New horizons in skin malignancies treatment

Full Text

Современные возможности терапии базальноклеточной карциномы Современные возможности реконструктивно-пласти- ческой хирургии практически исключают понятие «не- операбельная базальноклеточная карцинома». С другой стороны, в связи с появлением эффективной таргетной терапии базальноклеточной карциномы (БКК) своевре- менным представляется пересмотр представлений о «не- операбельности» первичного очага. Возможность приме- нения современной лекарственной терапии позволяет достичь хороших результатов лечения с лучшими функ- циональными возможностями и качеством жизни. Обновленные данные исследования ERIVANCE BCC по применению висмодегиба* при местно-распространен- ной БКК (мрБКК) и метастатической БКК (мБКК) проде- монстрировали высокую частоту объективного ответа - 56% (49% - мБКК и 60% - мрБКК), с медианой продолжи- тельности ответа 16 мес (15 мес - мБКК и 26 мес - мрБКК). В многоцентровом международном открытом исследовании STEVIE по безопасности препарата после оценки применения у 300 пациентов выявлен сходный профиль токсичности с исследованием ERIVANCE BCC и не отмечено новых побочных явлений. Нежелательные явления (НЯ) были преимущественно 1-2-й степени, при этом отмечен еще более высокий показатель контроля за- болевания - более 96% (полный ответ - 17,5%, частичный ответ - 39,8%, стабилизация заболевания - 39%). Интерес- ными представляются недавно инициированные иссле- дования по применению висмодегиба при множествен- ной БКК (MIKIE) и исследования по его использованию в неоадъювантном режиме - USVISMOHS, VISMONEO, NIC- CI (по материалам докладов Carolina Robert, John Lear, Reinhard Dummer). Таргетная терапия меланомы Результаты исследования BRIM-3 и BREAK-3 позволили установить новый стандарт лечения диссеминированной меланомы при наличии мутаций BRAFV600E и BRAFV600K. Применение BRAF-ингибиторов (вемурафениб*, дабрафе- ниб*) позволяет достичь объективного ответа более чем у 50% пациентов; при этом медиана беспрогрессивной выживаемости составила 7,0 мес для дабрафениба, по данным исследования BREAK-3; 6,9 мес для вемурафениба, по дан- ным исследования BRIM-3. Медиана общей выживаемости (ОВ) - 13,6 мес для вемурафениба vs 9,7 мес для дакарбази- на, по данным исследования BRIM-3; 18,2 мес для дабрафе- ниба vs 15,6 мес для дакарбазина, по данным исследования BREAK-3. В рандомизированных исследованиях BRIM-3 и BREAK-3 статистическая достоверность увеличения ОВ была под- тверждена только для вемурафениба. Вемурафениб про- демонстрировал равную эффективность при мутациях BRAF V600E и BRAF V600K. Многоцентровое открытое исследование безопасности вемурафениба МО25515, проводившееся в условиях еже- дневной клинической практики, продемонстрировало: Сходный уровень частоты НЯ по сравнению с данны- ми рандомизированных исследований. Возможность безопасного применения препарата у пациентов с метастазами в головной мозг и общим состоянием по шкале ECOG≥2 (по материалам докла- дов Jean-Jacques Grob и Friededund Meier). Перспективной представляется стратегия комбинации BRAF- и MEK-ингибиторов с целью преодоления рези- стентности и увеличения эффективности лечения. Комбинация вемурафениба с кобиметинибом (BRIM-7) продемонстрировала возможность увеличения частоты объективного ответа до 87%, медианы времени до прогрес- сирования - до 13,7 мес и 1-годичной ОВ - до 83%. Возмож- ности применения комбинации дабрафениба с траметини- бом были представлены в исследовании COMBI-d (по мате- риалам докладов Dirk Schadendorf и Antoni Ribas). При меланоме слизистых ключевую роль в патогенезе может играть мутация C-Kit. До 67% мутаций составляют 4 «hotspot» мутации в кодонах 11, 13 и 18. По данным раз- ных авторов, частота объективного ответа на иматиниб при наличии мутации C-Kit может достигать от 16 до 29% (по материалам доклада Celeste Lebbe). Механизмы резистентности к лекарственному лечению Успехи лекарственной терапии диссеминированной ме- ланомы способствуют дальнейшему изучению биологии опухоли и прежде всего развития механизмов резистент- ности к таргетным препаратам. С частотой до 51% при ме- ланоме продемонстрирована гиперэкспрессия генов рези- стентности. Наиболее изученными механизмами рези- стентности к ингибиторам BRAF являются: активация BRAF ингибиторами немутированного белка BRAF, в том числе в иммунокомпетентных клетках с активацией механизмов иммуносупреcсии; мутации NRAS, активация параллель- ных каскадов PI3K и CyclinD, изменение экспрессии MITF, BCL2A1 и изменение экспрессии генов регуляторов глико- лиза (PGC1a). Изучение этих механизмов позволяет разра- батывать стратегии преодоления резистентности: комби- нация таргетной терапии с иммунотерапией, комбинация таргетных препаратов (BRAF- и MEK-ингибиторов), одно- временная блокада нескольких сигнальных путей - BRAF+PI3K, BRAF+CyclinD (по материалам докладов Dirk Schadendorf, Antoni Ribas, Friedegund Meier и Keith Flaherty). Иммуноконтроль Успехи в изучении механизмов регуляции активности T-лимфоцитов изменили стратегические подходы к им- мунотерапии меланомы кожи. В арсенале лекарственной терапии появились антитела к супрессивным рецепторам CTLA-4 (ипилимумаб) и PD-1 (ниволумаб). К особенно- стям иммунотерапии можно отнести длительный период от начала лечения до регистрации клинического ответа (более 6 мес), хороший профиль безопасности и длитель- ный период без прогрессирования у относительно не- большого числа чувствительных к этому методу пациен- тов. Трехлетняя и 4-летняя ОВ у пациентов с диссемини- рованной меланомой кожи, получавших лечение ипили- мумабом, оказалась практически одинаковой - на уровне 20%. Интересной представляется стратегия комбинирова- ния анти-CTLA-4 и анти-PD1-антител, приводящая к уве- личению частоты объективного ответа, однако использо- вание этой комбинации сопровождается увеличением токсичности. Проблема иммунотерапии заключается в отсутствии предиктивных маркеров эффективности лечения (по материалам докладов Claus Garbe, Michele Maio, Helen Gogas). Хирургические аспекты лечения меланомы Дискутабельными остаются вопросы необходимости биопсии сигнального лимфатического узла при мелано- ме кожи. На сегодняшний день есть аргументы «за» (дан- ные об увеличении ОВ, улучшение стадирования заболе- вания, возможность планирования адъювантной тера- пии) и «против» (низкий уровень доказательности влия- ния на ОВ и безрецидивную выживаемость, не все опухо- левые клетки в лимфатических узлах реализуются в кли- нические метастазы, инвазивная методика с наличием осложнений, проблема «перелечивания», вопросы стои- мости процедуры). Для окончательного решения необхо- дима организация новых клинических исследований с учетом хирургических и морфологических аспектов (по материалам доклада Alessandro Testori). При наличии транзитных внутрикожных и солитар- ных отдаленных метастазов меланомы решение вопроса о возможности хирургического лечения должно прини- маться мультидисциплинарной командой с обязательной селекцией пациентов, учетом прогностических факто- ров и анализа возможностей альтернативных методов лечения, в том числе системной лекарственной терапии (по материалам докладов Alexander van Akkooi и Paul Lori- gan). Эпидемиология и социальные аспекты онкодерматологии БКК остается самой частой неоплазией у человека. За- болеваемость меланомой и смертность от этого заболева- ния имеют тенденцию к росту по всему миру. Меланома является самой частой опухолью для возрастной группы 25-29 лет. Биология меланомы очень гетерогенна. Меро- приятия по онкопревенции продемонстрировали свое влияние на снижение показателей заболеваемости «мед- ленно растущей» меланомы, но данный биологический подтип вносит минимальный вклад в смертность от этого заболевания. Умеренно агрессивная меланома со средней продолжительностью роста - это группа, где мероприя- тия по раннему выявлению могут иметь наибольшие шан- сы на успех. Агрессивная меланома с коротким периодом роста, как правило, выявляется на поздних стадиях, ее ко- личество в популяции не снижается на фоне мероприя- тий по онкопрофилактике, и данный подтип меланомы с одинаковой частотой встречается в разных подгруппах независимо от факторов риска. Этот тип меланомы вно- сит основной вклад в смертность от данной патологии. Для снижения заболеваемости и смертности от мелано- мы и БКК необходим комплексный подход, включающий программы скрининга, широкое образование населения, формирование превентивных стереотипов поведения (культура поведения на солнце, использование защитной одежды, кремов и солнцезащитных очков, отказ от соля- риев, самообследование), разработку правительственных программ борьбы с онкопатологией кожи, внедрение эф- фективной иммунотерапии после оперативного лечения и более глубокое изучение биологии опухолей (по мате- риалам докладов Sarah Gandini, Jean-Jacques Grob и Veroniquedel Marmol). Отдельное внимание уделяется проблеме соляриев. Все исследования с попыткой доказать потенциальные пре- имущества искусственного ультрафиолета (синтез вита- мина D, подготовка кожи к загару, повышение настроения и самооценки вследствие увеличения синтеза эндоген- ных опиоидов) себя не оправдали. Вместе с тем на сего- дняшний день есть достаточная доказательная база уве- личения риска развития меланомы и БКК в связи с ис- пользованием соляриев. По литературным данным, часто- та использования соляриев, особенно в молодой возраст- ной группе, растет по всему миру. Необходима широкая пропаганда отказа от применения соляриев с целью про- филактики онкопатологии кожи (по материалам доклада Maria Isabel Longo).

About the authors

S V Gamaunov

Supplementary files