Rak sheyki matki: aktual'nost' problemy, printsipy lecheniya

Abstract

Несмотря на существование в настоящее время четкой концепции о фоновых и предраковых процессах и раке шейки матки (РШМ), а также достаточно надежного тестового контроля (цитологический, кольпоскопический), РШМ до настоящего времени остается одной из актуальных проблем онкогинекологии. Достигнутые на сегодняшний день достаточно высокие показатели выживаемости больных распространенным РШМ все же нельзя признать удовлетворительными. Это диктует необходимость проведения разноплановых исследований, имеющих цель увеличить продолжительность жизни этойкатегории больных. Заслуживающими пристального внимания являются методы радиомодифицирующего воздействия лекарственных препаратов.

Full Text

Несмотря на существование в настоящее время четкой концепции о фоновых и предраковых процессах и раке шейки матки (РШМ), а также достаточно надежного тестового контроля (цитологический, кольпоскопический), РШМ до настоящего времени остается одной из актуальных проблем онкогинекологии. По данным Международного агенства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется 371 000 новых случаев РШМ и ежегодно умирают от него 190 000 женщин. Большинство случаев РШМ (78%) встречается в развивающихся странах, где он является 2-й наиболее частой причиной смерти от рака [1]. Максимальные показатели заболеваемости отмечаются в Латинской Америке, Африке, Южной и Юго-Восточной Азии; минимальные - в Китае и Западной Азии. В развитых странах Европы и Америки стандартизованные показатели относительно низки - менее 14‰°°. В странах Европейского Союза они колеблются в диапазоне от 7 до 15‰°°. В общей структуре заболеваемости органов репродуктивной системы у женщин России РШМ занимает 3-е место после рака молочной железы и рака тела матки. Ежегодно в России регистрируется около 12 000 вновь заболевших и умирает около 6000 женщин. Стандартизованный показатель заболеваемости РШМ на 2000 г. составил 11,2‰°°, смертности - 5,1‰°° [1, 2]. Отмечается значительная вариабельность показателей заболеваемости не только в различных странах, но и в отдельных регионах одной и той же страны. Так, в России его колебания составляют от 11 до 18‰°°. Наиболее высокие показатели заболеваемости были зарегистрированы на дальнем Востоке и в Сибири [2]. Такая вариабельность показателей может быть связана со многими факторами: социально-экономическими условиями, национальными традициями, образовательным уровнем населения, степенью развития системы здравоохранения, проведением программ скрининга и др. [3]. РШМ - это визуальная форма заболевания, поэтому возможности раннего его выявления практически не ограничены. Для этого достаточно правильного использования доступных и информативных методов морфологической и эндоскопической диагностики. Кроме того, своевременное выявление и лечение фоновых и предраковых процессов шейки матки позволяют предотвратить развитие РШМ. В нашей стране цитологический метод исследования при массовых профилактических гинекологических осмотрах стал использоваться с середины 60-х годов. В 70-х годах были созданы централизованные цитологические лаборатории. Это привело к изменению в структуре общей онкологической патологии у женщин: так, в 60-х годах РШМ занимал 1-е место, в 70-х - 3-е место, а в начале 90-х - 4-е место [4, 5]. С начала 90-х годов в России скрининг РШМ, направленный на активное выявление фоновых и предраковых процессов и обеспечивающий заметное снижение уровня заболеваемости инвазивными формами РШМ, практически бездействует по целому ряду экономических и социальных причин. В 1996 г. в России, по официальным данным, в смотровых кабинетах было выявлено только 8,4% злокачественных новообразований шейки матки (в 1985 г. - 11,8%, в 1990 г. - 9,7%) [6]. Изменившаяся социально-экономическая обстановка в России обусловила новые тенденции в структуре заболеваемости РШМ. Оценивая современное состояние и перспективы онкологической заболеваемости, многие онкологи страны отмечают существенный рост показателей запущенности. Удельный вес больных РШМ III-IV стадиями в 1990 г. составлял 34,2%, 1992 г. - 37,1%, в 1995 г. - 38,8%. В некоторых регионах России отмечено значительное превышение этих показателей [6, 7]. Кроме того, в настоящее время четко прослеживается увеличение заболеваемости у молодых женщин до 40 лет. Особенно заметно повышение заболеваемости РШМ у женщин до 29 лет - ежегодный прирост составляет 2,1% [2]. Подобная тенденция к увеличению заболеваемости у женщин репродуктивного периода отмечается и в других странах. Так, в США, по данным Американского онкологического общества, на 2002 г. 47% больных РШМ - это женщины до 35 лет [8]. Проведенные специальные эпидемиологические исследования позволили предположить следующие факторы риска развития плоскоклеточного РШМ: раннее начало половой жизни, сексуальная активность, частая смена половых партнеров не только самой женщиной, но и ее партнерами-мужчинами, несоблюдение половой гигиены, венерические заболевания, вирусные инфекции, курение табака, иммунодефицит, недостаток в пище витаминов А и С, возможное использование оральных контрацептивов и др. Наибольшее значение в индукции опухолевого роста отводят вирусам. В 70-х годах в качестве канцерогенного агента подозревали вирус простого герпеса 2-го серотипа (HSV-2), однако 20-летний опыт исследования роли этого вируса не позволил прийти к позитивному заключению [9]. Этот вирус, возможно, в ассоциации с цитомегаловирусом, бактериями и простейшими может выступать в качестве кофактора канцерогенеза, инициируя развитие дисплазии и поддерживая ее в состоянии стабилизации. В 1980-1990 гг. четко показана связь вируса папилломы человека (HPV) с дисплазией и плоскоклеточным РШМ. С помощью методов гибридизации было установлено, что 80-100% РШМ содержат ДНК HPV. Была выявлена грубая корреляция между частотой РШМ и выявляемостью HPV в популяции [10, 11]. Причем при плоскоклеточном РШМ чаще всего (более чем в 50% наблюдений) встречался HPV 16-го типа, тогда как HPV 18-го типа чаще ассоциировался с аденокарциномой и низкодифференцированным РШМ [3]. В 95% наблюдений HPV локализуется в зоне переходного эпителия, где и возникает около 90% дисплазий, которые относятся к предраку шейки матки. Именно предраковые заболевания, при которых определяются HPV 16 и 18-го типов, имеют наибольший риск перехода в инвазивный РШМ. Неуклонный рост запущенности РШМ, а также увеличение заболеваемости среди женщин молодого возраста диктуют необходимость разработки новых и совершенствования уже существующих методов хирургического, комбинированного и комплексного лечения больных РШМ [3]. Вопрос о лечении РШМ в зависимости от стадии заболевания в настоящее время не вызывает существенных разногласий среди исследователей и клиницистов. Вместе с тем в связи с более молодым возрастом больных РШМ по сравнению с другими локализациями гинекологического рака остро стоит вопрос об органосохраняющем лечении. К органосохраняющим операциям при РШМ относятся: конусовидная электроэксцизия, ножевая конизация и ампутация шейки матки, лазерная и ультразвуковая конусовидная эксцизия, радиохирургический метод ("сургитрон"). Вместе с тем органосохраняющее лечение должно быть радикальным и выполняться только при определенных условиях: минимальная инвазия опухоли в строму (до 2-3 мм); отсутствие инвазии в сосуды и опухоли по краю резекции; плоскоклеточный рак (высоко- или умереннодифференцированный); возраст до 40 лет; наличие в клинике опытного морфолога; возможность динамического наблюдения. Выполнение таких операций возможно только в специализированных стационарах. Учитывая увеличение показателей запущенности, более автономное и агрессивное течение РШМ, особенно у молодых женщин, по сравнению с гормонозависимыми опухолями гениталий в настоящее время все шире изучаются возможности внедрения в клиническую практику лекарственной терапии и ее сочетание с лучевым и хирургическим лечением больных РШМ. Проведенные исследования показали, что цитостатики усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, которые наиболее чувствительны к лучевому воздействию [12, 13]. На основании результатов 5 крупных рандомизированных исследований, которые отчетливо продемонстрировали увеличение 3-летней выживаемости на 10% в группах больных, получавших химиолучевое лечение (ХЛЛ) по сравнению с режимами монорадиотерапии в настоящее время начато внедрение в практику цитостатиков с целью радиосенсибилизации опухоли. В исследовании GOG120 (R.Rose и соавт., 1999) ХЛЛ проведено 526 больным РШМ по 3 группам [14]. Относительный риск смерти больных, получавших только цисплатин или в комбинации с другими препаратами, был уменьшен на 39 и 42%. Кроме того, ввиду меньшей токсичности цисплатина в монорежиме, чем в комбинированной схеме, сочетание цисплатина и лучевой терапии было признано более целесообразным [13]. В другом крупном рандомизированном исследовании RTOG-9001 M.Morris и соавт. (1999 г.) сочетанное лучевое лечение проведено 388 больным РШМ в стадии IВ2- IV, причем 193 больным - только лучевая терапия (ЛТ) и 195 - ХЛЛ. Больным, получавшим ХЛЛ, в 1-й день вводили цисплатин в дозе 75 мг/м2 и 5-фторурацил 4 г/м2 внутривенно 5-суточной непрерывной инфузией. Такой же цикл химиотерапии повторяли и на 22-й день одновременно с брахитерапией. Наружное облучение малого таза всем больным проводили до суммарной очаговой дозы 45 Гр и спустя 2 нед осуществляли брахитерапию. Суммарная доза на точку А составляла 85 Гр. Существенного различия в проявлении умеренной токсичности по обеим группам не отмечено [15]. Данные R.Rose и соавт. [14] были подтверждены H.Keys и соавт. (1999 г.) в исследовании GOG123, которое также показало, что использование цисплатина в сочетании с ЛТ удовлетворительно переносилось больными и позволило снизить частоту местного рецидивирования, а также увеличить 3-летнюю выживаемость [16]. Заслуживают внимания данные международного клинического исследования G.Sarris, D.Bafaloukos (ECCO-2003), в котором на фоне стандартной ЛТ проводили химиотерапию по схеме: КАМПТО по 30 мг/м2, интерферон α2в 3МЕ подкожно и амифостин 500 мг внутривенно 1 раз в неделю. Общая эффективность составила 95,4%, причем полная ремиссия отмечена у 52,4% больных, частичная - у 43% и стабилизация - у 5%. Таким образом, хотя нет единого мнения, какой из режимов химиотерапии следует сочетать с ЛТ, представленные данные свидетельствуют о несомненной целесообразности назначения ХЛЛ, что на сегодняшний день является уже общепризнанным в комплексном лечении больных РШМ. Проведенные 9 рандомизированных исследований по использованию химиотерапии перед сочетанной ЛТ достаточно противоречивы и пока не показали убедительных данных об улучшении результатов лечения. Вместе с тем отмечался высокий уровень токсичности при проведении лечения у такой категории больных. В настоящее время вызывает обнадеживающий интерес и привлекает к себе внимание использование иринотекана (КАМПТО) и цисплатина перед сочетанной лучевой терапией у больных местно-распространенным РШМ (T.Sugiyama, T.Nishida и соавт., 1999). Однако данные о патоморфозе опухоли, длительности безрецидивного периода и общей выживаемости пока не опубликованы [12]. Неоадъювантная химиотерапия местно-распространенного РШМ T1B2, T2AB N0- 1M0 позволяет повысить операбельность этой категории больных до 85% и при этом удалить потенциально резистентные метастатические очаги; снизить частоту рецидивов на 18% и частоту выявления метастазов в регионарных лимфатических узлах на 17%. Все это значительно увеличивает безрецидивную выживаемость [12, 17, 18]. Адъювантная химиотерапия после окончания комбинированного лечения показана при наличии неблагоприятных прогностических признаков: метастазы в лимфатических узлах таза, распространение опухоли за пределы органа. Проведение химиотерапии после сочетанного лучевого лечения не всегда оправдано, так как после лучевой терапии возникает фиброз ткани; облучение снижает резервы костного мозга и невозможно использовать достаточные дозы цитостатиков; возможно возникновение перекрестной резистентности; после облучения возможно нарушение функции почек. Суммируя все изложенное, планирование лечения больных РШМ в зависимости от стадии целесообразно осуществлять следующим образом: Tis, T1a1N0M0 женщинам репродуктивного возраста, при отсутствии поражения сосудов и других неблагоприятных факторов (см. показания к органосохраняющему лечению) показано выполнение органосохраняющей операции при противопоказаниях к органосохраняющей операции и женщинам в пре- и постменопаузе целесообразно выполнение экстирпации матки. Вопрос о сохранении яичников решается в зависимости от возраста больной (после 45 лет выполняется экстирпация матки с придатками) при противопоказаниях к операции - внутриполостная ЛТ в суммарной очаговой дозе 40 Гр T1a2N0M0 расширенная экстирпация матки. Вопрос о сохранении яичников решается в зависимости от возраста больной. при противопоказаниях к операции - сочетанная ЛТ по общепринятой методике T1a2N1M0 при выявлении метастазов в лимфатических узлах малого таза показано наружное облучение малого таза T1b1N0M0 при величине опухоли на шейке матки менее 1 см и глубине инвазии менее 1 см достаточно выполнения расширенной экстирпации матки с придатками или без придатков в зависимости от возраста больной. При сохранении яичников целесообразна их экспозиция в верхние отделы брюшной полости, чтобы, при необходимости проведения послеоперационной лучевой терапии, они не попали в зону облучения при величине опухоли более 1 см и глубине инвазии более 1 см, а также при низкодифференцированном раке после операции показано наружное облучение малого таза при противопоказаниях к операции - сочетанная ЛТ по общепринятой методике T1b1N1M0 при выявлении метастазов в лимфатических узлах малого таза целесообразно проведение наружного облучения с еженедельным введением цисплатина на протяжении всего курса лучевой терапии T1b2N0M0 наружное или внутриполостное облучение в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр с последующей расширенной экстирпацией матки с придатками при низкодифференцированном раке и глубокой инвазии показано послеоперационное облучение малого таза в СОД 30 Гр при противопоказаниях к комбинированному лечению - сочетанная ЛТ по общепринятой методике T1b2N1M0 при выявлении метастазов в лимфатических узлах малого таза - послеоперационное наружное облучение малого таза с еженедельным введением цисплатина или адъювантная химиотерапия T2aN0M0 T2bN0M0 при поражении только сводов влагалища и небольших пришеечных инфильтратах - наружное или внутриполостное облучение до СОД 30 Гр с последующей операцией - расширенной экстирпацией матки с придатками при большем поражении влагалища и выраженных инфильтратах в параметриях (не достигающих стенок таза) возможно проведение неоадъювантной химиотерапии и наружного облучения или ХЛЛ с оценкой эффекта и возможности проведения операции - расширенной экстирпации матки с придатками при глубокой инвазии, низкодифференцированном раке - послеоперационное облучение при противопоказаниях к комбинированному лечению - сочетанная ЛТ с еженедельным введением цисплатина T2aN1M0 T2bN1M0 при выявлении метастазов в лимфатических узлах малого таза - послеоперационное облучение с еженедельным введением цисплатина при выявлении метастазов и противопоказаниях к комбинированному лечению - ХЛЛ и в последующем решение вопроса о возможности выполнения экстрафасциальной лимфаденэктомии T3aN0M0 T3bN0M0 ХЛЛ T3ab1N1M0 ХЛЛ с последующим решением вопроса о возможности выполнения экстрафасциальной лимфаденэктомии T4aN0-1M0 T4bN0-1M1 ХЛЛ по индивидуальному плану Таким образом, достигнутые на сегодняшний день достаточно высокие показатели выживаемости больных распространенным РШМ все же нельзя признать удовлетворительными. Это диктует необходимость проведения разноплановых исследований, имеющих цель увеличить продолжительность жизни этой категории больных. Заслуживающими пристального внимания являются методы радиомодифицирующего воздействия лекарственных препаратов. В то же время РШМ - это злокачественная опухоль, возникновение инвазивных форм которой может быть предупреждено. Для этого не требуется новых открытий, так как испытанные методы морфологической и эндоскопической диагностики, применяемые на этапах скрининга, решают основные диагностические проблемы. В 1964 г. Ч.Камерон писал: "… если женщина умирает от РШМ, то кто-то еще, кроме рака, повинен в ее смерти". Автор подчеркивает, что применение современных методов диагностики должно свести на нет смертность от РШМ [19].