expert, Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files