Olaparib in the maintenance treatment of platinum-sensitive relapse of BRCA mutant ovarian cancer in routine clinical practice: first results of observational study in Russian patients

Full Text

Введение Рак яичников (РЯ) занимает 8-е место в структуре заболеваемости и 7-е место в структуре смертности от злокачественных новообразований (ЗНО) у женщин [1]. В мире ежегодно этот диагноз ставится 225 500 пациенткам, и более 140 200 ежегодно погибают. В России по заболеваемости и смертности РЯ занимает в последние годы 8 и 7-е места соответственно [2]; за последние 10 лет прирост «грубого» показателя заболеваемости составил 8,11%, а 5-летняя выживаемость не превышает 35-46%. Такие низкие результаты связаны с исходным выявлением болезни уже в распространенных стадиях (по разным данным, 65-75% новых случаев РЯ относятся к III-IV стадии), а также с высокой частотой развития рецидивов заболевания, которые выявляются у 70% пациенток в первые 3 года после окончания первичного лечения. Среди всех случаев РЯ 10-15% и до 50% случаев низкодифференцированного серозного РЯ ассоциированы с различными функциональными нарушениями генов BRCA1 и BRCA2, которые в нормальных клетках обеспечивают репарацию двунитевых разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации. Эти нарушения включают как герминальные или соматические мутации, так и различные эпигенетические изменения в генах BRCA1 или BRCA2, а также других генах системы гомологичной рекомбинации [3-5]. По данным М.Daniels и соавт. [6], частота выявления герминальных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 при низкодифференцированной серозной аденокарциноме яичников составляет около 20%, еще у 7% пациенток обнаруживаются соматические мутации. Наиболее частой герминальной мутацией BRCA1 в России является 5382insC (до 68%) [7], значительно реже встречаются 4153delA, 2080delA, 3819delGTAAA, 300T>G, 185delAG и др. [5]. Поли(аденозиндифосфат-рибоза)-полимеразы (PARP) представляют собой большое семейство многофункциональных ферментов, наиболее изученным из которых является PARP1. Он играет ключевую роль в восстановлении одноцепочечных разрывов ДНК, обеспечивая репарацию разрушенной ДНК путем эксцизии азотистых оснований. Ингибиторы PARP блокируют активность этого фермента и таким образом нарушают процесс восстановления ДНК, что приводит к накоплению двухцепочечных разрывов с последующей индукцией «синтетической летальности». Доклинические исследования показали: опухолевые клетки с мутациями BRCA значительно (до 1 тыс. раз) более чувствительны к препаратам данного класса по сравнению с опухолями без мутаций BRCA [8-12]. Олапариб является первым ингибитором PARP, одобренным для клинического применения в качестве поддерживающей терапии при платиночувствительных рецидивах РЯ после ответа на платиносодержащую терапию. Основанием для ускоренного одобрения препарата стали результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования II фазы (исследование 19) [13-16]. В это исследование были включены 265 пациенток с платиночувствительными рецидивами серозного РЯ, которые получили 2 и более линии платиносодержащей химиотерапии (ХТ) и полностью или частично ответили на последний режим лечения; соматические или герминальные мутации BRCA были обнаружены у 136 из 265, в остальных случаях выявлен дикий тип BRCA1/2. Больные рандомизировались в группу поддерживающей терапии олапарибом (n=136) или плацебо (n=129), первичной целью исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП), вторичной - общая выживаемость (ОВ). По данным исследования 19, во всей популяции олапариб достоверно увеличил ВБП по сравнению с плацебо: медианы ВБП составили 8,4 мес против 4,8 мес, отношение риска (ОР) 0,35, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,25-0,49; p<0,001. Максимальный выигрыш от поддерживающей терапии олапарибом получили пациентки с мутациями BRCA1/2: медиана ВБП в этой группе достигла 11,2 мес, тогда как при приеме плацебо медиана ВБП пациенток с BRCAm соответствовала общей популяции (4,3 мес, ОР 0,18; 95% ДИ 0,10-0,31; p<0,0001). Обновленный анализ ОВ, представленный в 2016 г. при 77% зрелости результатов, продемонстрировал определенные преимущества поддерживающей терапии олапарибом: для всей популяции больных с платиночувствительным рецидивом РЯ медианы ОВ составили 29,8 мес против 27,8 мес (ОР 0,73, 95% ДИ 0,55-0,96), p=0,025. Однако в статистической гипотезе исследования исходно было определено, что для подтверждения достоверности полученных различий в ОВ требуется достижение значения p<0,0095, таким образом, формально полученные различия в ОВ не являются достоверными. В группе пациенток с мутациями BRCA поддерживающая терапия олапарибом также увеличила ОВ по сравнению с плацебо: медианы ОВ составили 34,9 мес против 30,2 мес (ОР 0,62; 95% ДИ 0,41-0,94; p=0,025), тогда как значимых различий в ОВ у пациенток с диким типом BRCA не зарегистрировано (ОР 0,83; 95% ДИ 0,55-1,24; р=0,37). Основными видами токсичности 3-й и более степени были слабость (8% против 3%) и анемия (6% против 1%) для олапариба и плацебо соответственно. Необходимо отметить, что на сегодняшний момент 15% (11/74) пациенток с мутациями BRCA получают поддерживающую терапию олапарибом 5 лет и более. Кроме того, в 2017 г. были представлены первые результаты международного многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы SOLO2/ENGOT-Ov21 по поддерживающей терапии олапарибом у больных с платиночувствительными рецидивами РЯ с мутациями BRCA1/2, которые получили не менее 2 линий предшествующей ХТ [17]. В исследование, зарегистрированное в ClinicalTrials.gov под номером NCT01874353, включены 295 больных со статусом ECOG 0-1, с серозным или эндометриоидным РЯ, первичным перитонеальным раком или раком маточной трубы (РМТ). Во время рандомизации (2:1) выполняли стратификацию по ответу на предшествующую терапию с платиной (полный или частичный) и продолжительность свободного от платины интервала (6-12 мес против 12 мес и более). Первичной конечной точкой была ВБП по оценке исследователей. По данным исследования III фазы SOLO2/ENGOT-Ov21, поддерживающая терапия олапарибом достоверно (более чем в 3 раза) увеличила ВБП по сравнению с плацебо: медианы ВБП составили 19,1 мес против 5,5 мес соответственно (ОР 0,30; 95% ДИ 0,22-0,41), p<0,0001. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) 3-й и более степени тяжести в группах олапариба и плацебо были анемия (19% против 2%), усталость или астения (4% против 2%) и нейтропения (5% против 4%). Серьезные побочные эффекты наблюдались у 18% пациентов в группе олапариба и у 8% пациентов в группе плацебо. Наиболее распространенными серьезными побочными эффектами в группе олапариба были анемия (4%), боль в животе (2%) и кишечная непроходимость (2%), в группе плацебо - запор (2%) и кишечная непроходимость (2%). У одной пациентки, получавшей олапариб, развился острый миелолейкоз. Таким образом, исследование III фазы полностью подтвердило полученные ранее (в исследовании II фазы) данные для когорты с BRCA-ассоциированным РЯ и убедительно показало, что пациентки с мутациями BRCA1 и 2 имеют существенный выигрыш от проведения поддерживающей терапии олапарибом. Необходимо отметить, что олапариб был одобрен для клинического применения и начал использоваться в ежедневной клинической практике уже по результатам исследования II фазы. Одной из общих проблем рандомизированных исследований является достаточно строгий отбор пациентов с исключением случаев с первично-множественными ЗНО (а, например, герминальные мутации BRCA связаны с высоким риском возникновения не только РЯ, но и рака молочной железы - РМЖ) или с серьезной сопутствующей патологией (как правило, допускается только статус ECOG 0-1), что нередко встречается в рутинной практике. Кроме того, многоцентровые международные клинические исследования представляют, в основном, усредненные результаты для всей когорты испытуемых, и эти данные не всегда сопоставимы с результатами, полученными в конкретной стране (популяции). Именно поэтому в настоящее время в мире все шире проводятся наблюдательные исследования, позволяющие оценить эффективность и переносимость препарата в конкретной неотобранной популяции пациентов. Еще одной проблемой при назначении олапариба могут стать пациентки с положительной динамикой опухолевого процесса, которая, однако, «не дотягивает» до частичного ответа и является минимальной регрессией (т.е. формально должна расцениваться как стабилизация). В нашей работе представлены первые результаты наблюдательного исследования по оценке эффективности и переносимости поддерживающей терапии олапарибом в российской популяции пациенток с платиночувствительными рецидивами BRCA-ассоциированного РЯ/РМТ. Материалы и методы В наблюдательное исследование включены 30 больных с платиночувствительными рецидивами РЯ (n=29, 96,7%) и РМТ (n=1, 3,3%) в возрасте 39-68 лет (средний возраст 52,4±7,17 года, медиана 55 лет), которые получали поддерживающую терапию олапарибом в условиях ежедневной клинической практики. У 24 из 30 пациенток РЯ/РМТ был единственным (первым) ЗНО, у 6 (20%) из 30 пациенток выявлены первично-множественные ЗНО, а РЯ был метахронным: • в 5 случаях ранее был диагностирован РМЖ, всем пациенткам проведено радикальное лечение, на момент выявления РЯ они наблюдались без прогрессирования/проявлений РМЖ; • еще у 1 пациентки в анамнезе были метахронные раки правой и левой молочной железы, а также рак поджелудочной железы, диагностированный после 4-го рецидива РЯ (по поводу всех этих ЗНО пациентке было проведено радикальное лечение, на момент включения в наблюдательную программу по поводу РЯ прогрессирования РМЖ и рака поджелудочной железы не выявлено). Распределение пациенток по гистологическому строению опухоли представлено в табл. 1, в большинстве случаев выявлена низкодифференцированная серозная аденокарцинома (43,3%) или серозная аденокарцинома неуточненной дифференцировки (33,3%), реже выявлялась умеренно дифференцированная серозная папиллярная аденокарцинома (10%), остальные варианты представлены по 1 случаю. Результаты определения мутаций BRCA1/2 представлены в табл. 1. У большинства пациенток (86,6%) выявлены герминальные мутации gBRCA1, по 2 случая составили соматические мутации sBRCA1 и герминальные мутации gBRCA2. Тип герминальной мутации BRCA1 известен у 12 больных, в подавляющем большинстве случаев выявлена 5382insC (8/12 - 58,3%), другие мутации (4153delA, миссенс-мутация Q356R, 185delAG и С4357+1GA) составили по 1 наблюдению. Все 30 пациенток имели платиночувствительный рецидив BRCA-ассоциированного РЯ/РМТ, перед включением в исследование получали платиносодержащую ХТ и ответили (полностью, частично или минимально) на лечение. Ранее пациенткам было проведено от 2 до 11 линий ХТ (медиана числа линий - 2), каждая больная получила от 8 до 56 курсов лечения (медиана числа ранее полученных курсов - 12, в среднем - 17), таким образом, контингент включенных в исследование пациенток можно определить как интенсивно предлеченный. Олапариб назначался в качестве поддерживающей терапии после проведения ХТ по поводу 1-10-го рецидива РЯ/РМТ (медиана количества рецидивов - 1). Последняя перед назначением олапариба линия терапии в большинстве случаев проводилась по схеме паклитаксел + карбоплатин (56,7%), значительно реже использовался режим доцетаксел + карбоплатин (13,3%), гемцитабин + карбоплатин (6,7%), паклитаксел + цисплатин (6,7%), доцетаксел + цисплатин (3,3%), карбоплатин или цисплатин в монорежиме (6,7 и 3,3% соответственно), а также тройная комбинация паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб (3,3%). В целом перед назначением олапариба комбинацию таксана с производным платины (± бевацизумаб) получали 90% (27/30) пациенток, монотерапию производными платины - 10% (3/30). Эффективность последней линии ХТ была оценена во всех случаях, полный ответ зарегистрирован в 43,3% наблюдений, частичный - в 36,7%. Еще у 20% больных отмечена положительная динамика, которая формально укладывалась в рамки минимальной регрессии и, соответственно, была классифицирована как стабилизация. Данные по характеру и эффективности предшествующей терапии представлены в табл. 2. Режим лечения: олапариб в качестве поддерживающей терапии назначали в стандартной дозировке - по 400 мг 2 раза в сутки в капсулах ежедневно постоянно. Лечение продолжали до прогрессирования болезни/неприемлемой токсичности. Оценка токсичности лечения осуществлялась на каждом цикле в соответствии с международными стандартами [18], оценка эффективности - каждые 2 цикла согласно критериям RECIST v.1.1 [19]. ВБП болезни определялась как интервал времени от момента начала поддерживающей терапии олапарибом до регистрации прогрессирования процесса или смерти от любой причины, если таковая наступит раньше. ОВ определялась как интервал времени от момента начала поддерживающей терапии олапарибом до регистрации смерти пациентки от любой причины (на данный момент все включенные в исследование пациентки живы). Результаты Оценка эффективности Эффективность лечения оценена у всех 30 пациенток и включала оценку как непосредственной эффективности (объективный ответ), так и ВДП. На момент начала поддерживающей терапии олапарибом полный ответ был зарегистрирован у 43,3% (13/30) больных, при медиане наблюдения 12 мес (от 2 до 37+ мес, в среднем 14±9,7 мес) медиана ВБП в этой группе не достигнута, прогрессирование зарегистрировано у 1 пациентки с 6-м рецидивом РЯ и неблагоприятным гистологическим вариантом опухоли (светлоклеточная аденокарцинома) через 9 мес от начала поддерживающей терапии. Частичные ответы на последнюю линию ХТ были отмечены у 36,7% (11/30) больных. Очень важно, что на терапии олапарибом в этой группе были зарегистрированы 3 полные регрессии опухоли. При медиане наблюдения 7 мес (от 4 до 12+ мес, в среднем 7,7±3,29 мес) медиана ВБП также не достигнута, прогрессирование выявлено в 1 случае через 6 мес от начала поддерживающей терапии. Стабилизация процесса перед началом поддерживающей терапии олапарибом была зарегистрирована у 20% (6/10) больных. При медиане наблюдения 12 мес (от 3 до 17+ мес, в среднем 10,5±5,75 мес) случаев прогрессирования в этой группе не отмечено, у 1 пациентки на лечении олапарибом развился частичный ответ. Таким образом, у 17 пациенток с проявлениями заболевания на момент начала приема олапариба мы оценили непосредственную эффективность лечения. Частота объективного ответа составила 23,5% (4/17), включая 3 полные и 1 частичную регрессию. ВБП для всей группы включенных в исследование пациенток (n=30) представлена на рис. 1. При медиане времени наблюдения 10,5 мес (от 2 до 37+ мес) медиана ВБП не достигнута, 1-летняя ВБП составляет 89±7%. ВБП больных BRCA-ассоциированным РЯ/РМТ, получающих поддерживающую терапию олапарибом, в зависимости от ответа на последнюю линию ХТ представлена на рис. 2. Существенных различий в эффективности поддерживающей терапии олапарибом между группами полного, частичного ответа или стабилизации не выявлено. Оценка переносимости Переносимость поддерживающей терапии олапарибом оценена у всех 30 пациенток, НЯ любой степени отмечены в 30,0% случаев (табл. 3). Наиболее частыми НЯ были лейкопения 1-2-й степени (6,7%), анемия (любой степени - 6,7%) и тромбоцитопения 1-2-й степени (6,7%), кроме того, зарегистрировано по одному случаю стоматита, кожной токсичности и нефротоксичности. Подавляющее большинство НЯ были 1-2-й степени, анемия 3-й степени развилась только у 1 (3,3%) пациентки и послужила причиной редукции дозы олапариба с 800 до 400 мг/сут. Еще у 1 пациентки на фоне исходного повышения уровня креатинина 1-й степени после предшествующей ХТ с цисплатином при стандартном дозовом режиме олапариба отмечено развитие нефротоксичности 2-й степени со снижением уровня клиренса креатинина креатинина до 46 мл/мин. После редукции дозы олапариба до 400 мг/сут показатели функции почек восстановились, пациентка продолжает получать олапариб и сохраняет достигнутый на предшествующей ХТ полный ответ. Таким образом, редукция дозы олапариба в связи с НЯ выполнена у 2/30 (6,7%) больных, случаев прекращения терапии из-за токсичности или серьезных НЯ не было. В целом мы должны отметить очень хорошую переносимость препарата в широкой российской популяции пациенток с BRCA-ассоциированным РЯ/РМТ. Обсуждение Несмотря на то, что представленные в публикации данные являются первым анализом, мы уже можем провести некоторые параллели с результатами международных клинических исследований. По общим характеристикам (возраст, локализация первичной опухоли, соотношение герминальных/соматических мутаций) популяция пациенток в нашем исследовании была похожа на популяции в исследованиях 19 (подгруппа с мутациями BRCA) и SOLO2/ENGOT-Ov21. Однако в международные исследования включали только больных с объективным ответом на последнюю линию ХТ (100%), тогда как в нашем исследовании таких случаев было 80%, а в 20% наблюдений отмечалась стабилизация процесса. Несмотря на это, первые результаты нашего исследования оказались очень обнадеживающими: при медиане наблюдения 10,5 мес медиана ВБП не достигнута, 1-летняя ВБП достигает 89±7%, тогда как в исследовании 19 (ретроспективный анализ подгруппы с мутациями BRCA) медиана ВБП составила 11,2 мес и, соответственно, 1-летняя ВБП была менее 50% [13]. С другой стороны, в исследовании III фазы SOLO2/ENGOT-Ov21, которое включало только пациенток с мутациями BRCA (и, соответственно, представленный анализ был проспективным), медиана ВБП на поддерживающей терапии олапарибом была значительно выше и достигла 19,1 мес [16]. В любом случае наши данные по ВБП являются пока незрелыми и требуют дальнейших наблюдения и анализа. При оценке токсичности мы должны отметить значительно лучшую переносимость олапариба в неотобранной популяции российских пациенток в условиях реальной клинической практики (табл. 4). Так, в нашей когорте любое НЯ отмечено у 30% пациенток, а частота НЯ 3-й степени составила только 3,3% (это был единственный случай анемии 3-й степени), тогда как в исследованиях 19 (подгруппа с мутациями BRCA) [13] и SOLO2/ENGOT-Ov21 [16] частота и степень тяжести НЯ была более значительной. В когорте с мутациями BRCA из исследования 19 общая частота НЯ была в 3 раза выше, чем отмечено нами, и достигала 97%, анемия 3-й степени и выше отмечена у 5% пациенток, нейтропения 3-й степени и выше - 4%, утомляемость 3-й степени и выше - 7% [13]. Так как переносимость олапариба не зависит от мутации BRCA, мы привели данные по редукции дозы олапариба или прекращению терапии вследствие НЯ для всей группы, получавшей препарат в исследовании 19 (и BRCAm, и BRCAwt, n=136): частота редукции дозы достигла 25% против 6,7% в нашей популяции, прекращение терапии из-за токсичности - 6% против 0% соответственно. В рандомизированном исследовании SOLO2/ENGOT-Ov21 частота НЯ была также более значительной, чем в нашей когорте: анемия 3-й степени и выше зарегистрирована в 19% случаев, нейтропения 3-й степени и выше - 5%, утомляемость/астения 3-й степени и выше - 4% (см. табл. 4) [16]. Интересно также, что в нашем наблюдательном исследовании не отмечено ни одного случая значимой утомляемости или астении. Заключение Появление нового высокоэффективного препарата, расширяющего арсенал доступных лечебных опций, всегда является очень важным событием, однако требует от онколога, работающего непосредственно «у постели больного», не только знания литературных данных, но и их переработки и адаптации к условиям реальной клинической практики. С этих позиций проведение наблюдательного исследования может предоставить неоценимые по важности сведения для клинициста. Особенно важны такие данные для назначения пероральных препаратов, к которым относится олапариб. С одной стороны, благодаря своей пероральной форме и амбулаторному применению, препарат существенно снижает нагрузку на врача и пациента и позволяет последнему вести обычный образ жизни без ограничений, накладываемых регулярными госпитализациями и необходимостью внутривенного введения цитостатиков. С другой стороны, это несколько усложняет задачу отслеживания побочных реакций и требует высокой информированности не только врача, но и больного, а также обеспечения эффективного мониторинга возможных НЯ. Как показало наше наблюдательное исследование, проведенное в российской популяции пациенток в условиях реальной клинической практики, при медиане наблюдения на момент первого анализа 10,5 мес (от 2 до 37+ мес) медиана ВБП не была достигнута. В группе больных с проявлениями болезни (частичный ответ или стабилизация на последней линии ХТ) олапариб обеспечил 23,5% объективных ответов, максимальная продолжительность приема препарата составила 37+ мес. Частота развития НЯ была низкой, подавляющее большинство (96,7%) относилось к 1-2-й степени, случаев прекращения терапии в связи с токсичностью не зарегистрировано. Таким образом, олапариб является новой высокоэффективной опцией поддерживающей терапии платиночувствительных рецидивов BRCA-ассоциированного РЯ/РМТ после завершения этапа платиносодержащей ХТ. Полученные данные по безопасности позволяют рекомендовать препарат для широкого использования в амбулаторном режиме в рутинной клинической практике. Сведения об авторах

About the authors

E V Artamonova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: artamonovae@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

E I Kovalenko

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A V Snegovoy

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A A Aksarin

Surgut District Clinical Hospital

628408, Russian Federation, Surgut, ul. Energetikov, d. 14

T A Anciferova

City Polyclinic №195 of the Department of Health of Moscow

121614, Russian Federation, Moscow, ul. Krylatskie holmy, d. 51

A V Belonogov

Moscow City Oncological Hospital №62 of the Department of Health of Moscow

143423, Russian Federation, Moscow obl., pos. Istra, d. 27, str. 1-26

E V Bilan

District Clinical Hospital

628012, Russian Federation, Khanty-Mansiysk, ul. Kalinina, d. 40

S N Bilenko

City Polyclinic №218 of the Department of Health of Moscow

127642, Russian Federation, Moscow, pr. Shokalskogo, d. 8

I M Varvus

City Polyclinic №218 of the Department of Health of Moscow

127642, Russian Federation, Moscow, pr. Shokalskogo, d. 8

E A Gorkovenko

Elektrostal City Clinical Hospital

144000, Russian Federation, Moscow obl., Elektrostal, ul. Pushkina, d. 3

R F Enikeev

Republican Clinical Oncologic Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

420029, Russian Federation, Kazan, ul. Sibirskiy trakt, d. 29

A M Ermolaeva

Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncologic Dispensary

603093, Russian Federation, Nizhny Novgorod, ul. Delovaia, d. 11/1

L V Kramskaya

D.D.Pletnev City Clinical Hospital of the Department of Health of Moscow

105077, Russian Federation, Moscow, ul. 11-ia Parkovaia, d. 32

I B Kononenko

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A P Pechenyy

Orel Oncologic Dispensary

302020, Russian Federation, Orel, per. Ippodromnii, d. 2

S Z Safina

Republican Clinical Oncologic Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

420029, Russian Federation, Kazan, ul. Sibirskiy trakt, d. 29

T V Chupriyanova

Perm Regional Oncologic Dispensary

614066, Russian Federation, Perm, ul. Baumana, d. 15

G G Chuhua

Republican Clinical Oncologic Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

420029, Russian Federation, Kazan, ul. Sibirskiy trakt, d. 29

A I Shemyakina

Noginsk Central District Hospital

142400, Russian Federation, Moscow obl., Noginsk, Komsomolskaia ul., d. 59

E V Shikina

Moscow Regional Clinical Oncologic Dispensary

143900, Russian Federation, Moscow obl., Balashiha, ul. Karbysheva, d. 6

References

Supplementary files