VEGF inhibitors: a new era in the treatment of metastatic ovarian cancer

Full Text

Введение Рак яичника (РЯ) является ведущей онкогинекологической патологией. В настоящее время ежегодно регистрируется более 225 тыс. новых случаев (4% всех случаев опухолевых заболеваний у женщин). Показатели заболеваемости существенно различаются в разных географических областях. Например, в странах Северной Европы, включая Россию, заболеваемость РЯ, так же как и смертность от него, выше, чем в южных странах. Летальность при РЯ достигает более 140 тыс. смертей в 1 год, что составляет 4,2% всех смертельных исходов у женщин с опухолевыми заболеваниями [1]. Даже в настоящее время, несмотря на высокий уровень диагностики и медицинского обслуживания, все методы исследования, широко используемые для ранней диагностики РЯ, малоинформативны, и у 70–80% больных диагноз устанавливается уже на III–IV стадии заболевания. Это в свою очередь увеличивает необходимость разработки инновационных методов диагностики и лечения с использованием новых высокоэффективных препаратов, способных существенно снизить смертность от РЯ. Стандартные подходы к терапии РЯ Лечение РЯ требует междисциплинарного подхода. Хирургический метод остается важным компонентом комплексного лечения заболевания, а при метастатическом РЯ выполнение циторедуктивных операций с максимально возможным удалением опухоли является неотъемлемой составляющей успешного лечения. Говоря о медикаментозной терапии, следует отметить, что многие годы стандартом химиотерапии РЯ являлась комбинация карбоплатина и паклитаксела. При ее применении ожидаемая продолжительность выживаемости без прогрессирования (ВБП) составляет от 18 до 23 мес, а продолжительность общей выживаемости в зависимости от стадии заболевания составляет от 31 до 65 мес [2]. Даже при хорошем ответе на химиотерапию 1-й линии у 70% пациенток возникают рецидивы, что требует проведения 2-й линии терапии. Ингибирование ангиогенеза в терапии РЯ Прогностическое значение VEGF при РЯ Общеизвестно, что РЯ характеризуется высоким уровнем экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), степень которой напрямую коррелирует с тяжестью заболевания и ассоциируется с образованием асцита, агрессивным течением и плохим прогнозом. При метастатических формах РЯ уровень экспрессии VEGF выше, чем на ранних стадиях заболевания. Пациентки с асцитом, как правило, имеют очень высокие уровни VEGF, в том числе и в асцитической жидкости, что приводит к стремительному прогрессированию и неблагоприятному исходу заболевания. Все перечисленные факторы позволяют рассматривать VEGF в качестве мишени эффективной терапии РЯ [3, 4]. Паклитаксел: эффективность еженедельного режима Первая попытка применения антиангиогенных таргетных препаратов была выполнена в рамках клинических исследований по оценке эффективности паклитаксела при его еженедельном назначении. До проведения этих исследований наиболее широко использовалось введение паклитаксела в 3-недельном режиме, и высказывались лишь предположения об эффективности воздействия еженедельной схемы на ангиогенез. Эффективность еженедельного применения паклитаксела в рамках 2-й линии терапии в сочетании с его меньшей токсичностью была подтверждена результатами нескольких клинических исследований II фазы. Дальнейшая клиническая практика показала, что еженедельное введение паклитаксела увеличивает частоту общего ответа (ЧОО) у пациенток, опухоль которых была резистентна к 1-й линии химиотерапии, включающей карбоплатин и паклитаксел [5]. В 2003 г. в Японии было начато клиническое исследование III фазы JGOG, в котором сравнивались результаты применения стандартной комбинации карбоплатина и паклитаксела 1 раз в 3 недели с еженедельным введением паклитаксела в экспериментальной группе пациенток. Через несколько лет проведения исследования предварительный анализ его результатов впервые показал преимущество еженедельного режима на фоне отрицательных результатов, полученных в других подобных исследованиях. Применение такой схемы не только увеличивало ВБП более чем на 1 год, но и существенно влияло на увеличение общей выживаемости [5]. Однако данная схема не была признана новым стандартом терапии РЯ, поскольку японская популяция больных имеет ряд отличий от пациенток остальных регионов мира (например, в Японии выше распространенность светлоклеточного рака, несколько по-другому отвечающего на химиотерапию). C целью воспроизведения результатов японских исследователей в настоящее время в Европе проводится ряд клинических исследований, дизайн которых также предусматривает еженедельное введение паклитаксела. Эти исследования проводятся итальянской многоцентровой группой по изучению РЯ (Multicenter Italian Trials in Ovarian cancer, MITO), онкогинекологической исследовательской группой (Gynecologic Oncology Group, GOG) и исследовательской группой Великобритании. До получения официальных результатов этих исследований в 2013 г. эффективность еженедельного применения паклитаксела остается предметом дискуссий. Таргетное ингибирование ангиогенеза в терапии РЯ В терапии РЯ крайне остро стоит вопрос о необходимости использования препарата, эффективно воздействующего на ангиогенез на разных его уровнях. С 1995 г. в рамках клинических исследований предпринимались многочисленные попытки выйти за рамки стандартной терапии «карбоплатин–паклитаксел». Прорывом последнего десятилетия в лечении онкологических заболеваний явилось появление таргетных препаратов, открывших новые горизонты медикаментозного лечения опухолей. Так, к стандартному арсеналу препаратов, используемых в химиотерапии эпителиального РЯ, добавились таргетные агенты, воздействующие на неоангиогенез: моноклональное антитело к VEGF (бевацизумаб), ингибиторы VEGFR (сунитиниб, сорафениб, пазопаниб) и ингибиторы mTOR (темсиролимус, эверолимус) [6]. К настоящему моменту единственным препаратом, достоверно продемонстрировавшим антиангиогенную активность, является бевацизумаб, эффективность которого изучена в исследованиях по РЯ II и III фазы. Помимо РЯ эффективность бевацизумаба доказана в терапии метастатического колоректального рака, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного рака и рецидивирующей глиобластомы. Эффективность монотерапии бевацизумабом при РЯ изучалась в клинических исследованиях II фазы, где также была получена высокая ЧОО на лечение и показано, что на сегодняшний день монотерапия бевацизумабом является одним из наиболее эффективных вариантов лечения, применяемых при резистентности к препаратам платины. Сравнение результатов терапии бевацизумабом в монорежиме с традиционными режимами химиотерапии и рядом других экспериментальных агентов приведено на рис. 1. В настоящее время применение бевацизумаба в режиме монотерапии изучается в клинических исследованиях III фазы. Наряду с ними проводится ряд исследований и других антиангиогенных агентов: ингибитора тирозинкиназы пазопаниба, тройного ингибитора ангиокиназы BIBF 1120, а также AMG 386, однако итоговые результаты этих исследований пока не опубликованы. Бевацизумаб в поддерживающей терапии РЯ Результаты исследований III фазы также подтверждают эффективность бевацизумаба при РЯ. В 1-м из этих исследований – GOG-0218 – было проведено сравнение эффективности лечения в 3 группах пациенток, получавших стандартную химиотерапию в комбинации с плацебо либо бевацизумабом, с последующим назначением поддерживающей терапии бевацизумабом (рис. 2). В группе пациенток, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией и далее в поддерживающем режиме, медиана ВБП увеличилась более чем на 4 мес, в то время как в группах, где поддерживающая терапия бевацизумабом не проводилась, различий этого показателя не наблюдалось (рис. 3). Таким образом, в исследовании GOG-0218 впервые была доказана эффективность поддерживающей терапии бевацизумабом при РЯ. Эта эффективность была продемонстрирована во всех лечебных подгруппах – при III и IV стадии заболевания, в зависимости от общего клинического статуса и возраста пациенток [7]. Однако преимущества в общей выживаемости в группе поддерживающей терапии продемонстрировано не было. Дизайн следующего исследования III фазы ICON7, проведенного в Европе, аналогичен дизайну GOG-0218: в нем также использовался бевацизумаб в комбинации с химиотерапией с последующей поддерживающей монотерапией (рис. 4). В исследовании ICON7 общая длительность терапии составила 12 мес (в GOG-0218 – 15 мес). В исследовании были рандомизированы пациентки с I–II стадией заболевания, имеющие более благоприятный прогноз, и пациентки с III стадией после циторедуктивной операции. Основной целью исследования была оценка времени до прогрессирования заболевания (ПЗ). Согласно полученным результатам в группе пациенток, получавших поддерживающую терапию бевацизумабом, было достигнуто увеличение медианы ВБП [8]. Максимальное преимущество в виде увеличения этого показателя на 15% наблюдалось через 1 год после начала лечения, однако после прекращения терапии это преимущество уменьшалось (рис. 5). Предварительная оценка общей выживаемости, выполненная на момент проведения анализа ВБП, преимущества в этом показателе не выявила. Полученные результаты ставят перед нами еще один важный вопрос: как долго нужно проводить поддерживающую терапию бевацизумабом после проведенной химиотерапии? Ответ на него ожидается в 2013 г. после завершения исследования III фазы BOOST, проходящего в настоящее время в Германии, в котором сравниваются результаты проведения поддерживающей терапии бевацизумабом на протяжении 15 и 30 мес. По запросу Европейского медицинского агентства в исследовании ICON7 был проведен дополнительный анализ результатов лечения пациенток в подгруппе высокого риска, сходной с популяцией пациенток исследования GOG-0218. Согласно проведенному анализу в этой подгруппе пациенток высокого риска получены интересные результаты: более чем на 5 мес достигнуто увеличение медианы ВБП, и, что более важно, достигнуто увеличение общей выживаемости на 8 мес в группе пациенток, получавших бевацизумаб по сравнению с этими показателями у пациенток, получавших только стандартную химиотерапию. Несмотря на ряд отличий между этими двумя исследованиями (число пациенток с ранними и поздними стадиями заболевания, доза бевацизумаба), на основании их результатов бевацизумаб в дозе 15 мг/кг 1 раз в 3 недели был одобрен к применению в комбинации со стандартной химиотерапией 1-й линии (карбоплатин + паклитаксел) для лечения РЯ во всем мире. Неоспоримые доказательства эффективности применения бевацизумаба при РЯ и преимущества еженедельного введения паклитаксела в дозе 80 мг/м2 позволили предположить, что комбинация этих препаратов может сыграть роль двойного блока для неоангиогенеза и существенно улучшить результаты лечения. Это предположение было подтверждено в исследовании II фазы OCTAVIA (рис. 6). Данные по безопасности, подтвердившие возможность использования этой комбинации, были представлены на ASCO в 2012 г. Продолжительность ВБП в группе пациенток, получавших паклитаксел в еженедельном режиме, составила 23,7 мес, в то время как в контрольной группе этот показатель составил около 16 мес (рис. 7) [9]. Бевацизумаб в терапии РЯ, резистентного к препаратам платины На ASCO 2012 г. были представлены предварительные результаты исследования III фазы AURELIA, в котором оценивалась эффективность бевацизумаба в дозе 15 мг/кг каждые 3 нед в комбинации с химиотерапией 2-й линии (паклитаксел, топотекан, пегилированный липосомальный доксорубицин – ПЛД) у пациенток с рецидивирующим РЯ, резистентным к препаратам платины (рис. 8). Предварительный анализ результатов этого исследования показал 2-кратное увеличение медианы ВБП и более чем 2-кратное увеличение общей выживаемости, что является поразительным результатом лечения больных РЯ, резистентных к препаратам платины (рис. 9). Такой впечатляющий результат лечения РЯ бевацизумабом в сочетании с препаратами 2-й линии химиотерапии позволяет предположить возникновение потенцирующего эффекта между паклитакселом и бевацизумабом. Наилучший результат с точки зрения беспрогрессивной выживаемости получен в подгруппе пациенток, получавших паклитаксел и бевацизумаб, где этот показатель составил 10,4 мес (в подгруппе пациенток, которым бевацизумаб не назначался, этот показатель составил лишь 3,9 мес). Профиль безопасности бевацизумаба соответствовал ранее накопленному опыту. Итоговые результаты исследования AURELIA будут представлены в 2013 г., после чего ожидается одобрение использования бевацизумаба в комбинации с химиотерапией в качестве нового стандарта лечения больных РЯ, резистентных к препаратам платины (см. рис. 9) [10]. Бевацизумаб в терапии РЯ, чувствительного к препаратам платины Еще одним исследованием, подтвердившим эффективность бевацизумаба в терапии РЯ, чувствительного к препаратам платины, стало исследование OCEANS. В нем изучались режимы химиотерапии, включающие карбоплатин и гемцитабин в комбинации с бевацизумабом/плацебо. В зависимости от продолжительности ответа на 1-ю линию химиотерапии популяция больных, включенных в это исследование, была разделена на группу пациенток, частично чувствительных к препаратам платины (продолжительность ответа в этой группе составила 6–7 мес), и группу пациенток с высокой чувствительностью (продолжительность ответа была более 12 мес); рис. 10. Предварительные результаты исследования OCEANS показали, что медиана ВБП в подгруппе пациенток, получавших химиотерапию в сочетании с бевацизумабом, была на 4 мес выше по сравнению с этим показателем в контрольной подгруппе, получавшей только химиотерапию. Таким образом, результаты исследования OCEANS подтвердили необходимость проведения поддерживающей терапии бевацизумабом при рецидиве РЯ, чувствительного к препаратам платины (рис. 11) [11]. Однако даже в подгруппе пациенток с высокой чувствительностью к препаратам платины увеличения продолжительности общей выживаемости при введении бевацизумаба доказано не было. Наиболее рациональным объяснением этому является тот факт, что после завершения лечения в рамках исследования отдельные пациентки получали другие виды лечения и дополнительные линии химиотерапии, что могло оказать существенное влияние на конечный результат общей выживаемости. Бевацизумаб в терапии прогрессирующего РЯ В 2012 г. исследовательской группой MITO в Италии инициирована программа MITO 16, в рамках которой предпринята попытка изучения нового аспекта применения бевацизумаба, а именно проведение терапии этим препаратом при ПЗ. В реальности это комбинация из 3 трансляционных исследований, объединенных целью изучения эффективности бевацизумаба в терапии 1-й линии при резистентности к препаратам платины и чувствительности к ним. Эта группа исследований отражает потенциальный спектр показаний к использованию бевацизумаба при лечении РЯ и открывает широкие возможности выбора, когда и как назначать бевацизумаб для достижения наилучшего эффекта терапии. Ожидание положительных результатов применения бевацизумаба в этом исследовании основано на данных об эффективности препарата в терапии колоректального рака при его назначении при ПЗ (данные ASCO 2012 г.). В проекте MITO 16 будет задействовано 10 разных лабораторий Италии, а образцы крови и тканей пациенток будут дополнительно проанализированы на наличие прогностических маркеров эффективности бевацизумаба. Бевацизумаб в комбинации с интраперитонеальной химиотерапией В США исследовательской группой GOG начато новое исследование GOG-0252, целью которого является комплексная оценка 2 параметров: эффективности еженедельного введения паклитаксела в комбинации с бевацизумабом, а также эффективности интраперитонеального введения цитостатиков с одновременным назначением бевацизумаба (рис. 12). В ближайшее время будет закончен набор пациенток и станут доступными предварительные результаты этого исследования. Показания к применению бевацизумаба в Европе К настоящему моменту на основании результатов всех исследований Европейская комиссия одобрила использование бевацизумаба в терапии РЯ 1-й линии, а также в комбинации со стандартной химиотерапией для лечения рецидивирующего РЯ, чувствительного к препаратам платины. Выводы Ангиогенез играет очень важную роль при РЯ. В ходе большого числа клинических исследований 1-й линии химиотерапии доказано, что добавление таргетного ингибитора ангиогенеза бевацизумаба к схеме лечения может увеличить ВБП по сравнению со стандартной химиотерапией. Бевацизумаб одобрен к применению и широко используется в терапии РЯ 1-й линии. На основании данных, полученных в исследовании OCEANS, применение бевацизумаба было также одобрено при рецидиве РЯ, чувствительного к препаратам платины. Согласно результатам исследования AURELIA бевацизумаб в комбинации с цитостатиками может стать новым стандартом терапии РЯ, резистентного к препаратам платины. С целью увеличения эффективности лечения в настоящее время проводится ряд клинических исследований, задачей которых является расширение спектра использования этого таргетного препарата.

About the authors

S Pignata

References

Supplementary files