Персонализированный подход к терапии распространенного HER2- положительного рака молочной железы

Аннотация

Анти-HER2-терапия является стандартным компонентом лекарственной терапии HER2-положительного рака молочной железы. Появление новых препаратов этой группы создает дополнительные возможности лечения и диктует необходимость создания алгоритма с учетом особенностей конкретного больного. рассмотрены возможные лечебные опции в контексте международных рекомендаций по лечению распространенного HER2-положительного рака молочной железы.

Полный текст

А нти-HER2 терапия в настоящее время является стан- дартным подходом к лечению больных раком мо- лочной железы (РМЖ) с гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2 и обычно дополняет хи- мио- или гормонотерапию. Согласно современным пред- ставлениям блокаду HER2-сигнального пути следует начи- нать как можно раньше и продолжать как можно дольше у всех больных с доказанным HER2-положительным стату- сом за исключением тех случаев, когда имеются абсолют- ные противопоказания для назначения препаратов дан- ной группы. Сегодня в России доступны два представите- ля группы анти-HER препаратов - трастузумаб и лапати- ниб, однако ожидается, что в ближайшее время перечень этих препаратов пополнится пертузумабом и трастузума- бом эмтанзином (T-DM1), которые показали большие те- рапевтические возможности при оценке в соответствую- щих клинических исследованиях. Несмотря на обилие исследований, посвященных из- учению данной проблемы, наиболее клинически значи- мые вопросы остаются по-прежнему нерешенными: в частности, не определены оптимальные препараты и их комбинации для совместного применения с анти-HER2 терапией, особенно для больных, получавших трастузу- маб адъювантно; не ясна оптимальная продолжитель- ность лечения тем или иным анти-HER2 препаратом, а также тактика при прогрессировании болезни. современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 21 Таблица 1. Результаты рандомизированных исследований II и III фаз, оценивающих химиотерапию в сочетании с трастузумабом и без него у больных HER2-положительным РМЖ Автор Лечение Число больных Фаза исследования, ха- рактеристика больных ОЭ, % ВДП (медиа- на), мес ОПЖ (медиана), мес D.Slamon [4] T + паклитаксел/AC против паклитаксел/AC 235234 III; HER2-положительный (игХ 2+ и 3+) 5032 (p<0,001) 7,44,6 (p<0,001) 25,120,3 (p<0,046) M.Marty [5] т + доцетаксел против доцетаксел 9294 II, рандомизированная; HER2-положительный 6134 (p=0,0002) 116 (p=0,0001) 3123 (p=0,035) G.Gasparini [6] т + паклитаксел против паклитаксел 6361 II, рандомизированная; HER2-положительный (игХ 2+ и 3+) 7557 (p=0,037).в подгруппе с игХ 3+ - 85 против 48 (p=0,0005) 129 (p=0,03) не сообщается Примечание. оЭ - объективные эффекты; вДП - время до прогрессирования; оПЖ - общая продолжительность жизни; т - трастузумаб; а - доксорубицин; с - циклофосфамид; игХ - иммуногистохимия. Рис. 1. Структура HER2 рецептора: экстрацеллюлярный домен ERBB2, называемый также HER2 (окрашен в серый цвет), состоит из 4 эпитопов: эпитоп I расположен дистально, а эпитоп IV - про- ксимально по отношению к клеточной мембране. трастузумаб (trastuzumab Fab, окрашен в розовый цвет) взаимодействует с эпи- топом IV, а пертузумаб (pertuzumab Fab, окрашен в голубой цвет) - с эпитопом II. регионы, определяющие комплементарность, обозна- чены желтым цветом. Препаратом выбора для назначения в 1-й линии тера- пии метастатического РМЖ является трастузумаб, кото- рый согласно инструкции показан при метастатическом РМЖ в следующих случаях: 1) в качестве 1-й линии тера- пии в комбинации с таксанами (паклитакселом или доце- такселом); 2) в монорежиме после одной и более линий химиотерапии; 3) в комбинации с ингибиторами арома- тазы при гормонозависимом РМЖ у женщин в менопаузе [1]. Трастузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, воздействующее на экстрацел- люлярный домен HER2. Противоопухолевая активность трастузумаба в монотерапиии при HER2-положительном РМЖ невелика: частота объективных эффектов не превы- шает 15-26% с медианой продолжительности 9 мес; кли- ническое улучшение (объективные эффекты + стабилиза- ция болезни ≥6 мес) наблюдается в 36-48% случаев [2]. Результаты рандомизированных исследований свиде- тельствуют о пользе добавления трастузумаба практиче- ски ко всем использующимся при лечении РМЖ химио- препаратам: паклитакселу (в сочетании и без карбоплати- на), доцетакселу, винорелбину. По данным исследований II фазы эффективность комбинаций трастузумаба с пак- литакселом достигает 36-81%, с доцетакселом - 44-70%, с капецитабином - 44-63%, с винорелбином - 44-84%, с гемцитабином - 27,5-36% [3]. В исследовании III фазы, проведенном D.Slamоn и соавт., добавление трастузумаба к химиотерапии 1-й линии (паклитакселом или антра- циклинами/циклофосфамидом) позволило существенно увеличить частоту объективных эффектов (50% против 32%; p<0,001), медиану времени до прогрессирования (7,4 мес против 4,6 мес; относительный риск - ОР 0,51; 95% доверительный интервал - ДИ 0,41-0,63; p<0,001) и медиану продолжительности жизни (25,1 мес против 20,3 мес; ОР 0,80; 95% ДИ 0,4-1,00; p=0,046) в сравнении с химиотерапией без трастузумаба (табл. 1) [4]. Увеличение частоты противоопухолевого эффекта при комбинации трастузумаба с цитостатиками не приводит к выраженному усугублению токсичности. Исключение со- ставляет кардиотоксичность, присущая трастузумабу и усиливающаяся при его совместном применении с други- ми кардиотоксичными препаратами, в первую очередь антрациклинами (частота случаев сердечной недостаточ- ности при совместном применении трастузумаба и ант- рациклинов достигает 27%). В связи с этим лечение тра- стузумабом требует контроля над сократительной спо- собностью миокарда, особенно если имеется сопутствую- щая сердечно-сосудистая патология или терапия антра- циклинами в анамнезе. Из-за высокого риска кардиоток- сичности одновременное назначение трастузумаба и ант- рациклинов рекомендуется только в рамках клинических исследований. Есть сообщения об эффективности и отно- сительной безопасности совместного применения тра- стузумаба с липосомальным доксорубицином [6]. Определенные сложности возникают при лечении больных, которые уже получали трастузумаб в составе адъювантной терапии. Оптимальный подход к лечению таких больных не разработан - в частности, не понятно, следует ли возобновить (или продолжить) введение тра- стузумаба, сменив химиотерапевтический компонент ле- чебной схемы, или перейти на другой анти-HER2 препа- рат (например, лапатиниб). Данные, полученные в иссле- дованиях при метастатическом РМЖ, свидетельствуют о том, что несмотря на прогрессирование на фоне введе- ния трастузумаба, опухолевые клетки остаются чувстви- тельными к блокаде HER2-сигнального пути. В частности, в исследовании ТВР (Trastuzumab Beyond Progression) продолжение терапии трастузумабом в сочетании с капе- цитабином после прогрессирования на фоне трастузу- мабсодержащей терапии обеспечивало значительно бо- лее высокие показатели времени до прогрессирования (8,2 мес против 5,6 мес; ОР 0,69; 95% ДИ 0,48-0,97; p=0,0338) и частоты объективных эффектов (48,1% про- тив 27,0%; ОР 2,50; p=0,0115) по сравнению с монотерапи- ей капецитабином [7]. Аналогичные данные были получе- ны при продолжении терапии трастузумабом в сочета- нии с гемцитабином в группе больных метастатическим РМЖ, у которых прогрессирование наступило на фоне трастузумабсодержащей терапии [8]. В современных ре- комендациях этот вопрос предлагается решать с учетом особенностей адъювантной терапии, доступности препа- ратов в регионе проживания больных, а также длительно- сти безрецидивного периода [9]. Исторически вторым анти-HER2 препаратом был лапа- тиниб - обратимый низкомолекулярный селективный ингибитор внутриклеточных тирозинкиназ семейства рецептора эпидермального фактора роста HER1 и HER2. С появлением этого препарата, имевшего отличный от трастузумаба механизм действия, связывались надежды на бóльшую активность и возможность эффективной те- рапии при резистентности к трастузумабу. В монотера- пии лапатиниб эффективен у 24% больных [10]. Аналогич- но трастузумабу лапатиниб увеличивал эффективность хи- миотерапии таксанами [11, 12]. Однако прямое сравнение 22 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Рис. 2. Димеризация рецепторов семейства HER: HER2-димери- зация является необходимым условием активации HER2-рецепто- ров, обеспечивая запуск внутриклеточных сигнальных каскадов, вовлеченных в регуляцию основных клеточных функций (рост, дифференцировка, пролиферация, апоптоз). Рис. 3. Механизм взаимодействия трастузумаба и пертузумаба с HER2-рецептором: трастузумаб, связываясь с IV доменом HER2- рецептора, блокирует HER2-опосредованные сигнальные пути, активирует антителозависимую клеточную цитотоксичность, предотвращает протеолитическое отщепление экзодомена HER2- рецептора; пертузумаб, связываясь со II доменом рецептора HER2 (доменом димеризации), блокирует гиперактивацию как HER2-опо- средованных сигнальных путей, так и сигнальных путей, активиро- ванных через рецепторы HER1/3/4. комбинация пертузумаба и тра- стузумаба обеспечивает блокаду большего количества HER2-опо- средованных внутриклеточных сигнальных каскадов, чем каждый из препаратов в отдельности. Таблица 2. Основные показатели эффективности анти-HER2 терапии с включением пертузумаба и без него в исследовании CLEOPATRA (по результатам независимой оценки) [18] Эффект Плацебо + трастузумаб + доцетаксел (n=336) Пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=343) абс. % абс. % объективные эффекты 233 69,3 275 80,2 Полные эффекты 14 4,2 19 5,5 Частичные эффекты 219 65,2 256 74,6 стабилизация 70 20,8 50 14,6 Прогрессирование 28 8,3 13 3,8 не оцениваемы 2 0,6 2 0,6 не оценены 3 0,9 3 0,9 лапатиниба с трастузумабом в 1-й линии терапии (оба препарата назначались в сочетании с таксанами) показа- ло меньшую эффективность лапатиниба: медиана време- ни до прогрессирования составила 8,8 мес в группе лапа- тиниба и 11,4 мес в группе трастузумаба (ОР 1,33; p=0,01) при отсутствии различий в продолжительности жизни (ОР 1,1; p=0,62). Лечение лапатинибом в этом исследова- нии сопровождалось большей токсичностью за счет га- строинтестинальных осложнений (диареи) [13]. В нео- адъювантном исследовании GeparQuinto частота полных морфологических регрессий при назначении стандарт- ной антрациклин-таксансодержащей химиотерапии в комбинации с лапатинибом была значительно ниже по сравнению с группой больных, получавших такую же хи- миотерапию в сочетании с трастузумабом (22,7% против 30,3%; p=0,04) [14]. С учетом этих данных лапатиниб оце- нивается сегодня как менее эффективный и более токсич- ный по сравнению с трастузумабом препарат. Вне рамок клинических исследований лапатиниб рекомендуется на- значать только при диссеминированном РМЖ в комбина- ции с капецитабином на поздних этапах лечения (после исчерпания возможностей трастузумаба). В одном из исследований III фазы было проведено сравнение эффективности капецитабина в монотерапии и в комбинации с лапатинибом у больных HER2-положи- тельным РМЖ, получавших ранее химиотерапию (антра- циклины, таксаны) и трастузумаб. Оказалось, что медиана времени до прогрессирования составила 8 мес в группе комбинированной терапии и 4 мес в группе монотерапии капецитабином (ОР 0,49; 95% ДИ 0,34-0,71; p<0,001), а ме- диана продолжительности жизни - 17 и 14 мес соответ- ственно (ОР 0,87; 95% ДИ 0,71-1,08; p=0,210) [15, 16]. Фактически выигрыш в показателях времени до прогресси- рования при добавлении лапатиниба к капецитабину был сопоставим с результатами, полученными von G.Minck- witz и соавт. при продолжении терапии трастузумабом в комбинации с капецитабином в сравнении с монотера- пией капецитабином в аналогичной подгруппе больных: медиана времени до прогрессирования в этом исследова- нии составила 8,2 мес против 5,6 мес (p=0,0338) [7]. Таким образом, в подгруппе больных, получавших антрацикли- ны, таксаны и трастузумаб адъювантно, одним из возмож- ных вариантов терапии при прогрессировании болезни может быть комбинация капецитабина и лапатиниба. Еще один анти-HER2 препарат, к которому прикован научный интерес последних лет, - пертузумаб. Подобно трастузумабу, пертузумаб представляет собой рекомби- нантное гуманизированное моноклональное антитело, действующее на внеклеточный домен HER2 (рис. 1), но в отличие от трастузмаба - на другой эпитоп (домен), пре- пятствуя димеризации HER2 с другими рецепторами се- мейства рецептора эпидермального фактора роста (HER1, HER3, HER4) и подавляя сигналы от HER2:HER1-, HER2:HER3-, HER2:HER4-гетеродимеров, которые играют важную роль в предотвращении гибели опухолевых кле- ток и росте злокачественного новообразования (рис. 2, 3) [17]. На этапе доклинических исследований пертузумаб показал обнадеживающие результаты, связанные с разре- гуляцией сигнальных путей PI3K/Akt и MAPK, играющих ключевую роль в развитии РМЖ, а также продемонстри- ровал синергизм при использовании в комбинации с тра- стузумабом [17]. Комбинация пертузумаба и трастузумаба обеспечивает блокаду бóльшего количества HER2-опосре- дованных внутриклеточных сигнальных каскадов, чем каждый из препаратов в отдельности, что приводит к вы- раженному противоопухолевому эффекту [18, 19]. Наиболее значимыми являются результаты пилотного многоцентрового двойного слепого плацебо-контроли- 1время до прогрессирования определялось как время с момента рандомизации до прогрессирования заболевания в соответствии с критериями RECIST либо смерти (независимо от причины) в течение 18 недель после последней независимой оценки распространенности опухолевого процесса. современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 23 Таблица 3. Частота побочных эффектов 3-4-й степени в группах больных, получавших анти-HER2 терапию с включением пертузумаба и без него, в исследовании CLEOPATRA (по оценке исследователей) [18] Вид токсичности Плацебо + трастузумаб + доцетаксел (n=397) Пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=407) абс. % абс. % нейтропения 182 45,8 199 48,9 Фебрильная нейтропения 30 7,6 56 13,8 лейкопения 58 14,6 50 12,3 Диарея 20 5,0 32 7,9 Периферическая нейропатия 7 1,8 11 2,7 анемия 14 3,5 10 2,5 астения 6 1,5 10 2,5 слабость 13 3,3 9 2,2 гранулоцитопения 9 2,3 6 1,5 систолическая дисфункция левого желудочка 11 2,8 5 1,2 одышка 8 2,0 4 1,0 Рис. 4. Структура T-DM1. руемого исследования III фазы CLEOPATRA (Clinical Evalu- ation Of Pertuzumab and Trastuzumab), в котором проведе- но рандомизированное сравнение эффективности двой- ной блокады HER2 «пертузумаб + трастузумаб» и моноте- рапии трастузумабом (оба варианта анти-HER2 терапии назначались в сочетании с доцетакселом) при метастати- ческом РМЖ. В исследовании приняли участие 808 боль- ных, в том числе двое мужчин, страдавших метастатиче- ским или местно-распространенным неоперабельным РМЖ. Пертузумаб назначался в дозе 840 мг (нагрузочная доза), далее - 420 мг каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Добавление пертузума- ба позволило существенно (на 6,3 мес) увеличить медиану времени до прогрессирования1 (18,7 мес против 12,4 мес; p=0,0001) и снизить риск смерти на 34% (HR=0,66; p=0,0008). Окончательные результаты были доложены в рамках конгресса ESMO в сентябре 2014 г.: при медиане времени наблюдения 50 мес медиана продолжительности жизни в группе больных, получавших пертузумаб (в соче- тании с трастузумабом и доцетакселом), составила 56,5 мес (т.е. почти 5 лет!), что на 15,7 мес больше, чем аналогичный показатель в группе сравнения (40,8 мес) (ОР=0,68, 95%; ДИ 0,56-0,84; p=0,0002). Стоит подчеркнуть, что продолжительность жизни, достигнутая в этом исследовании, является на сегодняшний день максималь- ной для данной категории больных [35]. Частота объективных эффектов в группе пертузумаба была также значительно выше (80,2% против 69,3%; p=0,001). Интересно, что в подгруппе больных (n=88), по- лучавших неоадъювантно или адъювантно химиотера- пию в сочетании с трастузумабом, выигрыш в медиане времени до прогрессирования при добавлении пертузу- маба был аналогичным - 6,5 мес (медиана времени без прогрессирования в контрольной группе - 10,4 мес, в группе пертузумаба - 16,9 мес; ОР 0,62; 95% ДИ 0,35-1,07), а в подгруппе больных (n=288), не получавших трастузу- маб в неоадъювантном или адъювантном режиме, этот выигрыш увеличился до 9 мес (медиана времени до про- грессирования составила 21,6 мес в группе пертузумаба, в контрольной группе - 12,6 мес; ОР 0,60; 95% ДИ 0,43- 0,83). Основные показатели эффективности сравнивае- мых режимов представлены в табл. 2 [18, 19]. Комбинация пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела и режим «трастузумаб + доцетаксел» обладали сопостави- мым профилем безопасности: при добавлении пертузума- ба увеличивалась частота лишь некоторых побочных эф- фектов, в частности диареи и фебрильной нейтропении, вместе с тем частота нейтропении и диареи 3-4-й степени в группе пертузумаба была выше не более чем на 2%. После отмены доцетаксела частота нежелательных явлений значительно снижалась; побочные эффекты 3-й и более степени тяжести были редкими [19]. При этом добавление пертузумаба к комбинации «трастузумаб + доцетаксел» не привело к увеличению частоты нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы: систолическая дисфункция левого желудочка, наоборот, чаще регистри- ровалась в контрольной группе: все степени - 8,3% против 4,4%, 3-4-й степени - 2,8% против 1,2% в контрольной группе и группе пертузумаба соответственно (табл. 3). Большинство летальных исходов было связано с прогрес- сированием болезни - 34% (136 из 396 больных) в группе плацебо в сравнении с 25% (100 из 408 больных) в группе пертузумаба. Летальность от других причин была сопоста- вимой в сравниваемых группах, в том числе от побочных эффектов лекарственной терапии умерли 12 (3%) боль- ных в контрольной группе и 8 (2%) больных в группе пер- тузумаба. Наиболее частыми среди причин смерти от ток- сичности в обеих группах были инфекции [18, 19]. Таким образом, данные, полученные в рамках исследо- вания CLEOPATRA, свидетельствуют о значительном и кли- нически значимом преимуществе комбинации двух тар- гетных препаратов (пертузумаба и трастузумаба) и доце- таксела в сравнении со стандартным режимом «трастузу- маб + доцетаксел». На основании полученных данных ком- бинация пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела зареги- стрирована в США, Европе и России в качестве режима 1-й линии терапии метастатического или местно-распростра- ненного неоперабельного HER2-положительного РМЖ. Двойная анти-HER2 блокада (пертузумаб + трастузу- маб), оцениваемая в исследовании CLEOPATRА, является предметом научного интереса не только при диссемини- рованном процессе, но и при использовании данной ком- бинации в качестве неоадъювантной терапии. Ранее в ря- де исследований (Neo-ALLTO, CherLob, NSABP-B41) режи- мы с включением трастузумаба и лапатиниба показали бóльшую частоту полных морфологических регрессий 2время до прогрессирования определялось как время с момента рандомизации до прогрессирования заболевания в соответствии с критериями RECIST либо смерти (независимо от причины) в течение 18 недель после последней независимой оценки распространенности опухолевого процесса. 24 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Таблица 4. Результаты гормонотерапии ингибиторами ароматазы в сочетании с анти-HER2 препаратами и без них в 1-й линии терапии Исследование, число больных Схема лечения Время до прогрессирования (медиана), мес Объективные эффекты, % Клиническое улучшение, % г/т г/т + анти-HER2 ОР (95% ДИ) г/т г/т + анти-HER2 г/т г/т + анти-HER2 TanDEM, n=207 [31] анастрозол ± трастузумаб 2,4 4,8 0,63 (0,47-0,84) 7 20 28 43 EGF3008, n=219 [32] летрозол ± лапатиниб 3,0 8,2 0,71 (0,53-0,96) 15 28 29 48 eLEcTRA, n=92 [33] летрозол ± трастузумаб 3,3 14,1 0,67 (0,35-1,29) 13 27 39 65 Примечание: г/т - гормонотерапия. при совместном назначении этих препаратов в сочета- нии с химиотерапией [20-22]. Пертузумаб также изучался в составе двойной комбинации с трастузумабом в нео- адъювантной терапии HER2-положительного РМЖ. В исследовании II фазы NeoSphere 417 больных HER2-по- ложительным РМЖ с размером опухолевого узла от 2 см и более были рандомизированы в 4 группы: 1) доцетаксел + трастузумаб; 2) доцетаксел + трастузумаб + пертузумаб; 3) трастузумаб + пертузумаб (без химиотерапии); 4) доце- таксел + пертузумаб. Наибольшая частота полных морфо- логических регрессий была отмечена в группе двойной анти-HER2 блокады (доцетаксел + пертузумаб + трастузу- маб) и составила 46%, что было значительно выше, чем в других группах сравнения - в группе 1 этот показатель составил 29% (p=0,0141), а в группе 4 - 24% (p=0,003). Стоит отметить, что в группе двойной анти-HER2 блокады без химиотерапии (группа 3) частота полных морфоло- гических регрессий составила 17% [23]. Еще одно исследование II фазы TRYPHAENA (Trastuzum- ab plus Pertuzumab in Neoadjuvant HER2-Positive Breast Cancer) было посвящено сравнению разных химиотера- певтических режимов в сочетании с двойной анти-HER2 блокадой трастузумабом и пертузумабом: 1) [3 курса FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофсофмид) → 3 курса доцетаксела] + трастузумаб + пертузумаб одновременно с химиотерапией; 2) 3 курса FEC → (3 курса доцетаксела + трастузумаб + пертузумаб), анти-HER2 терапия назначалась одновременно с доцетакселом; 3) 6 курсов доцетак- села и карбоплатина + трастузумаб + пертузумаб. Все три варианта лечения показали высокие результаты с часто- той полных морфологических регрессий около 60% [24]. На основании полученных данных режим «пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел» был зарегистрирован в США (Управление по контролю за качеством пищевых продук- тов и лекарственных средств - Food and Drug Administra- tion, FDA) для неоадъювантной терапии HER2-положи- тельного РМЖ. Перспективы анти-HER2 терапии связаны с еще одним новым препаратом - трастузумабом эмтанзином (T-DM1), который представляет собой конъюгат антитела (трастузу- маба) и цитотоксического агента DM1 (мейтанзиноида - микротрубочкового яда). Препарат является ингибитором HER2-сигнального пути, обеспечивающим адресную до- ставку цитостатика мейтензина непосредственно в экс- прессирующие HER2-опухолевые клетки, и пока не имеет аналогов ни с точки зрения структуры, ни механизма дей- ствия (рис. 4) [25]. Трастузумаб эмтанзин связывается с HER2 и поглощается клеткой; цитотоксический компонент DM1 высвобождается внутри клетки и обеспечивает за- держку клетки в митозе и апоптоз. Системная токсичность минимальна из-за низкой экспрессии HER2 в нормальных тканях. Первые клинические исследования с участием многократно леченных больных (медиана количества ли- ний терапии составляла 4) продемонстрировали значи- мую эффективность препарата с частотой объективных эффектов 44% [26]. В исследовании III фазы EMILIA при рандомизированном сравнении трастузумаба эмтанзина с комбинацией капецитабина и лапатиниба у больных, по- лучавших ранее таксаны и трастузумаб, были выявлены различия во времени до прогрессирования2 в пользу трастузумаба эмтанзина (9,6 мес против 6,4 мес; p<0,0001). Снижение риска смерти в группе больных, получавших трастузумаб эмтанзин, составило 32% (ОР=0,68; p=0,0006), что в абсолютных цифрах соответствовало увеличению продолжительности жизни в среднем на 5,8 мес (медиана продолжительности жизни составила 30,9 мес против 25,1 мес). В ходе исследования не было выявлено каких-ли- бо проявлений токсичности, отличавшихся от описанных ранее. Частота побочных эффектов 3-4-й степени выра- женности была выше в группе больных, получавших ком- бинацию лапатиниба и капецитабина (40,8% против 57,0%) [27, 28]. Сегодня имеются сообщения об использова- нии T-DM1 в 1-й линии терапии. В исследовании II фазы больные распространенным HER2-положительным РМЖ получали трастузумаб в комбинации с доцетакселом (контрольная группа, n=70) или T-DM1 (n=67) в качестве 1-й линии терапии. Лечение проводилось до прогрессиро- вания или неприемлемой токсичности. Основными оце- ниваемыми показателями были время до прогрессирова- ния и безопасность; кроме того, оценивались общая выжи- ваемость, частота объективных эффектов и частота клини- ческой пользы, а также качество жизни. На момент анализа результатов медиана времени наблюдения за больными в обеих группах составила около 14 мес. Медианы времени до прогрессирования равнялись 9,2 мес в контрольной группе и 14,2 мес - в группе T-DM1 (ОР 0,59; 95% ДИ 0,36- 0,97). Частота объективных эффектов равнялась 58,0% (95% ДИ 45,5-69,2) в контрольной группе и 64,2% - в груп- пе T-DM1 (95% ДИ 51,8-74,8%). Лечение T-DM1 сопровож- далось меньшим количеством побочных реакций, в том числе 3-4-й степени выраженности (46,4% против 90,9%) и серьезных (20,3% против 25,7%). В группе T-DM1 симпто- мы токсичности реже были причиной прекращения лече- ния (7,2% против 34,8%) [29]. Таким образом, имеющиеся результаты изучения T-DM1 характеризуют его как крайне перспективный препарат. В настоящее время Т-DM1 одобрен FDA США для лече- ния метастатического HER2-положительного РМЖ у больных, получавших ранее трастузумаб и таксаны (доце- таксел или паклитаксел) по поводу метастатической бо- лезни, а также у больных, у которых прогрессирование болезни произошло в течение ближайших 6 мес после за- вершения адъювантной терапии [30]. Анти-HER2 терапия при гормонозависимом РМЖ У части больных HER2-положительным РМЖ опухоль характеризуется наличием гиперэкспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона. В современной классифика- ции эти опухоли соответствуют люминальному В-подти- пу. Наличие гиперэкспрессии (амплификации) HER2 само по себе не является противопоказанием для назначения гормонотерапии, хотя такие опухоли характеризуются более агрессивным фенотипом и в целом менее чувстви- тельны к гормонотерапии, чем отрицательные по HER2- статусу. Целесообразность одновременной гормонотера- пии и блокады HER2 была оценена в соответствующих клинических исследованиях, показавших более высокие результаты лечения ингибиторами ароматазы при добав- лении анти-HER2 препаратов и хорошую переносимость таких режимов (табл. 4) [31-33]. Как следует из представ- ленных данных, монотерапия одним из ингибиторов аро- матазы обладает минимальной активностью при HER2-по- ложительном гормонозависимом РМЖ, в то время как до- бавление одного из анти-HER2 препаратов (трастузумаба или лапатиниба) позволяет улучшить результаты лечения. Подобные варианты лечения могут рассматриваться в ка- честве 1-й линии терапии у ослабленных больных, при противопоказаниях к назначению химиотерапии, при ми- нимальных проявлениях болезни, а также во всех остальсовременная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 25 ных случаях, когда по каким-либо причинам лечащим вра- чом сделан выбор в пользу гормонотерапии. Заключение Представленный в данном обзоре материал показывает, что сегодня возможности анти-HER2 терапии РМЖ стали более многообразными и не ограничиваются назначением одной линии терапии. Появление новых лекарственных анти-HER2 препаратов - пертузумаба и T-DM1, с одной сто- роны, открывает дополнительные перспективы лечения этого агрессивного варианта РМЖ, а с другой стороны - де- лает необходимым создание единого алгоритма лечебной тактики. В 2014 г. Американская ассоциация клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) впервые опубликовала рекомендации по лечению распространенного HER2-положительного РМЖ [34]. Со- гласно этим рекомендациям в качестве 1-й линии реко- мендуется комбинация трастузумаба, пертузумаба и такса- нов (доцетаксела). Этот режим особенно эффективен у больных, не получавших ранее трастузумаб. В качестве 2-й линии терапии (у больных, получавших ранее трастузумаб и таксаны) рекомендуется T-DM1, который показал хорошие результаты, в том числе у больных с прогрессировани- ем болезни на фоне адъювантной терапии трастузумабом и таксанами или в ближайшие 6 мес после ее завершения. В качестве 3-й линии терапии в зависимости от клиниче- ской ситуации могут быть использованы T-DM1 (у боль- ных, не получавших ранее этот препарат), пертузумаб (у больных, не получавших ранее этот препарат), а также комбинация лапатиниба и капецитабина, разные режимы химиотерапии в комбинации с трастузумабом, комбина- ция лапатиниба с трастузумабом (у больных, получавших ранее пертузумаб и T-DM1). Для больных с гормонозависи- мыми HER2-положительными опухолями рекомендуется либо стандартная терапия 1-й линии (трастузумаб, перту- зумаб и таксаны), либо (в отдельных случаях) гормоноте- рапия в сочетании с анти-HER2 терапией или без таковой. Таким образом, появление новых доступных анти-HER2 препаратов значительно расширяет возможности лече- ния пациентов с распространенным HER2-положитель- ным РМЖ, а внедрение результатов исследований в кли- ническую практику будет способствовать значительному улучшению стандартов терапии для данной категории больных.