Klinicheskiy opyt primeneniya zomety u bol'nykh mnozhestvennoy mielomoy (rezul'taty Rossiyskogo mnogotsentrovogo issledovaniya)

Abstract


Множественная миелома (ММ) - злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче и остеолитическими поражениями костей. В основе этого процесса лежат увеличение резорбции костной ткани, связанное с инфильтрацией миеломными клетками, повышением активности остеокластов, и нарушение процесса ремоделирования кости. Повышенная активность остеокластов индуцируется целым рядом цитокинов (IL-1β, ТNF-β, ТNF-α, TGF-β, M-CSF, IL-3, IL-6), продуцируемых как плазматическими, так и стромальными клетками костного мозга. Остеодеструктивный процесс и осложнения, связанные с ним, в значительной степени определяют клиническую картину заболевания. Для лечения костных осложнений применяются системная химиотерапия, локальное лучевое воздействие, хирургическое лечение, ненаркотические и наркотические обезболивающие препараты. В последние годы для профилактики и лечения костных осложнений у больных ММ широко используются бисфосфонаты. В связи с актуальностью проблемы в 2003 г. было решено провести Российское многоцентровое исследование по изучению роли зометы в предотвращении и уменьшении количества костных осложнений у больных ММ. В исследовании участвовало 5 исследовательских центров. Основной целью данного исследования являлось определение эффективности зометы в предотвращении и/или снижении количества костных осложнений у больных ММ. Также оценивались динамика болевого синдрома и состояние активности пациентов. Накопленный к настоящему времени опыт по использованию зометы при миеломе позволяет рассматривать ее назначение всем больным с поражениями костей как стандартную сопроводительную терапию.

Full Text

Множественная миелома (ММ) - злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче и остеолитическими поражениями костей. В соответствии с Европейско-Американской классификацией (REAL) и классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ММ относится к периферическим В-клеточным лимфоидным опухолям [1, 2]. ММ составляет 1% онкологических заболеваний и немногим более 10% гемобластозов [3]. Заболевание встречается у людей всех рас и на всех континентах. Частота миеломы в странах Европы колеблется от 2 до 6 на 100 000 населения, а в странах Азии составляет 2 на 100 000 населения в год [4, 5]. По данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, заболеваемость ММ в России в 2000 г. составляла 1,24 на 100 000 населения, в Москве - 1,9 [6]. Одним из основных проявлений ММ является поражение костей. В основе этого процесса лежат увеличение резорбции костной ткани, связанное с инфильтрацией миеломными клетками, повышением активности остеокластов, и нарушение процесса ремоделирования кости. Повышенная активность остеокластов индуцируется целым рядом цитокинов (IL-1β, ТNF-β, ТNF-α, TGF-β, M-CSF, IL-3, IL-6), продуцируемых как плазматическими, так и стромальными клетками костного мозга [7]. Остеодеструктивный процесс и осложнения, связанные с ним, в значительной степени определяют клиническую картину заболевания. Боли в костях встречаются у 70% больных ММ [8]. Остеодеструкции чаще развиваются в плоских и коротких костях, а также проксимальных отделах бедренных и плечевых костей. Рентгенологически поражение костной ткани выявляется у 80% больных в виде генерализованного остеопороза, единичных или множественных очагов остеолиза, патологических переломов [9]. Переломы позвонков возникают у половины больных ММ, а переломы других костей - в 30% случаев [10]. Повышение содержания кальция в сыворотке крови наблюдается у 20-30% больных ММ. Оно обусловлено усиленной резорбцией костей и наиболее выражено у больных с массивными остеолитическими поражениями [11]. Примерно у 10% больных развивается компрессия спинного мозга [12]. Для лечения костных осложнений применяются системная химиотерапия, локальное лучевое воздействие, хирургическое лечение, ненаркотические и наркотические обезболивающие препараты. В последние годы для профилактики и лечения костных осложнений у больных ММ широко используются бисфосфонаты. Бисфосфонаты - новый класс синтетических препаратов, которые являются аналогами эндогенного пирофосфата, в котором центральный атом кислорода замещен атомом углерода. Бисфосфонаты прочно связываются с кристаллами фосфата кальция в костном матриксе и сохраняются в костной ткани многие месяцы и годы. В основе действия бисфосфонатов лежит их способность подавлять активность остеокластов, укорачивать продолжительность их жизни, предотвращать созревание предшественников остеокластов [13]. Поскольку остеолиз при ММ вызван неопластической активацией остеокластов, использование бисфосфонатов, ингибирующих резорбцию кости, патогенетически оправдано. Из существующих в настоящее время бисфосфонатов наиболее высокой активностью в отношении ингибирования костной резорбции обладает золедроновая кислота (зомета). В двух крупных исследованиях проведено сравнение эффективности зометы и памидроната (аредиа) у больных ММ и раком молочной железы (РМЖ) с остеолитическими метастазами. Памидронат выбран для сравнения в связи с тем, что ранее были показаны преимущества добавления этого бисфосфоната к химиотерапии. Выявлено как уменьшение частоты костных осложнений, так и удлинение времени до их появления [14]. В двойное слепое рандомизированное исследование II фазы вошли 280 больных РМЖ и ММ. Пациентки получали бисфосфонаты в течение 10 мес. Результаты исследования показали, что зомета в дозе 4 мг столь же эффективна, как и аредиа в дозе 90 мг. Использование зометы предотвращает развитие костных осложнений, таких как переломы, гиперкальциемия, а также уменьшает потребность в лучевой терапии и оперативном лечении костных осложнений [15]. Во второе более крупное рандомизированное исследование III фазы включены 1648 больных ММ и РМЖ с метастазами в костях. В исследовании сравнивали эффективность лечения костных осложнений зометой и памидронатом. Костными осложнениями считались патологические переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия. Кроме того, в работе оценивали частоту применения лучевой терапии с анальгетической целью, для лечения и профилактики переломов костей и компрессии спинного мозга. Также оценивали частоту использования хирургического лечения костных осложнений. Больные получали зомету или памидронат в течение 12 мес. Анализ результатов исследования показал, что пропорция пациентов с костными осложнениями была сходной в различных лечебных группах. Медиана времени до первого костного осложнения в каждой группе составила приблизительно 1 год. У большинства больных отмечено уменьшение болей в костях, снижение потребности в анальгетиках. Следует отметить, что в группе больных, получавших зомету в дозе 4 мг, частота применения лучевой терапии костных осложнений была достоверно ниже, чем в группе больных, леченных памидронатом в дозе 90 мг [16]. Таким образом, в крупных международных рандомизированных исследованиях была показана эффективность зометы для предупреждения развития и лечения костных осложнений при ММ. Учитывая распространенность развития остеодеструктивного процесса при ММ, частоту костных осложнений и болевого синдрома, связанного с поражением костей, в лечении ММ важное место должны занимать бисфосфонаты. В связи с актуальностью проблемы в 2003 г. было решено провести Российское многоцентровое исследование по изучению роли зометы в предотвращении и уменьшении количества костных осложнений у больных ММ. В исследовании участвовало 5 исследовательских центров. Основной целью данного исследования являлось определение эффективности зометы в предотвращении и/или снижении количества костных осложнений у больных ММ. Также оценивались динамика болевого синдрома и состояние активности пациентов. Период набора пациентов продолжался 15 мес. В исследование включены 67 пациентов с ММ с очагами деструкции в костях в возрасте от 36 до 80 лет. Медиана возраста пациентов составила 61 год. Большинство больных получали полихимиотерапию, в ряде случаев - лечение препаратами интерферона α. Зомету вводили в дозе 4 мг в виде 15-минутной внутривенной инфузии 1 раз в 3-4 нед. Период наблюдения составил от 8 мес до года (медиана 8 мес). Оценку результатов проводили после 8 введений зометы. На момент включения в исследование больные находились на разных этапах течения ММ. Большинство пациентов (57%) были с впервые установленным диагнозом ММ, 31% - включены в исследование в стадии стабилизации, 4,5% - в период ремиссии. Прогрессирование заболевания с нарастанием остеодеструктивного процесса наблюдали у 7,5% пациентов. Преобладали пациенты с IIA и IIIA стадиями - 45 и 36% соответственно. Большинство больных в нашем исследовании было с миеломой G (60%). Иммунохимический вариант А и миелома Бенс-Джонса составили по 12%. Миелома D и биклональная миелома установлены у 1,5% больных. Иммунохимический вариант болезни не был уточнен в 13% случаев. Объективный эффект лечения оценен у 66 больных. Следует отметить, что уже до начала терапии зометой у 54% пациентов были выявлены патологические переломы. Клиническую эффективность терапии зометой мы оценивали по следующим показателям: отсутствию костных осложнений, стабилизации остеодеструктивного процесса, полному купированию болевого синдрома и состоянию активности пациентов. Костными осложнениями считали патологические переломы, компрессию спинного мозга, гиперкальциемию. Стабилизацию остеодеструктивного процесса устанавливали по отсутствию появления новых и увеличения размеров имеющихся очагов остеолиза, по данным рентгенографии. Возникновение патологических переломов при ММ не является признаком прогрессирования заболевания и не расценивалось нами как отсутствие стабилизации. Основным критерием эффективности терапии зометой считали отсутствие костных осложнений в период лечения препаратом. За период наблюдения у 82% больных не зарегистрировано ни одного костного осложнения. Патологические переломы были выявлены у 12 (18%) пациентов. Наиболее часто отмечены компрессионные переломы позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника (8 случаев), выявленные при контрольном рентгенологическом исследовании. В отдельных случаях произошли переломы ребер, плечевой кости. Случаев компрессии спинного мозга и гиперкальциемии выявлено не было. Медиана времени до развития первого костного осложнения составила 8 мес. По данным рентгенологического исследования, стабилизация остеодеструктивного процесса отмечена у 95% больных. Среди пациентов этой группы в 59% случаев выявлены признаки репарации в очагах остеолиза в процессе лечения зометой на фоне проводимой противоопухолевой терапии. У 3 (5%) пациентов зафиксировано нарастание остеодеструктивного процесса. В ходе исследования также оценивали динамику болевого синдрома по шкале ВОЗ. На фоне терапии зометой отмечено значительное уменьшение болевого синдрома. После 8 введений зометы 54% больных (против 28% до начала терапии) не нуждались в приеме обезболивающих средств. На 33% возросла доля больных, которым требовался лишь периодический прием анальгетиков (1 по шкале ВОЗ). На момент включения в исследование 59% пациентов имели выраженный болевой синдром: у 49% пациентов болевой синдром соответствовал 2 и у 10% - 3 по шкале ВОЗ. Все эти пациенты отказались от ежедневного приема анальгетиков, в том числе наркотических. Обезболивающий эффект достигнут у подавляющего числа пациентов. Оценку динамики активности пациентов на фоне лечения зометой проводили по шкале ВОЗ. Как видно из представленных данных, отмечены существенные изменения в пользу улучшения физической активности, т.е. большая часть пациентов (64%) соответствовала показателям 0-1. По классификации ВОЗ, это означает, что больной способен вести обычный образ жизни без каких-либо ограничений. До применения зометы у данных пациентов были использованы различные методы лечения, которые приносили облегчение, но не позволяли вести более активный образ жизни. Всем пациентам проводили контроль уровня креатинина в сыворотке крови. Можно отметить хорошую переносимость зометы. Нежелательные явления наблюдали у 15% пациентов, причем ни в одном случае не потребовалось отмены препарата: гриппоподобный синдром наблюдали в 7 случаях; 2 больных предъявляли жалобы на тошноту в ближайшие часы после введения препарата; бессимптомная гипокальциемия выявлена в 2 случаях; в 1 случае зафиксировано кратковременное повышение уровня артериального давления непосредственно после инфузии зометы; у 1 больного развился флебит. Таким образом, данные, полученные отечественными исследователями, подтвердили высокую эффективность зометы в предотвращении и снижении частоты развития костных осложнений, уменьшении болевого синдрома, количества используемых обезболивающих средств и улучшении качества жизни больных ММ. Накопленный к настоящему времени опыт по использованию зометы при миеломе позволяет рассматривать ее назначение всем больным с поражениями костей как стандартную сопроводительную терапию.

References

  1. Harris N, Jaffe E, Stein H et al. Blood 1994; 84: 1361-92.
  2. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Ed. Jaffe E, Harris N, Stein H at al. IARC Press. Lyon. 2001.
  3. Hematology. Basic Principles and Practice. 2nd ed. Eds. Hoffman R, Benz E.B, Shattil S.J, Furie B. 1995.
  4. Herrington L, Weiss N, Olshan A. Epidemiology of myeloma. In: Myeloma: Biology and magament. Second Edition. Ed. Malpas J.S, Bergsagel D.E, Kyle R.A, Anderson C.A. Oxford, New York, Tokyo. Oxford University Press, 1998; p. 150-4.
  5. Joshua D, Gibson J. Epidemiology of plasma cell disorders. In: Myeloma. Ed. Mehta J, Singhal S. Martin Dunitz, 2002; p. 139-51.
  6. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. М.: РАМН РОНЦ им. Н.Н.Блохина, 2002.
  7. Berenson R. Bone disease in myeloma. In: Myeloma. Ed. Mehta J.Singhal S. Martin Dunitz, 2002; p. 97-119.
  8. Алексеев Г.А., Андреева Н.Е. Миеломная болезнь. М.: Медицина, 1966.
  9. Kyle R.A. Mayo Clin Proc 1975; 50: 29-40.
  10. Lahtinen R, Laakso M, Palva I et al. Lancet 1992; 340: 1049-52.
  11. Multiple myeloma. Ed. Garton G, Durie BGM. London - Sydney - Auckland: Arnold, 1996.
  12. Myeloma. Ed. Mehta J, Singal S. Martin Dunitz LTD, 2002.
  13. Fleisch H. Endocrinol Rev 1998; 19: 80-100.
  14. Berenson J, Lichtenstein A, Porter L et al. J Clin Oncology 1998; 16: 593-602.
  15. Berenson J, Rosen L, Howell A et al. Cancer 2001; 91: 1191-200.
  16. Rosen L.S, Gordon D, Antonio B.S et al. Cancer J 2001; 7: 377-87.

Statistics

Views

Abstract - 137

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies