Неходжкинские лимфомы твердой мозговой оболочки

Полный текст

Вступление Первичные неходжкинские лимфомы (НХЛ) твердой мозговой оболочки (ТМО) головного и спинного мозга редки, и традиционные представления о них во многом ошибочны. Во-первых, лимфомы ТМО обычно относят к лимфомам центральной нервной системы (ЦНС). Однако это справедливо только в отношении локализации, поскольку клеточное происхождение, биологические особенности, клиническое поведение и прогноз первичных лимфом ТМО и первичных лимфом головного мозга (ГМ) совершенно различны. Кроме того, лимфомы ТМО не могут быть отнесены к лимфомам особых локализаций (привилегированных в иммунном отношении - мозговая ткань, яички и т.д.), так как ТМО находится за пределами гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Во-вторых, лимфомы ТМО головного и спинного мозга, как правило, рассматриваются совместно; считается, что наиболее распространенным нозологическим вариантом опухоли является лимфома маргинальной зоны (ЛМЗ) MALT-типа. В то же время анализ литературы показывает, что ЛМЗ MALT-типа является наиболее распространенной опухолью только при краниальной ТМО, в то время как не менее 1/2 лимфом ТМО спинальной локализации представлены диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ). В данной публикации описано собственное наблюдение первичной лимфомы ТМО краниальной локализации и представлен обзор литературы. Клинический случай У пациентки 64 лет (02.09.2015) остро развились нарушение речи, выпадение памяти. Экстренно была госпитализирована в ГБУ «СПб НИИ скорой омощи им. И.И.Джанелидзе». По данным компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) ГМ в левой теменной области выявлено образование 50-30 мм (менингиома) неоднородной плотности с перифокальным отеком и кальцинатами, прилежащими к ТМО. Срединные структуры не смещены (рис. 1). Экстренно 07.09.2015 выполнены костно-пластическая трепанация черепа левой теменно-височной области с первичной краниопластикой титановым имплантом, удаление образования левой теменной области (рис. 2). Иссеченный препарат направлен на морфологическое исследование (рис. 3). Результаты гистологического исследования: ТМО содержит густой клеточный инфильтрат, состоящий преимущественно из лимфоидных клеток малого и среднего размера. В составе инфильтрата - малые лимфоциты, клетки центро- и моноцитоидного типа. Встречаются рыхлые скопления крупных клеток, соответствующие остаткам фолликулярных структур. Значительные отложения гемосидерина вне- и внутриклеточно. При иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании: большинство клеток инфильтрата экспрессирует CD20. Имеется умеренная неравномерная примесь CD3+ (T-) лимфоцитов, они концентрируются в остатках фолликулов. В-клетки не экспрессируют CD5, Cyclin D1, CD10, Tcl-1. Пролиферативный индекс клеток инфильтрата (по Ki-67, вне остатков фолликулов) - около 5%. Заключение: картина поражения ТМО при экстранодальной В-клеточной ЛМЗ MALT-типа. После стандартного обследования в СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница №31» установлен диагноз: ЛМЗ MALT-типа с поражением ТМО, IEA стадия; 23.11.2015 выполнена диагностическая люмбальная пункция с интратекальным введением цитостатиков (метотрексат - МТХ - 15 мг, дексаметазон - 4 мг, Цитозар - 30 мг). Анализ ликвора по данным микроскопии и проточной цитометрии не выявил признаков специфического поражения. Системное однократное введение ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 осложнилось явлениями токсического гепатита, в связи с чем в качестве дальнейшей тактики лечения предпочтение отдано проведению локальной низкодозной лучевой терапии (ЛТ). Обзор литературы Первичные лимфомы краниальной ТМО В отечественной и зарубежной литературе с 1980 по 2015 г. описано не более 100 случаев ЛМЗ ТМО. В обзоре F.Iwamoto и соавт. приводится частота этих опухолей - 2,4% среди 335 пациентов с первичными лимфомами ЦНС (ПЛЦНС) [21]. Опухоль чаще встречается у женщин в отличие от классических вариантов ПЛЦНС мозга, при которых превалируют пациенты мужского пола. Патогенез первичных лимфом ТМО до конца не ясен, поскольку ТМО лишена лимфоидной ткани. Одно из предположений заключается в том, что основой их развития могут служить воспалительные заболевания ТМО. Причинами ЛМЗ других локализаций являются хронические инфекции и аутоиммунные заболевания: этиологическим фактором наиболее распространенной лимфомы желудка MALT-типа является Helicobacter pylori, тонкой кишки - Campylobacter jejuni и ЛМЗ придатков глаза - Chlamydia psittaci. С хроническим гепатитом С связывают развитие нодальной и селезеночной форм ЛМЗ. Клиническая картина зависит от локализации опухоли и имитирует менингиому или субдуральную гематому. Наиболее распространенные клинические проявления неспецифичны: головные боли, судороги, координационные нарушения, спутанность сознания, тошнота, рвота, атаксия. Реже заболевание манифестирует прогрессирующей дисфункцией черепных нервов, нарушением зрения и потерей слуха. Описан необычный случай, дебют которого с острого гемипареза обусловил ошибочный диагноз субдуральной гематомы. Основным методом визуализации при ЛМЗ ТМО является МРТ ГМ (при противопоказаниях - КТ). Обязательным является исследование спинномозговой жидкости (частота лептоменингеальных поражений в одном из исследований составила 63%) [5]. Прогноз при ЛМЗ ТМО лучше, чем при первичных и вторичных НХЛ с поражением паренхимы ГМ, и сопоставим с таковым при первичных MALT-лимфомах с поражением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): 5-летняя общая выживаемость при которых, по отечественным данным, составляет 84% [2], по данным европейских исследований - 86% [52]. Стандартных лечебных подходов не существует из-за редкости патологии. Полная резекция ЛМЗ ТМО может быть затруднена из-за множественных очагов либо инфильтративного роста. В большинстве случаев после полной резекции опухоли проводится адъювантное лечение. ЛТ является предпочтительным подходом, так как ЛМЗ обладает высокой радиочувствительностью и требует относительно низких суммарных очаговых доз, что сводит к минимуму риск нейротоксичности. ЛТ должна проводиться на современных ускорителях электронов тормозным излучением 6 МэВ с применением 3D-планирования и использованием методик конформной ЛТ. Согласно рекомендациям International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG) и Международного комитета по радиационным единицам и измерениям (ICRU - International Commission on Radiation Units and Measurements) в зону облучения (PTV - planing target volume) включается пораженный очаг - involved site radiation therapy (ISRT) согласно данным клинико-лучевого обследования, вокруг которого делается отступ 15 мм. Если ЛТ - единственный метод лечения, то очаг - gross tumor volume (GTV) определяется после диагностической биопсии; если ЛТ следует за системной химиотерапией (ХТ) или оперативным лечением, то GTV оценивается дважды: до I этапа терапии и до ЛТ, т.е. GTV остаточного образования. Суммарная очаговая доза (СОД) должна составлять 30-36 Гр. Если при лимфоме ТМО имеется более одного очага, ЛТ надо начинать с облучения всего ГМ до суммарной дозы 24 Гр и затем добавить на очаги поражения дополнительно 12 Гр. Использование лекарственной терапии малоперспективно из-за незначительной эффективности. Стандартные схемы химиоиммунотерапии, используемые для распространенных НХЛ, также не показали преимуществ перед ЛТ и хирургическим методом. Высокодозный МТХ является наиболее эффективным препаратом при вовлечении паренхимы ГМ, но он неприменим при поражении ТМО. Кроме того, его сочетание с ЛТ сопряжено с тяжелыми осложнениями. В обзоре F.Iwamoto и соавт. с 1980 по 2006 г. описано 53 клинических наблюдения лимфом ТМО. У подавляющего большинства пациентов морфологическим вариантом была ЛМЗ - 38 (72%); отмечено по 3 случая фолликулярной лимфомы (ФЛ), лимфомы из малых лимфоцитов и неуточненных вариантов В-клеточных лимфом; у 5 больных диагностирована ДВККЛ и в 1 случае - лимфома Ходжкина. Среди этих пациентов 79% составили женщины. Хирургическое лечение на I этапе получили 27 (51%) больных, только ЛТ проведена 25% пациентов, остальные получили комбинированную терапию; 5-летняя общая выживаемость составила более 86% и сопоставима с таковой при ЛМЗ ЖКТ [21]. Характеристика больных представлена в табл. 1. Авторы делают следующие выводы: полный ответ достигается у большинства пациентов даже в случае лептоменингеального распространения заболевания; ТМО не защищена ГЭБ, что объясняет повышенный риск развития системных рецидивов по сравнению с другими видами ПЛЦНС; частота рецидивов выше, чем при поражении ЖКТ; системные рецидивы могут возникать и через несколько лет после окончания лечения. В исследовании S.Kumar и соавт. (1997 г.) описаны 5 случаев ЛМЗ ТМО. Все пациенты - женщины, возраст 40-62 года. В дебюте заболевания имела место очаговая неврологическая симптоматика. Во всех случаях радиологические исследования показали локальное вовлечение ТМО (IE стадия). ЛТ проведена 3 пациенткам, ХТ - в одном случае и химиолучевое лечение получила 1 больная, с достижением полного ответа во всех случаях. На момент публикации все 5 пациенток находились в ремиссии при медиане наблюдения 63 мес [27]. W.Razaq и соавт. также описано 5 больных ЛМЗ ТМО, получивших лечение с 1999 по 2006 г. Четыре из 5 пациентов были женщины, клиническая картина была представлена головными болями, дефицитом координации и двигательных функций либо параличом черепных нервов. При морфологическом исследовании опухоли преобладали клетки малого и среднего размера с умеренным количеством цитоплазмы, с экспрессией пан-В-клеточных антигенов (CD19, CD20, и CD79a), без экспрессии CD10, CD23, и циклина D1. На I этапе больным проведена резекция с дальнейшей ЛТ, системной ХТ и/или МТХ и/т (интратекальными введениями МТХ). Один пациент умер через 2 мес от причины, не связанной с лимфомой ЦНС, остальные 4 женщины находились без признаков рецидива в течение 4 лет наблюдения [39]. В исследовании I.Park описан необычный клинический случай: 18-летний мужчина поступил в крайне тяжелом состоянии, с правосторонним центральным параличом лицевого нерва, тяжелым правосторонним гемипарезом, головокружением, дизартрией. При МРТ ГМ обнаружена опухоль, исходящая из левых базальных ганглиев. Проведена ЛТ, в результате которой пациент находился в полной ремиссии (ПР) в течение 1 года и 10 мес к моменту пуликации [37]. Работа G.Venkataraman и соавт. (2011 г.) [49] была посвящена роли экспрессии иммуноглобулина (Ig) G4 при ЛМЗ с вовлечением ТМО. В обзор было включено 32 случая ЛМЗ ТМО с 1985 по 2009 г.: 27 (84%) женщин и 5 мужчин. Возраст больных варьировал от 33 до 82 лет (медиана 50 лет). В клинической картине превалировали очаговая неврологическая симптоматика (у 58% пациентов): головные боли, судороги, потеря сознания. Рентгенологически в большинстве случаев выявлялись опухолевые массы, имитирующие картину менингиомы. IЕ стадия была диагностирована у 28 (88%) больных, в 4 случаях - генерализованные стадии с поражением легких, слюнной железы, кожи, средостения. ИГХ определялись пан-В-клеточные антигены: CD20+, CD79a+, значительная часть клеток экспрессировала MUM1+, пролиферативный индекс (по Ki-67) составил 10-20%. В 6 (32%) из 19 случаев первичной ЛМЗ ТМО выявлено большое количество IgG4-положительных плазматических клеток. В 3 из 9 случаев выявлены генетические аномалии: трисомия 3,18; 3,1; 18 [49]. Характеристика больных представлена на табл. 2. На I этапе 19 (68%) больным произведены резекции опухоли. Без признаков прогрессирования заболевания в течение 4-124 мес (медиана 19,5 мес), живы 16 из 17 оцененных пациентов. Японские нейрохирурги в 2012 г. опубликовали наблюдение ЛМЗ (MALT-типа) с многочисленными IgG4-положительными плазматическими клетками у пациентки 65 лет. Длительность ремиссии на момент публикации составила 9 лет после хирургического лечения и ЛТ [50]. Авторы отмечают редкость патологии, благоприятный прогноз и возможность получения долгосрочных ремиссий при использовании локальных методов воздействия. В отечественной литературе коллективом авторов ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России и ФГАУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко» Минздрава России в 2008 г. описано 3 наблюдения ЛМЗ ТМО: 2 мужчин (38 и 50 лет) и 1 женщина (51 года); рис. 4. Во всех трех случаях первичный диагноз был установлен неверно, что связано с редкой встречаемостью этой опухоли и напоминающим менингиому или субарахноидальное кровоизлияние течением. Всем 3 пациентам на I этапе проведена частичная резекция опухоли с дальнейшей ХТ. Выбор лечения определялся сведениями о высокой эффективности ХТ по схеме R±FMC при лимфомах из клеток МЗ (MALT-типа). Во всех трех случаях достигнута полная длительная ремиссия [1]. В 2013 г. опубликован самый крупный обзор, посвященный систематизации литературных данных по ЛМЗ c вовлечением краниальной ТМО. В эту работу включен 91 пациент, причем в подавляющем большинстве это были женщины моложе 60 лет. Характеристика больных представлена в табл. 3. B.Beltran и соавт. помимо анализа литературных данных описывают 3 собственных клинических наблюдения: 2 женщины и 1 мужчина с вовлечением краниальной ТМО. Всем пациентам на I этапе проведена полная резекция с последующей ЛТ (СОД 50 Гр). Во всех трех случаях была достигнута длительная ПР от 12 до 36 мес. Лишь у 1 пациентки через 21 мес диагностирован рецидив в малом тазу, по поводу которого проведено 6 курсов химиоиммунотерапии по схеме R-CHOP с достижением второй ПР длительностью 47 мес [14]. Авторы делают следующие выводы: основным контингентом больных ЛМЗ ТМО являются женщины среднего возраста (моложе общей популяции больных ЛМЗ - медиана 52 года), при удобном доступе должна проводиться резекция на I этапе, после которой предпочтение отдается ЛТ (СОД 50 Гр может быть снижена). Роль системной и интратекальной ХТ до конца не ясна. Первичные лимфомы спинальной ТМО Первичные НХЛ спинальной ТМО представляют собой еще более редкую патологию, в литературе с 1992 по 2013 г. описано не более 50 случаев. В 2013 г. опубликован обзор основных публикаций с 1992 по 2013 г. В анализ были отобраны 166 хорошо документированных случаев первичных НХЛ мозговых оболочек, из которых лишь у 38 (22%) больных отмечалось изолированное поражение оболочек спинного мозга (IE стадия). Средний возраст пациентов составил 55,8 года, без гендерных предпочтений. Наиболее распространенной локализацией являлся грудной отдел (24 случая), на 2-м месте - поясничный отдел (9 случаев). Клинически лимфомы с поражением оболочек спинного мозга проявляли себя корешковым синдромом: боль, парез, генитоуринарные симптомы, геми-, параплегия. Характеристика больных представлена в табл. 4. В 1/2 случаев опухоль была представлена ДВККЛ - 19 (50%) больных. Не явилась редкостью и ФЛ. Авторы высказывают предположение о связи этих двух вариантов посредством процесса трансформации. Такая характеристика отражает гетерогенность лимфом в зависимости от анатомического участка поражения. Кроме того, отсутствие сообщений в литературе о случаях НХЛ с одновременным привлечением оболочек и головного и спинного мозга также подтверждает эту гипотезу [35]. В связи с редкостью патологии единого терапевтического подхода не существует. Для включенных в обзор пациентов применялись комбинации местного и системного воздействия: хирургические вмешательства с декомпрессионной целью сочетались с химиоиммунотерапией (как правило, режимом R-CHOP), МТХ и/т и адъювантной ЛТ. Медиана выживаемости без признаков заболевания составила 25 (от 1 до 84) мес и сопоставима с таковой при краниальной локализации опухоли. В работе описано всего 3 случая с летальным исходом при поражении оболочек спинного мозга, причиной которых были ранние послеоперационные осложнения, не связанные с основным заболеванием. У этих 3 больных была диагностирована периферическая Т-клеточная лимфома (ПТКЛ). Таким образом, для больных НХЛ мозговых оболочек головного и спинного мозга характерен в целом хороший прогноз, контрастирующий с таковым при классических вариантах ПЛЦНС. Стандартных лечебных подходов не существует из-за редкости патологии. Учитывая клиническую картину, имитирующую менингиому, субдуральную гематому, наличие компрессионного синдрома в дебюте заболевания, на I этапе, как правило, проводится резекция опухоли (полная либо частичная), после которой показана адъювантная терапия (ХТ либо лучевое лечение). Полный ответ достигается у большинства пациентов, даже в случае лептоменингеального распространения заболевания и независимо от метода лечения. ТМО не защищена ГЭБ, что объясняет повышенный риск развития системных рецидивов по сравнению с другими видами ПЛЦНС. Системные рецидивы могут возникать и через несколько лет после окончания лечения, а выбор терапии в таких случаях зависит от варианта лимфомы, срока развития возврата заболевания, распространенности и локализации поражения.

Об авторах

Л Г Бабичева

ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России

Email: lalibabicheva@mail.ru
канд. мед. наук, доц. каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

В В Байков

ГБОУ ВПО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова Минздрава России

д-р мед. наук, проф. каф. патологической анатомии, зав. лаб. патоморфологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой ГБОУ ВПО Первый СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8

Е Е Леенман

ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова Минздрава России

канд. мед. наук, патологоанатомическое отд-ние клин. молекулярной морфологии Клиники им Э.Э.Эйхвальда ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Ю Н Виноградова

ФГБУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Минздрава России

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии ФГБУ РНЦРХТ 197758, Россия, Санкт-Петербург, Ленинградская ул., 70 пос. Песочный

Н В Ильин

ФГБУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Минздрава России

д-р мед. наук, проф., рук. отд-ния лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии ФГБУ РНЦРХТ 197758, Россия, Санкт-Петербург, Ленинградская ул., 70 пос. Песочный

В В Рябчикова

СПБ ГБУЗ городская клиническая больница №31

врач-гематолог СПб ГБУЗ ГКБ №31 197110, Россия, Санкт-Петербург, пр-т Динамо, д. 3

И В Поддубная

ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России

чл.-кор. РАН, проф., д-р мед. наук, зав. каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

Список литературы

Дополнительные файлы