Klinicheskiy opyt primeneniya zomety u bol'nykh mnozhestvennoy mielomoy (rezul'taty Rossiyskogo mnogotsentrovogo issledovaniya)

Full Text

Множественная миелома (ММ) - злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче и остеолитическими поражениями костей. В соответствии с Европейско-Американской классификацией (REAL) и классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ММ относится к периферическим В-клеточным лимфоидным опухолям [1, 2]. ММ составляет 1% онкологических заболеваний и немногим более 10% гемобластозов [3]. Заболевание встречается у людей всех рас и на всех континентах. Частота миеломы в странах Европы колеблется от 2 до 6 на 100 000 населения, а в странах Азии составляет 2 на 100 000 населения в год [4, 5]. По данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, заболеваемость ММ в России в 2000 г. составляла 1,24 на 100 000 населения, в Москве - 1,9 [6]. Одним из основных проявлений ММ является поражение костей. В основе этого процесса лежат увеличение резорбции костной ткани, связанное с инфильтрацией миеломными клетками, повышением активности остеокластов, и нарушение процесса ремоделирования кости. Повышенная активность остеокластов индуцируется целым рядом цитокинов (IL-1β, ТNF-β, ТNF-α, TGF-β, M-CSF, IL-3, IL-6), продуцируемых как плазматическими, так и стромальными клетками костного мозга [7]. Остеодеструктивный процесс и осложнения, связанные с ним, в значительной степени определяют клиническую картину заболевания. Боли в костях встречаются у 70% больных ММ [8]. Остеодеструкции чаще развиваются в плоских и коротких костях, а также проксимальных отделах бедренных и плечевых костей. Рентгенологически поражение костной ткани выявляется у 80% больных в виде генерализованного остеопороза, единичных или множественных очагов остеолиза, патологических переломов [9]. Переломы позвонков возникают у половины больных ММ, а переломы других костей - в 30% случаев [10]. Повышение содержания кальция в сыворотке крови наблюдается у 20-30% больных ММ. Оно обусловлено усиленной резорбцией костей и наиболее выражено у больных с массивными остеолитическими поражениями [11]. Примерно у 10% больных развивается компрессия спинного мозга [12]. Для лечения костных осложнений применяются системная химиотерапия, локальное лучевое воздействие, хирургическое лечение, ненаркотические и наркотические обезболивающие препараты. В последние годы для профилактики и лечения костных осложнений у больных ММ широко используются бисфосфонаты. Бисфосфонаты - новый класс синтетических препаратов, которые являются аналогами эндогенного пирофосфата, в котором центральный атом кислорода замещен атомом углерода. Бисфосфонаты прочно связываются с кристаллами фосфата кальция в костном матриксе и сохраняются в костной ткани многие месяцы и годы. В основе действия бисфосфонатов лежит их способность подавлять активность остеокластов, укорачивать продолжительность их жизни, предотвращать созревание предшественников остеокластов [13]. Поскольку остеолиз при ММ вызван неопластической активацией остеокластов, использование бисфосфонатов, ингибирующих резорбцию кости, патогенетически оправдано. Из существующих в настоящее время бисфосфонатов наиболее высокой активностью в отношении ингибирования костной резорбции обладает золедроновая кислота (зомета). В двух крупных исследованиях проведено сравнение эффективности зометы и памидроната (аредиа) у больных ММ и раком молочной железы (РМЖ) с остеолитическими метастазами. Памидронат выбран для сравнения в связи с тем, что ранее были показаны преимущества добавления этого бисфосфоната к химиотерапии. Выявлено как уменьшение частоты костных осложнений, так и удлинение времени до их появления [14]. В двойное слепое рандомизированное исследование II фазы вошли 280 больных РМЖ и ММ. Пациентки получали бисфосфонаты в течение 10 мес. Результаты исследования показали, что зомета в дозе 4 мг столь же эффективна, как и аредиа в дозе 90 мг. Использование зометы предотвращает развитие костных осложнений, таких как переломы, гиперкальциемия, а также уменьшает потребность в лучевой терапии и оперативном лечении костных осложнений [15]. Во второе более крупное рандомизированное исследование III фазы включены 1648 больных ММ и РМЖ с метастазами в костях. В исследовании сравнивали эффективность лечения костных осложнений зометой и памидронатом. Костными осложнениями считались патологические переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия. Кроме того, в работе оценивали частоту применения лучевой терапии с анальгетической целью, для лечения и профилактики переломов костей и компрессии спинного мозга. Также оценивали частоту использования хирургического лечения костных осложнений. Больные получали зомету или памидронат в течение 12 мес. Анализ результатов исследования показал, что пропорция пациентов с костными осложнениями была сходной в различных лечебных группах. Медиана времени до первого костного осложнения в каждой группе составила приблизительно 1 год. У большинства больных отмечено уменьшение болей в костях, снижение потребности в анальгетиках. Следует отметить, что в группе больных, получавших зомету в дозе 4 мг, частота применения лучевой терапии костных осложнений была достоверно ниже, чем в группе больных, леченных памидронатом в дозе 90 мг [16]. Таким образом, в крупных международных рандомизированных исследованиях была показана эффективность зометы для предупреждения развития и лечения костных осложнений при ММ. Учитывая распространенность развития остеодеструктивного процесса при ММ, частоту костных осложнений и болевого синдрома, связанного с поражением костей, в лечении ММ важное место должны занимать бисфосфонаты. В связи с актуальностью проблемы в 2003 г. было решено провести Российское многоцентровое исследование по изучению роли зометы в предотвращении и уменьшении количества костных осложнений у больных ММ. В исследовании участвовало 5 исследовательских центров. Основной целью данного исследования являлось определение эффективности зометы в предотвращении и/или снижении количества костных осложнений у больных ММ. Также оценивались динамика болевого синдрома и состояние активности пациентов. Период набора пациентов продолжался 15 мес. В исследование включены 67 пациентов с ММ с очагами деструкции в костях в возрасте от 36 до 80 лет. Медиана возраста пациентов составила 61 год. Большинство больных получали полихимиотерапию, в ряде случаев - лечение препаратами интерферона α. Зомету вводили в дозе 4 мг в виде 15-минутной внутривенной инфузии 1 раз в 3-4 нед. Период наблюдения составил от 8 мес до года (медиана 8 мес). Оценку результатов проводили после 8 введений зометы. На момент включения в исследование больные находились на разных этапах течения ММ. Большинство пациентов (57%) были с впервые установленным диагнозом ММ, 31% - включены в исследование в стадии стабилизации, 4,5% - в период ремиссии. Прогрессирование заболевания с нарастанием остеодеструктивного процесса наблюдали у 7,5% пациентов. Преобладали пациенты с IIA и IIIA стадиями - 45 и 36% соответственно. Большинство больных в нашем исследовании было с миеломой G (60%). Иммунохимический вариант А и миелома Бенс-Джонса составили по 12%. Миелома D и биклональная миелома установлены у 1,5% больных. Иммунохимический вариант болезни не был уточнен в 13% случаев. Объективный эффект лечения оценен у 66 больных. Следует отметить, что уже до начала терапии зометой у 54% пациентов были выявлены патологические переломы. Клиническую эффективность терапии зометой мы оценивали по следующим показателям: отсутствию костных осложнений, стабилизации остеодеструктивного процесса, полному купированию болевого синдрома и состоянию активности пациентов. Костными осложнениями считали патологические переломы, компрессию спинного мозга, гиперкальциемию. Стабилизацию остеодеструктивного процесса устанавливали по отсутствию появления новых и увеличения размеров имеющихся очагов остеолиза, по данным рентгенографии. Возникновение патологических переломов при ММ не является признаком прогрессирования заболевания и не расценивалось нами как отсутствие стабилизации. Основным критерием эффективности терапии зометой считали отсутствие костных осложнений в период лечения препаратом. За период наблюдения у 82% больных не зарегистрировано ни одного костного осложнения. Патологические переломы были выявлены у 12 (18%) пациентов. Наиболее часто отмечены компрессионные переломы позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника (8 случаев), выявленные при контрольном рентгенологическом исследовании. В отдельных случаях произошли переломы ребер, плечевой кости. Случаев компрессии спинного мозга и гиперкальциемии выявлено не было. Медиана времени до развития первого костного осложнения составила 8 мес. По данным рентгенологического исследования, стабилизация остеодеструктивного процесса отмечена у 95% больных. Среди пациентов этой группы в 59% случаев выявлены признаки репарации в очагах остеолиза в процессе лечения зометой на фоне проводимой противоопухолевой терапии. У 3 (5%) пациентов зафиксировано нарастание остеодеструктивного процесса. В ходе исследования также оценивали динамику болевого синдрома по шкале ВОЗ. На фоне терапии зометой отмечено значительное уменьшение болевого синдрома. После 8 введений зометы 54% больных (против 28% до начала терапии) не нуждались в приеме обезболивающих средств. На 33% возросла доля больных, которым требовался лишь периодический прием анальгетиков (1 по шкале ВОЗ). На момент включения в исследование 59% пациентов имели выраженный болевой синдром: у 49% пациентов болевой синдром соответствовал 2 и у 10% - 3 по шкале ВОЗ. Все эти пациенты отказались от ежедневного приема анальгетиков, в том числе наркотических. Обезболивающий эффект достигнут у подавляющего числа пациентов. Оценку динамики активности пациентов на фоне лечения зометой проводили по шкале ВОЗ. Как видно из представленных данных, отмечены существенные изменения в пользу улучшения физической активности, т.е. большая часть пациентов (64%) соответствовала показателям 0-1. По классификации ВОЗ, это означает, что больной способен вести обычный образ жизни без каких-либо ограничений. До применения зометы у данных пациентов были использованы различные методы лечения, которые приносили облегчение, но не позволяли вести более активный образ жизни. Всем пациентам проводили контроль уровня креатинина в сыворотке крови. Можно отметить хорошую переносимость зометы. Нежелательные явления наблюдали у 15% пациентов, причем ни в одном случае не потребовалось отмены препарата: гриппоподобный синдром наблюдали в 7 случаях; 2 больных предъявляли жалобы на тошноту в ближайшие часы после введения препарата; бессимптомная гипокальциемия выявлена в 2 случаях; в 1 случае зафиксировано кратковременное повышение уровня артериального давления непосредственно после инфузии зометы; у 1 больного развился флебит. Таким образом, данные, полученные отечественными исследователями, подтвердили высокую эффективность зометы в предотвращении и снижении частоты развития костных осложнений, уменьшении болевого синдрома, количества используемых обезболивающих средств и улучшении качества жизни больных ММ. Накопленный к настоящему времени опыт по использованию зометы при миеломе позволяет рассматривать ее назначение всем больным с поражениями костей как стандартную сопроводительную терапию.

About the authors

O M Votyakova

N D Khoroshko

V S Zhuravlev

V S Shamray

V A Korobkin

N M Shelekhova

References

Supplementary files