Vliyanie immunomodulyatora Galavit na immunologicheskiy status bol'nykh nemelkokletochnym rakom legkogo II-III stadii

Full Text

В большинстве развитых стран рак легкого (РЛ) является наиболее распространенной формой опухоли и остается одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем. Ежегодно в мире регистрируется 1,04 млн новых случаев РЛ, из них 58% приходится на развитые страны [1]. Накопленные многочисленные данные свидетельствуют о том, что одним из важных факторов, определяющих высокий риск развития РЛ, является иммуносупрессия [2]. Немелкоклеточный РЛ представляет собой морфологически неоднородную группу, включающую в основном плоскоклеточный рак (70–75%), аденокарциному (20–25%) различной дифференцировки и другие, редкие формы рака. Они объедены в одну группу немелкоклеточного рака по органному принципу и близким отдаленным результатам. Единственным радикальным методом лечения немелкоклеточного РЛ остается хирургический [3]. В настоящее время основным контингентом больных, подвергающихся хирургическому лечению, являются больные с II–III стадией опухолевого процесса. Так как злокачественный опухолевый процесс, оперативное вмешательство и развивающиеся в послеоперационном периоде осложнения приводят к значительной иммуносупрессии, целью данной работы явилось исследование иммунологической эффективности применения иммуномодулятора Галавит у больных немелкоклеточным РЛ II–III стадии. Галавит представляет собой производное аминофталгидразида, обладает выраженным противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. С 1997 г. препарат разрешен к клиническому применению приказом МЗ РФ [4]. Курсовая доза Галавита составляет 2000 мг. Дизайн исследования: препарат применяли в дозе 100 мг внутримышечно в течение 3 дней до хирургического вмешательства, включая день операции, в течение 2 дней после операции и далее каждые 3 дня до 51-х суток после операции. Больные были обследованы рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым методом. В исследование был включен 61 пациент, находившийся на лечении в хирургическом торакальном отделении НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А.Семашко ОАО "РЖД" в период с 2000 по 2004 г. Диагноз плоскоклеточного РЛ был верифицирован до оперативного лечения. Рандомизацию больных осуществляли путем распределения в основную (Галавит) и контрольную (плацебо) группы по четным и нечетным годам рождения пациентов, отобранных для исследования. В зависимости от распространенности опухолевого процесса хирургическое лечение производили в различных объемах (табл. 3), однако частота применения разных видов операций в сравниваемых группах практически не различалась. Иммунный статус пациентов в обеих группах оценивали до оперативного лечения, на 1 и 51-е сутки после операции. Сравнительному анализу подвергались абсолютное и относительное содержание CD3-, CD4-, CD8-, CD16-, CD20-, HLA-DR-лимфоцитов, а также содержание IgA-, IgM-, IgG-иммуноглобулинов. При сравнительном анализе результатов иммунологического исследования у всех пациентов непосредственно перед началом лечения выявляли значительное снижение относительного содержания CD3-, CD4-, CD8-, CD20-лимфоцитов, CD16-клеток и HLA-DR-лимфоцитов. В основной группе пациентов, получавших Галавит непосредственно перед операцией, абсолютное содержание лимфоцитов в среднем составило 2400±190 кл/мкл крови, что не отличалось от средних значений показателей больных контрольной группы (2100±180 кл/мкл крови). Относительное содержание субпопуляций лимфоцитов представлено в табл. 4. На первые сутки после хирургического вмешательства у пациентов основной группы, получавших Галавит, как и в группе получавших плацебо, наблюдали отсутствие существенных изменений в соотношении фенотипов клеток по сравнению с исходными данными. При последующем исследовании иммунного статуса, на 51-е сутки после оперативного вмешательства, были выявлены существенные изменения. Так, зарегистрировано значительное увеличение относительного и абсолютного содержания NK-клеток (CD16) и нормализация других субпопуляций лимфоцитов в среднем по группе (табл.4). При этом нормализация показателей отмечена у большинства больных данной группы: CD3 у 28 (90,3%); CD4 у 25 (80,6%); CD8 у 17 (54,8%); CD16 у 14 (45,2%); CD20 у 19 (61,3%); HLA-DR у 20 (64,5%) больных. При оценке уровня сывороточных иммуноглобулинов до операции у пациентов основной группы при применении Галавита выявлено увеличение содержания IgA, содержание же IgM и IgG было снижено (табл. 5.). На первые сутки после хирургического вмешательства у пациентов основной группы, получавших Галавит, содержание IgA оставалось повышенным и составляло 332±10, содержание IgM и IgG продолжало оставаться ниже нормы: 122±13 и 126±11 соответственно. В дальнейшем, на 51-е сутки после хирургического лечения, отмечена нормализация содержания всех трех классов сывороточных иммуноглобулинов: IgA у 25 (80,6%); IgM у 28 (90,3%); IgG у 26 (83,9%) больных. У пациентов контрольной группы, получавших плацебо, непосредственно перед операцией абсолютное содержание лимфоцитов составило 2100±180 кл/мкл крови. Относительное содержание CD3-, CD4-, CD8-, CD16-, CD20-, HLA-DR-лимфоцитов в крови представлены в табл. 6. В первые сутки после хирургического вмешательства у пациентов контрольной группы, получавших плацебо, как и у пациентов основной группы, получавших Галавит, наблюдали увеличение дефицита относительного содержания HLA-DR и CD2-, CD4-лимфоцитов. При сравнении данных с показателями иммунограмм, полученных на 51-е сутки после хирургического лечения, достоверных различий средних величин значений абсолютного и относительного содержания субпопуляций лимфоцитов у больных контрольной группы по сравнению с результатами первых суток выявлено не было, что отражено в табл. 6. При проведении индивидуального анализа результатов больных отмечена нормализация показателей лишь у части больных данной группы: CD3 у 6 (20%); CD4 у 9 (30%); CD8 у 9 (30%); CD16 у 7 (23,3%); CD20 у 11 (36,6%); HLA-DR у 18 (60%) больных. При анализе содержания сывороточных иммуноглобулинов до операции у пациентов контрольной группы, получавших плацебо, так же как и в основной группе, получавшей Галавит, отмечено значительное увеличение IgA, незначительное увеличение IgG и снижение IgM по отношению к норме (табл. 7). При анализе изменения содержания сывороточных иммуноглобулинов в первые сутки после оперативного вмешательства достоверных различий по сравнению с предыдущим наблюдением в данной группе пациентов не выявлено. На 51-е сутки после хирургического лечения отмечено достоверное снижение среднегрупповых показателей IgA до 243±12 мг/мл (p≤0,05), содержание же IgM по сравнению с предыдущей иммунограммой, как и содержание IgG, достоверно не изменилось. Однако у небольшого числа пациентов отмечена нормализация показателей: IgA у 3 (10%); IgM у 6 (20%); IgG у 18 (60%) больных. Сравнение изменений показателей иммунного статуса у больных разных групп на 51-й день после операции представлено в табл. 8. Таким образом, применение иммуномодулятора Галавит у больных II–III стадией немелкоклеточного РЛ на фоне стандартной терапии сопровождается коррекцией иммунного статуса к концу курса лечения. В основной группе на 51-е сутки после операции отмечена нормализация показателей CD3, CD4, IgA, IgM, IgG у более чем 80% больных, нормализация показателей CD8, CD20, HLA-DR у более чем 50% больных. Нормализация показателей CD16 отмечена у 45,2% больных. В контрольной группе на 51-е сутки после операции у 60% больных отмечена нормализация IgG и HLA-DR, по остальным сравниваемым показателям нормализация отмечена менее чем у 50% больных. Препарат хорошо переносится, не вызывает побочных эффектов, не токсичен.

About the authors

L Z Vel'sher

Z R Gabuniya

T I Grishina

A B Germanov

L I Korobkova

D A Platonov

V M Argun

G P Gens

References

Supplementary files