Radiation-induced lung injury in breast cancer patients after breast conservation therapy

Full Text

Р ак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее положение в структуре онкологической заболевае- мости у женщин в России - в 2013 г. 59,5 тыс. женщин был впервые установлен этот диагноз [1]. Лучевой метод лечения, появившийся в конце XIX в., в настоящее время является значимой и неотъемлемой частью комплексных программ терапии пациенток с РМЖ разных стадий. Применение новых методик современной лучевой тера- пии (ЛТ) вместе с усовершенствованными вариантами хи- рургического лечения, современными возможностями хи- миотерапии позволяет рассчитывать на полное или во вся- ком случае длительное излечение больных РМЖ. Именно поэтому необходимо обращать внимание на риск возник- новения поздних повреждений, особенно со стороны ле- гочной и сердечной тканей, что может привести к значи- тельному снижению качества жизни пациентки. Расширяя показания к ЛТ, особенно в области грудной клетки, нельзя забывать о том хрупком равновесии, которое может нарушиться - как в сторону улучшения результатов лечения, так и в сторону развития серьезных лучевых повреждений. Известный отечественный терапевт Д.Ф.Решетило в 1906 г. при обобщении накопившегося к тому времени опыта лучевого лечения РМЖ, отмечая наблюдавшиеся довольно частые лучевые повреждения легких и плевры, писал: «…если бы рентгенотерапевту в будущем при лече- нии рака грудной железы удалось каким-либо образом из- бегнуть действия рентгеновских лучей на легкие и плевру, то этим самым он обеспечил бы полный успех раковой терапии грудной железы» [2]. В 1922 г. G.Wintz описал индурацию легочной ткани, воз- никшую в связи с систематическим облучением. В дальней- шем аналогичные наблюдения были опубликованы рядом авторов (Case, 1922; Hines, 1922; Kaestle, 1922; A.Desjardins, 1923; Davis, 1924, R.Engelstad, 1934) [3]. Повреждения легких при ЛТ лиц с РМЖ возникают, по данным разных авторов, в 11-100% случаев (Л.А.Зорина, 1988; В.И.Иваницкая, 1989; М.С.Бардычев, 1995) [2, 4]. В некоторых случаях возникающие тяжелые лучевые повреж- дения легочной ткани могут приводить к значительному ухудшению общего состояния больных, что нивелирует успехи противоопухолевого лечения, а также снижает ка- чество жизни пациенток в постлучевом периоде [4-6]. Важность проблемы состоит в том, что толерантность легочной ткани лежит в пределах 20-30 Гр, а для лечения злокачественных опухолей молочной железы необходи- мы суммарные очаговые дозы порядка 50-70 Гр, что пре- вышает толерантность нормальной паренхимы легкого. Основными патогенетическими механизмами лучевых повреждений являются, по мнению М.С.Бардычева и со- авт., нарушение тканевой и регионарной микроциркуля- ции, подавление репаративных процессов, а также изме- нение функционального состояния системы гемостаза [2]. Существует и другой взгляд на генез возникновения ра- диационно-индуцированных повреждений легких. Так, P.Gibson, D.Bryant и соавт. [7] в своей работе продемон- стрировали симметричное повышенное накопление цит- рата галлия в обоих легких (на облученной и необлучен- ной сторонах) у лиц с РМЖ после ЛТ; увеличение процен- та лимфоцитов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа было зафиксировано также с обеих сторон. Это противо- речит гипотезе развития повреждений легких, связанных только с лучевым воздействием, а предполагает наличие иммунологически опосредованного механизма, такого как гиперчувствительность к пульмониту. C.Roberts и со- авт. (1993 г.) описали синдром «пульмонита, развивающе- гося вне поля облучения». Этот пульмонит возникает у не- большого числа пациенток с гиперчувствительностью ле- гочной ткани к лучевому воздействию через 4-6 нед после строго унилатерального облучения легкого и характеризуется билатеральным лимфоцитарным альвео- литом с участием активированных Т-лимфоцитов [5]. В настоящее время лучевые терапевты при планирова- нии программ лучевого воздействия ориентируются на данные QUANTEC (Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic), согласно которым объем легких, по- лучивший дозу 20 Гр (V20), не должен превышать 30%. В этом случае пульмонит с клиническими симптомами будет зарегистрирован менее чем у 20% пациенток [9]. В настоящее время сложно утверждать о том, существу- ет ли линейно-экспоненциальная зависимость между облученным объемом легких и выраженностью токсич- ности или существует определенное пороговое значение дозы лучевого воздействия для развития лучевых повреж- дений легочной ткани. Клиницисты и радиобиологи про- должают изучать влияние многих факторов на развитие индуцированного лучевого повреждения легких, таких как: возраст, курение, наличие хронических легочных за- болеваний, последовательность проведения химиотера- пии, эндокринотерапия тамоксифеном. Лучевые повреждения легких подразделяются на ран- ние, которые развиваются в процессе ЛТ или в ближай- шие 3 мес после нее, и поздние - они наблюдаются в зоне полей облучения спустя 3 мес и более после ЛТ или ком- бинированной терапии. Такое ограничение установлено в соответствии с результатами радиобиологического ис- следования, показавшего, что 90 дней - это крайний срок восстановления сублетально поврежденных клеток. Ранние лучевые повреждения легких - пульмониты (пневмониты) - могут быть с клиническими симптомами или без них. Пульмониты, как правило, проявляются в ви- де острого воспаления легочного сегмента или доли лег- кого, объем которых нередко превышает применявшееся поле облучения. Поздние повреждения - пневмофиброзы - остаточные стабильные лучевые изменения в легких, они всегда топографически соответствуют применявшимся полям облучения и характеризуются хроническим течением. Проведение позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой позволяет дифференцировать метаболически активную опухоль от метаболически не- активного фиброза после ЛТ. Необходимо помнить о побочных эффектах, оказывае- мых лекарственными препаратами на дыхательную систе- му. Первые упоминания о токсическом воздействии на легкие некоторых лекарственных препаратов относятся к 1920-1930 гг., когда было установлено, что ацетилсалици- ловая кислота может вызывать приступы бронхиальной астмы вплоть до летального исхода. Число лекарственных средств, обладающих пневмотоксичностью, к 2008 г. до- стигало 350 самых разных групп, тогда как в 1972 г. их бы- ло всего 19 [10]. Легко предположить, что количество пневмотоксичных лекарственных средств будет и дальше увеличиваться. Лекарственная патология легких - это раз- нородная группа клинико-морфологических вариантов поражения их паренхимы, интерстициального простран- ства, сосудов, плевры, дыхательной мускулатуры и брон- хов, причиной которых стало лекарство [10]. Известно, что такие химиотерапевтические препараты, как актиномицин D, адриамицин, блеомицин и бусуль- фан, самостоятельно вызывают альвеолиты, паренхима- тозные фиброзы и интерстициальные изменения в лег- ких, а также могут потенцировать развитие радиационно- индуцированных повреждений легких. Несмотря на совершенствование методик лучевого воз- действия и все большее применение конформной ЛТ (3D CRT), предусматривающей снижение дозы радиации на ор- ганы риска, радиационно-индуцированные повреждения нормальных тканей продолжают регистрироваться. Разви- тие лучевых повреждений легких зависит от факторов, свя- занных с пациенткой (курение и возраст) и лечением, - подведенные дозы радиации, дозиметрические параметры (V20 и MLD), облучение зон лимфоттока; одновременный прием тамоксифена и последовательность проведения ЛТ и химиотерапии. S.McDonald и соавт. сообщили в 1995 г. на Таблица 2. Рентгенологические изменения легочной ткани в зависимости от объема лучевого воздействия и вида проведенной лТ у 513 больных РМЖ Изменения легочной ткани 2D лТ (n=318) p 3D crt (n=195) p Молочная железа (n=195) Молочная железа + зоны (n=123) Молочная железа (n=144) Молочная железа + зоны (n=51) Без патологии 156 (80%) 77 (62,5%) 0,007 109 (76%) 30 (59%) 0,026 есть рентгенологические изменения 39 (20%) 46 (37,5%) 0,007 35 (24%) 21 (41%) 0,024 всего 27,4% 28,7% >0,05 клинические симптомы 17% 12,5% >0,05 Таблица 3. Рентгенологические изменения легких в зависимости от клинических параметров лучевых планов 70 больных РМЖ Параметры Рентгенологические признаки Без патологии Усиление легочного рисунка Пульмонит медиана V20 ипсилатерального легкого, % 22 25 32 медиана MLD, гр 12 14 18 основании двух крупных исследований о частоте рентге- нологического пульмонита после 2D RT у женщин с заболе- ванием молочной железы (РМЖ) в диапазоне 27-40%, кли- нические симптомы проявлялись у 0-10% пациенток [12]. Очень важным для понимания многих факторов риска развития лучевых повреждений в эру современных под- ходов к терапии больных РМЖ является метаанализ, пред- ставленный К.Gokula и соавт. в ноябре 2013 г. В нем про- анализированы результаты 10 исследований (1995-2011 гг.), посвященных изучению частоты лучевых поврежде- ний легких у больных РМЖ после 3D CRT, представлен- ных авторами из онкологических центров Малайзии, Сингапура и Австралии [13]. В исследования включены пациентки с РМЖ I-III ста- дий с проведением 3D CRT (с подведением очаговой дозы 50-60 Гр) после хирургического лечения. Изучены DVH (Dose-Volume Hystogram - гистограммы «доза-объем»), объемы легких, получающие дозу 20 Гр, средние дозы на легкое (MLD - Mean Lung Dose), определено влияние облучения шейно-надподключичной и парастернальной области, возраста пациенток, проведения полихимиоте- рапии, терапии тамоксифеном. На основании анализа данных представленных исследований были сделаны вы- воды, позволяющие определять группы больных с повы- шенным риском развития радиационно-индуцирован- ных повреждений легочной ткани. На основании анализа данных исследований установ- лено, что: Возраст старше 55 лет является фактором риска для развития лучевых пульмонитов у лиц с РМЖ при про- ведении 3D CRT. В метаанализе обнаружен защитный эффект курения в развитии лучевого пульмонита. Этот вывод озадачи- вает, потому что логично было бы ожидать, что ку- рильщики с уже поврежденными легкими должны быть более восприимчивы к ЛТ. Некоторые возмож- ные объяснения: курильщики могут иметь более высокий порог для развития клинических симптомов из-за уже повреж- денного эпителия; местная иммунная реакция может быть не так сильна, как у некурящих, из-за повреждения иммунных кле- ток, таких как тканевые макрофаги в эпителии легких, это вызывает уменьшение секреции антител; тканевая гипоксия у курильщиков может иметь радио- защитный эффект; рубцовые изменения легких у курильщиков могут маскировать появление лучевого пульмонита на ком- пьютерной тамограмме. Включение в зону лучевого воздействия шейно-над- подключичной области значительно увеличивает ча- стоту легочных повреждений. Отношение шансов на- личия их в этой группе - 5,07 (95% доверительный интервал 1,95-13,22). Объем ипсилатерального легкого, получивший дозу 20 Гр (V20), для снижения частоты лучевого пульмо- нита должен быть менее 24% (но при адекватной дозе на PTV). Шведское исследование U.Goldman и соавт. (2003-2005 гг.) продемонстрировало достоверный рост частоты лучевых пульмонитов при увеличении V20 с 24 до 30% (р=0,02). Средняя доза на легкое также достоверно коррелиро- вала с частотой и степенью лучевого пульмонита. Ре- комендуется не превышать значение MLD - 12-15 Гр. Использование компьютерной томографии (КТ) для контрольных исследований легких обеспечивает бо- лее высокий уровень обнаружения лучевых повреж- дений в сравнении с рентгенологическим методом. Так, в исследовании М.Кренгли и соавт. при КТ-иссле- довании лучевые повреждения легких выявлены у 85% пациенток с РМЖ в сравнении с 22% в исследовании А.Кубо и соавт., в котором оценка ЛП в основном вы- полнялась с помощью рентгенологического метода. Мы провели анализ данных о развитии радиационно-ин- дуцированных повреждений легких у 513 пациенток с РМЖ T1-2N0-2M0 стадий, получивших органосохраняющее лече- ние в ФГБНУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина в 1996-2013 гг. Оценены частота, степень выраженности, сроки регрес- сии радиационно-индуцированных повреждений легочной ткани у больных РМЖ после органосохраняющего лечения. Нами анализировались данные из амбулаторных карт и историй болезни - заключения рентгенологических ис- следований при контрольных или внеочередных обсле- дованиях пациенток. Также нами совместно с лучевыми диагностами были пересмотрены данные рентгенологи- ческих исследований или компьютерных томограмм 180 пациенток. Каждой больной было выполнено от 5 до 16 диагностических исследований (медиана - 7). Только рентгенологические исследования проведены 488 жен- щинам, КТ органов грудной клетки - 25. В табл. 1 представлено распределение пациенток в за- висимости от вида проведенной ЛТ, объема лучевого воз- действия. Для определения степени выраженности рентгенологи- ческих изменений легочной ткани мы пользовались клас- сификацией по М.Arriagada: 0 - отсутствие изменений; 1 - линейные помутнения, усиление легочного рисунка; 2 - очаговые помутнения на этом фоне (пульмонит); 3 - сливные помутнения (фиброз). Степень выраженности клинических проявлений пульмонитов определялась по шкале RTOG/EORTC (Radiation Therapy Oncology Group/European Organization for Research and Treatment of Cancer; 1995 г.) [8]. Полученные нами данные представлены в табл. 2. Они свидетельствуют о том, что рентгенологически выявляе- мые повреждения легочной ткани встречаются одинаково часто при проведении 2D ЛТ и 3D ЛТ - у 27,4 и 28,7% боль- ных соответственно (p>0,05). Установлена корреляция между объемом лучевого воздействия и выраженностью лучевых повреждений легких. Достоверно чаще они опре- деляются при облучении молочной железы и шейно-над- подключичной зоны, что связано с неизбежным лучевым воздействием на верхушку легкого в сравнении с их часто- той при облучении только молочной железы. Эта закономерность не зависит от вида проводившейся ЛТ. Так, при 2D ЛТ рентгенологические изменения были обнаружены у 37,5% пациенток при облучении молочной железы и зон лимфооттока в сравнении с 20% при облуче- нии только молочной железы (p=0,007). При проведении 3D-конформной ЛТ эти различия так- же достоверны и составляют 41% в сравнении с 24% (p=0,024). Мы это можем объяснить более полным и адек- ватным покрытием мишени - ткани молочной железы при 3D-конформной ЛТ, что неизбежно увеличивает объем ле- гочной ткани, подвергающийся лучевому воздействию. Частота легочных повреждений с клиническими симп- томами у больных РМЖ в нашем анализе достоверно не различалась при 2D ЛТ и 3D ЛТ и составляла 15 и 12,5% соответственно (p>0,05). Рентгенологические признаки фиброзных изменений легочной ткани были обнаружены у 55 пациенток с РМЖ. Достоверно чаще они встречались у больных старше 55 лет - у 44 (80%) пациенток в сравнении с 11 (20%) больными моложе 55 лет (р=0,007). Интересно отметить, что рентгенологические призна- ки усиления легочного рисунка у больных в нашем иссле- довании определялись чаще всего через 6-12 нед после окончания ЛТ и в большинстве случаев переставали опре- деляться без проведения специального лечения через 8-12 нед после его обнаружения. На рис. 1, 2 представлены примеры радиационно-индуци- рованных рентгенологических изменений в легочной ткани. Нами были проанализированы DVH (дозо-объемные гистограммы) 70 пациенток из нашего исследования, данные анализа приведены в табл. 3. Таким образом, при значениях V20 для ипсилатераль- ного легкого менее 25% у больных может не быть измене- ний легочной ткани, или эти изменения будут проявлять- ся усилением легочного рисунка. С увеличением V20 для ипсилатерального легкого более 25% и средней дозы на легкое свыше 15 Гр у пациенток значительно возрастает риск развития лучевых пульмонитов. Пример DVH боль- ной представлен на рис. 3. Таким образом, на развитие радиационно-индуциро- ванного повреждения легких влияют дозы радиации, объ- ем облученного легкого, возраст пациенток. Частота луче- вых повреждений достоверно увеличивается при включе- нии в объем облучения зон лимфооттока (главным обра- зом, шейно-надподключичной зоны) и при 2D ЛТ, и при 3D-конформной ЛT. Для снижения частоты развития по- вреждений легких после ЛТ у больных РМЖ необходимо стремиться к показателям по DVH V20<25% и МLD<15 Гр, но без ущерба для адекватного облучения запланирован- ного лечебного объема.

About the authors

O P Trofimova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: dr.trofimova@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d.23

S I Tkachev

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d.23

S M Ivanov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d.23

V L Utkina

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d.23

O I Cheban

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d.23

V V Glebovskaya

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d.23

References

Supplementary files