Radiation-induced lung injury in breast cancer patients after breast conservation therapy

Abstract


Aim: the problem of postradiation lung injury is extremely topical, because of the close proximity to vital organs and the need of the significant part of tissue to receive the high dose of radiation in patients with breast cancer (BC). The aim of the analysis is to determine the frequency, severity of radiation damage to the lung tissue in women with BC, the frequency dependence on the technology of radiation therapy (RT) and the dose of radiation exposure, using 2D-conventional and 3D-conformal radiation therapy.materials and methods: we analyzed the data concerning the studies of thoracic organs (X-ray and computer tomography investigation) in 513 Tis-2N0-2M0 BC patients, receiving complex organ sparing treatment between 1996 and 2013 years. 318 patients were treated with postoperative 2D-conventional radiotherapy to a dose of 50 Gy, 195 patients - with 3D-conformal radiotherapy.results: we indicated that radiologically detected lung injury occur equally often in case of using 2D and 3D radiation therapy: 27,4 and 28,7%, respectively ( p >0,05); their frequency was significantly increased by 20-24% during radiotherapy only of the mammary gland and 37-41% - when doctors added the radiotherapy of cervical, supra - and infraclavicular regions. We showed that the risk of radiation pneumonitis in the ipsilateral lung was more than 25% and was significantly increased on the V20 increasing of the average dose to the lung more than 15 Gy.

Full Text

Р ак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее положение в структуре онкологической заболевае- мости у женщин в России - в 2013 г. 59,5 тыс. женщин был впервые установлен этот диагноз [1]. Лучевой метод лечения, появившийся в конце XIX в., в настоящее время является значимой и неотъемлемой частью комплексных программ терапии пациенток с РМЖ разных стадий. Применение новых методик современной лучевой тера- пии (ЛТ) вместе с усовершенствованными вариантами хи- рургического лечения, современными возможностями хи- миотерапии позволяет рассчитывать на полное или во вся- ком случае длительное излечение больных РМЖ. Именно поэтому необходимо обращать внимание на риск возник- новения поздних повреждений, особенно со стороны ле- гочной и сердечной тканей, что может привести к значи- тельному снижению качества жизни пациентки. Расширяя показания к ЛТ, особенно в области грудной клетки, нельзя забывать о том хрупком равновесии, которое может нарушиться - как в сторону улучшения результатов лечения, так и в сторону развития серьезных лучевых повреждений. Известный отечественный терапевт Д.Ф.Решетило в 1906 г. при обобщении накопившегося к тому времени опыта лучевого лечения РМЖ, отмечая наблюдавшиеся довольно частые лучевые повреждения легких и плевры, писал: «…если бы рентгенотерапевту в будущем при лече- нии рака грудной железы удалось каким-либо образом из- бегнуть действия рентгеновских лучей на легкие и плевру, то этим самым он обеспечил бы полный успех раковой терапии грудной железы» [2]. В 1922 г. G.Wintz описал индурацию легочной ткани, воз- никшую в связи с систематическим облучением. В дальней- шем аналогичные наблюдения были опубликованы рядом авторов (Case, 1922; Hines, 1922; Kaestle, 1922; A.Desjardins, 1923; Davis, 1924, R.Engelstad, 1934) [3]. Повреждения легких при ЛТ лиц с РМЖ возникают, по данным разных авторов, в 11-100% случаев (Л.А.Зорина, 1988; В.И.Иваницкая, 1989; М.С.Бардычев, 1995) [2, 4]. В некоторых случаях возникающие тяжелые лучевые повреж- дения легочной ткани могут приводить к значительному ухудшению общего состояния больных, что нивелирует успехи противоопухолевого лечения, а также снижает ка- чество жизни пациенток в постлучевом периоде [4-6]. Важность проблемы состоит в том, что толерантность легочной ткани лежит в пределах 20-30 Гр, а для лечения злокачественных опухолей молочной железы необходи- мы суммарные очаговые дозы порядка 50-70 Гр, что пре- вышает толерантность нормальной паренхимы легкого. Основными патогенетическими механизмами лучевых повреждений являются, по мнению М.С.Бардычева и со- авт., нарушение тканевой и регионарной микроциркуля- ции, подавление репаративных процессов, а также изме- нение функционального состояния системы гемостаза [2]. Существует и другой взгляд на генез возникновения ра- диационно-индуцированных повреждений легких. Так, P.Gibson, D.Bryant и соавт. [7] в своей работе продемон- стрировали симметричное повышенное накопление цит- рата галлия в обоих легких (на облученной и необлучен- ной сторонах) у лиц с РМЖ после ЛТ; увеличение процен- та лимфоцитов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа было зафиксировано также с обеих сторон. Это противо- речит гипотезе развития повреждений легких, связанных только с лучевым воздействием, а предполагает наличие иммунологически опосредованного механизма, такого как гиперчувствительность к пульмониту. C.Roberts и со- авт. (1993 г.) описали синдром «пульмонита, развивающе- гося вне поля облучения». Этот пульмонит возникает у не- большого числа пациенток с гиперчувствительностью ле- гочной ткани к лучевому воздействию через 4-6 нед после строго унилатерального облучения легкого и характеризуется билатеральным лимфоцитарным альвео- литом с участием активированных Т-лимфоцитов [5]. В настоящее время лучевые терапевты при планирова- нии программ лучевого воздействия ориентируются на данные QUANTEC (Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic), согласно которым объем легких, по- лучивший дозу 20 Гр (V20), не должен превышать 30%. В этом случае пульмонит с клиническими симптомами будет зарегистрирован менее чем у 20% пациенток [9]. В настоящее время сложно утверждать о том, существу- ет ли линейно-экспоненциальная зависимость между облученным объемом легких и выраженностью токсич- ности или существует определенное пороговое значение дозы лучевого воздействия для развития лучевых повреж- дений легочной ткани. Клиницисты и радиобиологи про- должают изучать влияние многих факторов на развитие индуцированного лучевого повреждения легких, таких как: возраст, курение, наличие хронических легочных за- болеваний, последовательность проведения химиотера- пии, эндокринотерапия тамоксифеном. Лучевые повреждения легких подразделяются на ран- ние, которые развиваются в процессе ЛТ или в ближай- шие 3 мес после нее, и поздние - они наблюдаются в зоне полей облучения спустя 3 мес и более после ЛТ или ком- бинированной терапии. Такое ограничение установлено в соответствии с результатами радиобиологического ис- следования, показавшего, что 90 дней - это крайний срок восстановления сублетально поврежденных клеток. Ранние лучевые повреждения легких - пульмониты (пневмониты) - могут быть с клиническими симптомами или без них. Пульмониты, как правило, проявляются в ви- де острого воспаления легочного сегмента или доли лег- кого, объем которых нередко превышает применявшееся поле облучения. Поздние повреждения - пневмофиброзы - остаточные стабильные лучевые изменения в легких, они всегда топографически соответствуют применявшимся полям облучения и характеризуются хроническим течением. Проведение позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой позволяет дифференцировать метаболически активную опухоль от метаболически не- активного фиброза после ЛТ. Необходимо помнить о побочных эффектах, оказывае- мых лекарственными препаратами на дыхательную систе- му. Первые упоминания о токсическом воздействии на легкие некоторых лекарственных препаратов относятся к 1920-1930 гг., когда было установлено, что ацетилсалици- ловая кислота может вызывать приступы бронхиальной астмы вплоть до летального исхода. Число лекарственных средств, обладающих пневмотоксичностью, к 2008 г. до- стигало 350 самых разных групп, тогда как в 1972 г. их бы- ло всего 19 [10]. Легко предположить, что количество пневмотоксичных лекарственных средств будет и дальше увеличиваться. Лекарственная патология легких - это раз- нородная группа клинико-морфологических вариантов поражения их паренхимы, интерстициального простран- ства, сосудов, плевры, дыхательной мускулатуры и брон- хов, причиной которых стало лекарство [10]. Известно, что такие химиотерапевтические препараты, как актиномицин D, адриамицин, блеомицин и бусуль- фан, самостоятельно вызывают альвеолиты, паренхима- тозные фиброзы и интерстициальные изменения в лег- ких, а также могут потенцировать развитие радиационно- индуцированных повреждений легких. Несмотря на совершенствование методик лучевого воз- действия и все большее применение конформной ЛТ (3D CRT), предусматривающей снижение дозы радиации на ор- ганы риска, радиационно-индуцированные повреждения нормальных тканей продолжают регистрироваться. Разви- тие лучевых повреждений легких зависит от факторов, свя- занных с пациенткой (курение и возраст) и лечением, - подведенные дозы радиации, дозиметрические параметры (V20 и MLD), облучение зон лимфоттока; одновременный прием тамоксифена и последовательность проведения ЛТ и химиотерапии. S.McDonald и соавт. сообщили в 1995 г. на Таблица 2. Рентгенологические изменения легочной ткани в зависимости от объема лучевого воздействия и вида проведенной лТ у 513 больных РМЖ Изменения легочной ткани 2D лТ (n=318) p 3D crt (n=195) p Молочная железа (n=195) Молочная железа + зоны (n=123) Молочная железа (n=144) Молочная железа + зоны (n=51) Без патологии 156 (80%) 77 (62,5%) 0,007 109 (76%) 30 (59%) 0,026 есть рентгенологические изменения 39 (20%) 46 (37,5%) 0,007 35 (24%) 21 (41%) 0,024 всего 27,4% 28,7% >0,05 клинические симптомы 17% 12,5% >0,05 Таблица 3. Рентгенологические изменения легких в зависимости от клинических параметров лучевых планов 70 больных РМЖ Параметры Рентгенологические признаки Без патологии Усиление легочного рисунка Пульмонит медиана V20 ипсилатерального легкого, % 22 25 32 медиана MLD, гр 12 14 18 основании двух крупных исследований о частоте рентге- нологического пульмонита после 2D RT у женщин с заболе- ванием молочной железы (РМЖ) в диапазоне 27-40%, кли- нические симптомы проявлялись у 0-10% пациенток [12]. Очень важным для понимания многих факторов риска развития лучевых повреждений в эру современных под- ходов к терапии больных РМЖ является метаанализ, пред- ставленный К.Gokula и соавт. в ноябре 2013 г. В нем про- анализированы результаты 10 исследований (1995-2011 гг.), посвященных изучению частоты лучевых поврежде- ний легких у больных РМЖ после 3D CRT, представлен- ных авторами из онкологических центров Малайзии, Сингапура и Австралии [13]. В исследования включены пациентки с РМЖ I-III ста- дий с проведением 3D CRT (с подведением очаговой дозы 50-60 Гр) после хирургического лечения. Изучены DVH (Dose-Volume Hystogram - гистограммы «доза-объем»), объемы легких, получающие дозу 20 Гр, средние дозы на легкое (MLD - Mean Lung Dose), определено влияние облучения шейно-надподключичной и парастернальной области, возраста пациенток, проведения полихимиоте- рапии, терапии тамоксифеном. На основании анализа данных представленных исследований были сделаны вы- воды, позволяющие определять группы больных с повы- шенным риском развития радиационно-индуцирован- ных повреждений легочной ткани. На основании анализа данных исследований установ- лено, что: Возраст старше 55 лет является фактором риска для развития лучевых пульмонитов у лиц с РМЖ при про- ведении 3D CRT. В метаанализе обнаружен защитный эффект курения в развитии лучевого пульмонита. Этот вывод озадачи- вает, потому что логично было бы ожидать, что ку- рильщики с уже поврежденными легкими должны быть более восприимчивы к ЛТ. Некоторые возмож- ные объяснения: курильщики могут иметь более высокий порог для развития клинических симптомов из-за уже повреж- денного эпителия; местная иммунная реакция может быть не так сильна, как у некурящих, из-за повреждения иммунных кле- ток, таких как тканевые макрофаги в эпителии легких, это вызывает уменьшение секреции антител; тканевая гипоксия у курильщиков может иметь радио- защитный эффект; рубцовые изменения легких у курильщиков могут маскировать появление лучевого пульмонита на ком- пьютерной тамограмме. Включение в зону лучевого воздействия шейно-над- подключичной области значительно увеличивает ча- стоту легочных повреждений. Отношение шансов на- личия их в этой группе - 5,07 (95% доверительный интервал 1,95-13,22). Объем ипсилатерального легкого, получивший дозу 20 Гр (V20), для снижения частоты лучевого пульмо- нита должен быть менее 24% (но при адекватной дозе на PTV). Шведское исследование U.Goldman и соавт. (2003-2005 гг.) продемонстрировало достоверный рост частоты лучевых пульмонитов при увеличении V20 с 24 до 30% (р=0,02). Средняя доза на легкое также достоверно коррелиро- вала с частотой и степенью лучевого пульмонита. Ре- комендуется не превышать значение MLD - 12-15 Гр. Использование компьютерной томографии (КТ) для контрольных исследований легких обеспечивает бо- лее высокий уровень обнаружения лучевых повреж- дений в сравнении с рентгенологическим методом. Так, в исследовании М.Кренгли и соавт. при КТ-иссле- довании лучевые повреждения легких выявлены у 85% пациенток с РМЖ в сравнении с 22% в исследовании А.Кубо и соавт., в котором оценка ЛП в основном вы- полнялась с помощью рентгенологического метода. Мы провели анализ данных о развитии радиационно-ин- дуцированных повреждений легких у 513 пациенток с РМЖ T1-2N0-2M0 стадий, получивших органосохраняющее лече- ние в ФГБНУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина в 1996-2013 гг. Оценены частота, степень выраженности, сроки регрес- сии радиационно-индуцированных повреждений легочной ткани у больных РМЖ после органосохраняющего лечения. Нами анализировались данные из амбулаторных карт и историй болезни - заключения рентгенологических ис- следований при контрольных или внеочередных обсле- дованиях пациенток. Также нами совместно с лучевыми диагностами были пересмотрены данные рентгенологи- ческих исследований или компьютерных томограмм 180 пациенток. Каждой больной было выполнено от 5 до 16 диагностических исследований (медиана - 7). Только рентгенологические исследования проведены 488 жен- щинам, КТ органов грудной клетки - 25. В табл. 1 представлено распределение пациенток в за- висимости от вида проведенной ЛТ, объема лучевого воз- действия. Для определения степени выраженности рентгенологи- ческих изменений легочной ткани мы пользовались клас- сификацией по М.Arriagada: 0 - отсутствие изменений; 1 - линейные помутнения, усиление легочного рисунка; 2 - очаговые помутнения на этом фоне (пульмонит); 3 - сливные помутнения (фиброз). Степень выраженности клинических проявлений пульмонитов определялась по шкале RTOG/EORTC (Radiation Therapy Oncology Group/European Organization for Research and Treatment of Cancer; 1995 г.) [8]. Полученные нами данные представлены в табл. 2. Они свидетельствуют о том, что рентгенологически выявляе- мые повреждения легочной ткани встречаются одинаково часто при проведении 2D ЛТ и 3D ЛТ - у 27,4 и 28,7% боль- ных соответственно (p>0,05). Установлена корреляция между объемом лучевого воздействия и выраженностью лучевых повреждений легких. Достоверно чаще они опре- деляются при облучении молочной железы и шейно-над- подключичной зоны, что связано с неизбежным лучевым воздействием на верхушку легкого в сравнении с их часто- той при облучении только молочной железы. Эта закономерность не зависит от вида проводившейся ЛТ. Так, при 2D ЛТ рентгенологические изменения были обнаружены у 37,5% пациенток при облучении молочной железы и зон лимфооттока в сравнении с 20% при облуче- нии только молочной железы (p=0,007). При проведении 3D-конформной ЛТ эти различия так- же достоверны и составляют 41% в сравнении с 24% (p=0,024). Мы это можем объяснить более полным и адек- ватным покрытием мишени - ткани молочной железы при 3D-конформной ЛТ, что неизбежно увеличивает объем ле- гочной ткани, подвергающийся лучевому воздействию. Частота легочных повреждений с клиническими симп- томами у больных РМЖ в нашем анализе достоверно не различалась при 2D ЛТ и 3D ЛТ и составляла 15 и 12,5% соответственно (p>0,05). Рентгенологические признаки фиброзных изменений легочной ткани были обнаружены у 55 пациенток с РМЖ. Достоверно чаще они встречались у больных старше 55 лет - у 44 (80%) пациенток в сравнении с 11 (20%) больными моложе 55 лет (р=0,007). Интересно отметить, что рентгенологические призна- ки усиления легочного рисунка у больных в нашем иссле- довании определялись чаще всего через 6-12 нед после окончания ЛТ и в большинстве случаев переставали опре- деляться без проведения специального лечения через 8-12 нед после его обнаружения. На рис. 1, 2 представлены примеры радиационно-индуци- рованных рентгенологических изменений в легочной ткани. Нами были проанализированы DVH (дозо-объемные гистограммы) 70 пациенток из нашего исследования, данные анализа приведены в табл. 3. Таким образом, при значениях V20 для ипсилатераль- ного легкого менее 25% у больных может не быть измене- ний легочной ткани, или эти изменения будут проявлять- ся усилением легочного рисунка. С увеличением V20 для ипсилатерального легкого более 25% и средней дозы на легкое свыше 15 Гр у пациенток значительно возрастает риск развития лучевых пульмонитов. Пример DVH боль- ной представлен на рис. 3. Таким образом, на развитие радиационно-индуциро- ванного повреждения легких влияют дозы радиации, объ- ем облученного легкого, возраст пациенток. Частота луче- вых повреждений достоверно увеличивается при включе- нии в объем облучения зон лимфооттока (главным обра- зом, шейно-надподключичной зоны) и при 2D ЛТ, и при 3D-конформной ЛT. Для снижения частоты развития по- вреждений легких после ЛТ у больных РМЖ необходимо стремиться к показателям по DVH V20<25% и МLD<15 Гр, но без ущерба для адекватного облучения запланирован- ного лечебного объема.

About the authors

O P Trofimova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: dr.trofimova@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d.23

S I Tkachev

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d.23

S M Ivanov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d.23

V L Utkina

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d.23

O I Cheban

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d.23

V V Glebovskaya

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d.23

References

  1. Аксель Е.М. Заболеваемость и смертность от рака молочной железы в России. Материалы конференции «Рак молочной железы». 22-24 января 2014 г. М., 2014; с. 34-8.
  2. Бардычев М.С, Кацалап С.Н. Местные лучевые повреждения: особенности патогенеза, диагностика и лечение. Вопр. онкологии. 1995; 41 (2): 99-101.
  3. Куницкая В.И. Оценка лучевых повреждений легочной ткани при лечении рака легкого и лимфомы Ходжкина. Дис. … канд. мед. наук. Челябинск, 2009; с. 32-3.
  4. Зорина Л.А. Поздние лучевые повреждения легких после лечения рака молочной железы. Дис. … канд. мед. наук. Обнинск, 1988; с.172.
  5. Арустамян Л.Ю. Лечение повреждений легких у больных раком молочной железы с использованием искусственного магнитного поля. Дис. … канд. мед. наук. М., 2001; с. 14-8; 58-64.
  6. Бардычев М.С., Пасов В.В. Лечение вторичных лучевых повреждений после комбинированного лечения рака молочной железы. Рус. онкол. журн. 1998; 1: 18-21.
  7. Gibson Р.G, Morgan G.W, Bryant D.H. Radiation-Induced Lung Injury: A Hypersensitivity Pneumonitis? Ann Intern Med 1988; 109 (4): 288-91.
  8. Cox J.D, Stetz J, Pajak T.F. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31: 1341-6.
  9. Marks L.B. Use of normal tissue complication probability models n the clinic. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 (3 Suppl.): S10-9.
  10. Trewet C.B. Interstitial lung diseases/Pulmonary fibrosis, in: Drug-Induced Diseases: Prevention, Detection, and Management. 2-nd Edition. Ed. by J.E.Tisdale, D.A.Miller. Published by the American Society of Health-System Pharmacists, Bethesda, MD, 2010; 21: 359-77.
  11. Постников С.С., Грацианская А.Н., Костылева М.Н. Пневмотоксичность лекарственных средств. Практика педиатра. 2013; с. 56-8.
  12. Мc Donald S, Rubin P, Phillips T.L, Marks L.B. Injury to the lung from cancer therapy: clinical syndromes, measurable endpoints, and potential scoring systems. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 8: 1187- 203.
  13. Gokula К, Earnest А, Wong L.Ch. Meta - analysis of incidence of early lung toxicity in 3-dimensional conformal irradiation of breast carcinomas. Radiation Oncol 2013; 8: 268-74.

Statistics

Views

Abstract - 109

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies