Vozmozhnosti primeneniya Fragmina pri provedenii gemodializa onkologicheskim bol'nym

Full Text

Стремление к повышению эффективности противоопухолевого воздействия сопровождается неуклонным расширением границ хирургического, лекарственного противоопухолевого и комбинированных методов лечения, что сопряжено с применением агрессивных вмешательств или назначением химиотерапевтических препаратов с высокой токсичностью. Это приводит к развитию у ряда больных несостоятельности кооперативной функции систем естественной детоксикации, нарушению химического гомеостаза и формированию органной и полиорганной недостаточности. Одним из ведущих органных расстройств у 2–25% пациентов, нуждающихся в проведении интенсивной терапии, является острая почечная недостаточность (ОПН) [1–3]. У онкологических больных развитие ОПН является результатом действия ряда факторов: • гемодинамических нарушений, сопровождающихся ишемией почек; • воздействия нефротоксичных лекарственных препаратов; • обструкции мочевыводящих путей; • гиперпротеинемии у больных парапротеинемическими гемобластозами, • синдрома лизиса опухоли с выходом внутриклеточного содержимого в экстрацеллюлярное пространство и развитием гиперурикемии, гиперкалиемии, гиперфосфатемии [4, 5]; • специфических отклонений или оперативных вмешательств, обусловленных особенностями опухолевого процесса [6, 7]. Актуальнейшей клинической проблемой на протяжении нескольких десятилетий является сепсис [8, 9], остающийся одним из ведущих факторов развития синдрома полиорганной недостаточности (СПОН). Летальность при септических осложнениях достигает 40–79% [10–12] в зависимости от этиологических причин и степени органных нарушений. В онкологических клиниках проблема сепсиса особенно значима, так как присущие опухолевому процессу нарушения разных звеньев гомеостаза усугубляются инвазивными диагностическими исследованиями, лучевой и химиотерапией, применением больших доз глюкокортикоидов, выполнением травматичных хирургических вмешательств [13, 14]. При неэффективности консервативного медикаментозного лечения декомпенсированных расстройств гомеостаза необходимо протезирование временно утраченных функций органов, участвующих в процессах естественной детоксикации. Технологические возможности современных методов экстракорпоральной детоксикации (ЭКД) позволяют обеспечивать быстрое (в широкой практике – неселективное) удаление субстанций различной структуры и молекулярной массы. Наибольшее распространение имеют мембранные технологии (гемодиализ, ультрафильтрация, гемофильтрация, гемодиафильтрация, плазмофильтрация, гемоксигенация), позволяющие осуществлять процессы переноса белков, электролитов и газов посредством диффузии, фильтрации, конвекции и осмоса. Молекулярная масса элиминируемых из кровотока веществ варьирует от 5000 Дальтон при гемодиализе, 60 000 Дальтон при гемофильтрации и гемодиафильтрации, до 110 000 Дальтон при плазмофильтрации. В ряде клиник в качестве специфического метода лечения сепсиса вне зависимости от почечной функции применяется гемофильтрация [15, 16], зарекомендовавшая себя как наиболее гемодинамически толерантная процедура у больных с шоком [17]. Выживаемость онкологических больных, интенсивная терапия которых потребовала применения методов ЭКД в связи с ОПН, сопоставима с таковой у онкологических больных без ОПН, получивших только противоопухолевое лечение [18]. Выбор метода ЭКД зависит от специфики органной патологии (и, соответственно, от спектра субстанций, подлежащих элиминации из плазмы крови) и в онкологии нередко лимитирован нарушениями в системе гемостаза: высокий риск геморрагических или тромботических осложнений ограничивает клинициста в возможностях адекватной антикоагуляции экстракорпорального контура, что приводит к сокращению времени процедуры и снижению ее адекватности. Важнейшей составляющей успешного проведения каждой процедуры ЭКД является поддержание такого состояния системы гемостаза, которое позволяет избежать как тромботических, так и геморрагических осложнений. Сосудистый доступ у больных в критическом состоянии обеспечивается, как правило, установленным в одну из центральных вен перфузионным катетером. При любом варианте ЭКД кровь пациента контактирует с потенциально тромбогенными синтетическими поверхностями катетера и всех компонентов экстракорпорального контура. Наибольшее распространение для управляемой гипокоагуляции (УГ) во время ЭКД получил нефракционированный гепарин (НФГ), благодаря его быстрому и непродолжительному действию и возможности нейтрализации избытка протамин-сульфатом. Нередко в онкологической клинике необходимо применение ЭКД больным с высоким риском геморрагических осложнений. Наиболее часто используемой методикой антикоагуляции у таких пациентов остается введение НФГ в низкой поддерживающей дозе (3–5 МЕ/кг/ч). Однако известные нежелательные побочные эффекты НФГ, из которых наиболее значимыми для онкологических больных являются повышенная кровоточивость, усугубляющая исходную анемию, гепарининдуцированная тромбоцитопения и гиперкалиемия [19], ограничивают их использование в онкологии. Альтернативные средства и методы антикоагуляции (регионарная антикоагуляция гепарином с введением протамин-сульфата, системная и регионарная антикоагуляция цитратом с последующей инактивацией хлоридом кальция, гирудин, простациклины) недостаточно изучены или в сравнительных исследованиях показали меньшую эффективность [20, 21]. Лишь в отдельных случаях (гипокоагуляция, связанная с выраженной тромбоцитопенией или низким уровнем гематокрита у онкологических больных) допустимо и технически возможно проведение процедуры ЭКД без введения антикоагулянта с периодическим промыванием экстракорпорального контура солевым раствором [22]. Однако эта методика не обеспечивает отсутствия тромбообразования внутри фильтра и, соответственно, не гарантирует достаточной эффективности операции ЭКД. Геморрагические осложнения у онкологических больных чаще всего обусловлены количественной патологией тромбоцитарного звена системы гемостаза (опухолевое поражение костного мозга при лейкозах, или результат химиотерапии) либо их быстрой утилизацией, а также вследствие коагулопатии потребления на фоне синдрома ДВС. Однако в системе гемостаза онкологических больных нередко отмечается активация плазменного звена гемостаза. Часто выявляется повышенный уровень активированных форм факторов VIII и XII, а также маркеров коагуляции (комплекс тромбин–антитромбин, продукты деградации фибрина/фибриногена). Муцинпродуцирующие карциномы поджелудочной железы, легкого и желудочно-кишечного тракта выделяют секрет, содержащий сиаловые кислоты и способный активировать фактор Х [23]. Введение цитостатиков вызывает достоверное повышение концентрации тромбин-антитромбинового комплекса и D-димера в плазме крови в результате повреждения опухолевых клеток (с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток) и эндотелия сосудов (со снижением выработки таких естественных антикоагулянтов, как простациклин, тканевый активатор плазминогена и др.) [24, 25]. Эффективное предупреждение активации системы гемостаза в этих случаях может быть достигнуто профилактическим применением низкомолекулярных гепаринов (НМГ) – далтепарина [26]. В 2002–2003 гг. опубликованы данные многоцентровых рандомизированных исследований CLOT и FAMOUS по длительному применению далтепарина с целью профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у онкологических пациентов группы наиболее высокого риска возникновения кровотечений. Показано, что далтепарин уменьшает частоту рецидивов ВТЭ, повышает выживаемость онкологических больных, не вызывая увеличения числа кровотечений [27, 28]. В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном в Клинике Mayo (США), было показано достоверное увеличение медианы выживаемости онкологических больных с распространенными формами опухолевых заболеваний при назначении им 5000 МЕ далтепарина в сутки в виде однократной инъекции [29]. Далтепарин не только эффективен для профилактики ВТЭ у онкологических больных [30], его назначение признано экономически выгодным, так как способствует значительному снижению затрат на лечение больных с тромбозами [31]. Фармакологические свойства препарата весьма привлекательны для применения при гемодиализе: далтепарин представляет собой сульфатированные полисахаридные цепочки со средней молекулярной массой 5000 Дальтон, при этом 90% имеют молекулярную массу от 2000 до 9000 Дальтон, что позволяет рассчитывать на сохранение небольшой концентрации препарата в течение всего времени процедуры. Для онкологических больных, нуждающихся в ЭКД, значимы особенности фармакодинамического действия далтепарина: противосвертывающий эффект препарата определяется, главным образом, ингибированием фактора Ха и, в меньшей степени, тромбина, что снижает риск развития геморрагических осложнений. Для определения адекватности управляемой гипокоагуляции при гемодиализе у онкологических больных с ОПН нами было проведено проспективное контролируемое исследование в условиях специализированного отделения Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН. В исследование вошли онкологические больные (n=15) с развившейся в процессе противоопухолевого лечения ОПН, потребовавшей применения гемодиализа. У 8 пациентов отмечена изолированная ОПН, у 7 больных ОПН являлась одной из составляющих СПОН, в том числе у 6 – на фоне сепсиса. У 8 пациентов ОПН развилась в раннем послеоперационном периоде после хирургических вмешательств разного объема, у 2 являлась следствием применения ванкомицина (1 случай) и амфотерицина В (1 случай), у 3 – проявлением синдрома лизиса опухоли, и в 2 – была компонентом гепаторенального синдрома на фоне предшествовавшего токсического лекарственного гепатита. Бикарбонатный гемодиализ выполняли на аппаратах 4008 S ("Fresenius", Германия) и АК-100 ULTRA ("Gambro", Швеция) с использованием диализаторов в соответствии с площадью поверхности тела пациента. Сосудистый доступ обеспечивали катетеризацией подключичной, яремной или бедренной вены двух просветным перфузионным катетером. Скорость кровотока в процессе лечения составляла 220, 260 мл/мин, продолжительность лечения – от 5 до 74 дней, количество процедур варьировало от 3 до 52. Антикоагуляцию осуществляли однократным болюсным введением в экстракорпоральный контур 5000 МЕ далтепарина в начале процедуры. Анализ показателей системы гемостаза проводили до начала операции гемодиализа и после ее завершения. Контролировали следующие показатели: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновую активность по Quick, концентрацию фибриногена по Клауссу, активность антитромбина III, концентрацию Д-димера с помощью моноклональных антител, анти-Xа-активность на автоматическом анализаторе "STA COMPACT" фирмы "Diagnostica Stago" (Франция). Агрегацию тромбоцитов исследовали на агрегометре фирмы "Хронолог" (США), содержание растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) определяли с помощью этанолового теста. До начала процедуры у больных отмечалась гиперкоагуляция с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови. Это проявлялось положительным этаноловым тестом у 70% больных, а также повышенным в 4 раза, по сравнению с нормой, содержанием Д-димера (N=0,5 нг/мл). На фоне введения далтепарина у больных после гемодиализа отмечалось умеренное удлинение АЧТВ, некоторое снижение концентрации фибриногена (см. таблицу). Положительный этаноловый тест после гемодиализа отмечался в 2 раза реже. Что касается содержания Д-димера, то он практически не менялся и оставался повышенным, что могло быть обусловлено лизисом фибрина, образующегося вокруг опухолевых клеток. Содержание антитромбина III до и после гемодиализа не изменялось и оставалось на достаточно высоком уровне. Обращает на себя внимание достоверное снижение агрегации тромбоцитов после диализа на фоне их нормального количества. Следовательно, введение далтепарина вызывает умеренную гипокоагуляцию как за счет снижения активности прокоагулянтного звена, так и, возможно, функциональной активности тромбоцитов. После болюсной инъекции далтепарина его анти-Ха-активность (которая в норме колеблется в пределах 0,5-1,0 МЕ/мл) составляла 0,61 МЕ/мл. Ее значение более 1,0 МЕ/мл является фактором риска развития геморрагий. При гипокоагуляции с использованием однократной болюсной дозы далтепарина у всех больных исследуемой группы не отмечено геморрагических осложнений или усугубления кровоточивости тканей, имевшей место до начала гемодиализа. Отсутствие тромботических осложнений, в том числе тромбозов на разных проблемных участках экстракорпорального контура, свидетельствует о выполнении каждой заданной программы гемодиализа и адекватном завершении операции. В результате проведенного лечения у 7 пациентов из 8 с изолированной ОПН (в том числе у 3 больных с синдромом лизиса опухоли) отмечено полное восстановление функции почек, у 1 – частичное (соответствующее хронической почечной недостаточности II степени, не требующей продолжения гемодиализа). Из 7 пациентов с СПОН у 3 отмечено восстановление органных функций в сроки от 2 до 14 нед, 4 больных с сепсисом погибли вследствие развития резистентной к антибактериальным препаратам инфекции. Таким образом, применение далтепарина для управляемой гипокоагуляции при проведении гемодиализа онкологическим больным эффективно и безопасно, что подтверждается как клиническими, так и лабораторными данными. С позиций выгодного совпадения механизма фармакологического действия далтепарина с особенностями системы гемостаза у онкологических больных препарат интересен для разработки схем его применения у сложных категорий онкологических пациентов: с явлениями выраженной гиперкоагуляции в системе гемостаза, при наличии значимых тромбозов, при высоком риске послеоперационного кровотечения.

About the authors

E G Gromova

A V Madzhuga

O V Somonova

L S Kuznetsova

A L Elizarova

References

Supplementary files