Ftorafur - pervyy peroral'nyy ftorpirimidin v terapii metastaticheskogo kolorektal'nogo raka

Full Text

Еж егодн о в мир е регистрируетс я окол о 80 0 т ы с . новы х случае в рак а толсто й и прямо й ки ш к и и 44 0 т ы с . с м ерте й о т это й болез н и [ 1, 2]. П римерн о у 35 % пациенто в в мом ен т установлени я диаг но з а у ж е име ю тс я отдаленн ы е м етастаз ы [3, 4]. И з числ а радикальн о оперированн ы х больн ы х е щ е у 40-60 % нас тупае т диссе - мин аци я процесс а в различн ы е срок и посл е операции , а об щ а я 5 - летня я в ыжи вае мо ст ь в это й групп е варьирует , п о данн ы м различн ы х центров , о т 5 0 д о 70 % [2]. Хими отерапи я диссе миниро ванн ы х ф о р м этог о заболева ни я носи т паллиативный характер , об щ а я э фф ективност ь лечени я н е превы ш ае т 1 5 - 25 % , приче м ча щ е удаетс я достигнут ь ли ш ь частич ны х регрессий . В тече ни е длительног о период а вре м ен и стандартн ы м ре жим о м пр и м етастатическо м рак е толсто й ки ш к и являлас ь комбинаци я 5- ф торурацил а и лейковорина , э фф ек тив нос т ь которо й в качеств е 1 - й лини и хи мио терапи и составляе т 1 6 - 21 % [5, 6]. Д ости ж ени я последнег о десятилети я позволил и внедрит ь в клиническу ю практик у ка к новы е препарат ы и з групп ы анти м етаболито в - ф торпроизвод ны х пиримидина , та к и ци - тостатик и с принципиальн о новы м м еханиз мо м действия , чт о привел о к несомненном у прогресс у в лечени и данног о заболева ния . В арсенал е хи мио терапевто в появилис ь U F T (с озда н н а основ е ф тора ф ура , представляе т собо й с м ес ь тега ф ур а - ф тора ф у р а и урацил а в мо лярно м соотно ш ени и 1:4); кселод а - ф торпири - ми динов ы й карбамат , котор ы й превра щ аетс я с помо щ ь ю ти ми - дин ф ос ф орилаз ы в о ф торураци л непосредс тве нн о в опухолев ы х клетках ; то м удек с - прямо й ингибито р ти ми дилатсинтетаз ы ; кампт о - ингибито р топоизо м ераз ы I и производно е платин ы III поколени я - элоксати н ( оксалиплатин ) . С озданн ы е н а основ е эти х препарато в комбинаци и позволил и увеличит ь об щ у ю э ф ф ективност ь лечени я до 35 - 39 % [7 - 9], а комбинаци я кампт о + 5- ф торураци л + лейковори н б ы л а рекомендован а в качеств е стандартног о ре жим а дл я 1 - й лини и терапи и пр и м етастатичес ко м колоректально м рак е [7]. С у щ ественн ы м недос татко м все х новы х цитостатико в являетс я и х в ы сока я стои мо сть , чт о част о определяе т в ы бо р схе м ы хи мио терапи и у конкретног о больного . Н е м ене е ва жны м ф акторо м представляетс я на м о жи дае м а я токсичность , та к ка к колоректальн ы й ра к являетс я опухоль ю , част о встреча ющ ейс я в пожило м возраст е у со м атическ и отяго щ енн ы х пациенто в ( окол о 5 8 % с м ерте й о т рак а толсто й и прямо й ки ш к и регистрируетс я в возраст е стар ш е 75 лет ) [10]. С учето м сказанно г о на ш е вни м ани е внов ь привле к ф тора ф ур , синтезированн ы й СА . Гиллеро м и соавт . в Ри г е в 1967 г. и име ющ и й внутривенну ю и пероральну ю лекарственн ы е ф о р м ы [11]. Ф тора ф у р представляе т собо й 1 - ( 2 -тетрагидро ф урил) - 5-фторураци л и п о су щ еств у являетс я тра нспор т но й ф ормо й 5- ф тору - рацила . П р и проникновени и в клетк и ф тора ф у р по д воздействие м ти ми ди н - и уридин ф ос ф орилаз ы превра щ аетс я в 5- ф торура цил . Вы делив ш ийс я и з ф тора ф ур а 5- ф торураци л превра щ аетс я в 5- ф тордезоксиуриди нмонофосфа т ( Fd UM P ) - потенциальный ингибито р ти ми дилат-синтетаз ы (cITMP-S). П р и добавлени и к ф тора ф ур у лейковорин а ег о м етаболи т - 5-10- м етилентетрагид - ро ф ола т стабилизируе т связ ы вани е Fd UM P с dTM P-S, увеличива я длительност ь подавлени я синтез а ДНК . В на ш е й работ е представлены результат ы лечени я больн ы х диссе миниро ванн ы м колоректальн ы м рако м орально й ф ормо й ф тора ф ур а и комбинацие й орально й ф о р м ы ф тора ф ур а с ораль но й ф о р м о й лейковорина . Материалы и методы В рандомизированно е исследовани е вкл ю чен о 6 6 больн ы х в возраст е о т 3 1 д о 7 5 ле т с диссе миниро ванн ы м колоректальн ы м раком . У все х пациенто в диагно з морфо логическ и вери фици ро ван . И спользован о 2 ре жим а хи мио терапии . Бол ьн ы е 1-й групп ы (33 человека ) получал и ф тора ф у р п о 1600 м г в ден ь е ж едневн о в тече ни е 2 1 дн я ( п о 80 0 м г 2 раз а в сутки) . В сег о в это й групп е проведен о 8 7 курсо в хи мио терапии . В о 2-й групп е 3 3 больн ы х получал и ф тора ф у р п о 1600 м г в ден ь + лейковори н в капсула х п о 50 0 м г в ден ь е ж едневн о в течени е 2 1 дня . С уточну ю доз у ф тора ф ур а делил и н а 3 приема : 9 ч - 80 0 мг, 15 ч - 40 0 мг, 21 ч - 40 0 мг. С уточну ю доз у лейковорин а делил и на 5 приемов : 7 ч - 100 мг, 8 ч - 100 мг, 9 ч - 100 мг, 15 ч- 100 мг, 21 ч - 100 мг. В сег о в это й групп е проведен о 89 курсо в химио терапии . И н тервал ы м е ж д у курсам и в обеи х группа х составлял и 3- 4 нед . Л ечени е проводил и д о прогрессировани я болезни . В табл . 1 представлена характеристик а больн ы х обеи х груп п п о полу, возрасту , пред ш еству ющ е м у лечени ю и локализаци и метастазов . Результаты и обсуждение Л ечебн ы й э фф ек т оцене н у все х 6 6 пациенто в согласн о крите рия м ВОЗ . Ре зультат ы представлены в табл . 2 . К а к видн о и з таблицы , э фф ективност ь ф тора ф ур а в монор е жим е составил а 12,1%, а в комбинаци и с лейковорино м - 24 ,2 % ( р<0 , 05). В 1 - й групп е полны х регресси й н е отмечено , в о 2-й групп е у 1 больног о с соли - тар ны м м етастазо м рак а сиг мо видно й ки ш к и по д капсул у печен и достигнут а полна я регресси я продолжительность ю 8 м ес , подтвер ж денна я пр и лапароскопии . Ч астичн ы е регресси и набл ю да лис ь у 4 (12,1%) больн ы х 1-й групп ы и у 7 (21,2%) больн ы х 2-й групп ы пр и м етастаза х в печен ь и легкие . С табилизаци я процес са достигнут а у 8 (24,2 %) больн ы х 1-й групп ы и у 11 (33,3%) боль ны х 2-й групп ы , различи я статистическ и недос товер ны . П ро - грессирова ни е болезн и н а ф он е хи мио терапи и отмечен о у 2 1 (63 ,7 %) и 1 4 (42,5 %) больн ы х соответственно ( р<0 , 05) . О б щ а я э фф ективност ь дву х ре жим о в хи мио терапи и п о результата м лечени я 6 6 больн ы х диссе миниро ванн ы м колоректальн ы м рако м составил а 18 , 1 % (12 /66). П р и это м полны е регресси и набл ю далис ь в 1,5% случае в (1 /66), частичн ы е - в 16,6% случае в (11 /66). Ещ е у 28 , 8 % больн ы х (19 /66 ) отмечен а стабилизаци я процесса . Д лительност ь ее у 5 пациенто в 1 - й групп ы и у 4 паци енто в 2- й групп ы составил а 6 м е с и более . П р и это м отмечал о улуч ш ени е об щ ег о состояния , у м ень ш ени е ил и исчезновени е б левог о синдро м а , сни ж ени е уровн я раковоэмбриональног о а тиге на . Л ечени е б ы л о н е э фф ективн о у 3 5 (53,0 % ) пациентов . Вр е м я д о прогрессировани я болезн и оценивал и у больн ы х объективн ы м э фф екто м и с о стабилизацие й процесса . В 1 групп е это т показател ь состави л 9 , б7 ± 2 , 27 м е с у больн ы х , леч е ны х с э фф екто м и 6 , 57 ± 0 , 8 1 м е с у больн ы х с о стабилизации процесс а ( р<0 , 02) , во 2- й групп е - 9 , 05 ±1 , 23 м е с и 7 , 3 ±1 , 48 м е с с ответственно ( р<0 , 05) . В последне е вре м я боль ш о е вни м ани е хи мио терапевто в п р влекае т воз можно ст ь дости ж ени я в процесс е лечени я длитель н г о «ко н трол я рост а опухоли» , ил и стабилизации , ф ормальн о относя щ ейс я к э фф ект у хи мио терапии . Д ействительно , есл и в жи вае мо ст ь больн ы х с длительн ым и стабилизация м и су щ еств е н о н е отличаетс я о т в ыжи вае мо ст и больн ы х с частичн ым и р ми ссия ми , т о это т показател ь можн о рассматриват ь ка к оди н критерие в э фф ективност и цитостатическо й терапи и неко тор ] солидн ы х злокачестве нны х опухоле й ( в частности , в нас тоя ш вре м я тако й подхо д используетс я пр и оценк е результатов гор ] у но терапи и рак а мо лочно й ж елез ы ) . В связ и с в ыш есказанн ы м ь м и б ы л а проанализирован а 1 -годич на я в ыжи вае мо ст ь больн ь леченн ы х с э фф екто м и стабилизацие й продолжительность к м е с и более . Ре зультат ы представлены в табл . 3 и на рисунке . К а к видн о и з табл . 3 и рисунка , одногодична я в ыжи вае мо е больн ы х с регрессие й и со стабилизацие й 6 м е с и боле е во вс группа х су щ ественн о н е отличалас ь и б ы л а достоверн о бол ы че м в ыжи вае мо ст ь пациенто в с коротко й ( м ене е 6 м ес ) стаби ; зацие й и прогрессирование м процесса . Ре зультат ы боле е щ дол жи тель но г о набл ю дени я (2 - и 3-годична я в ыжи вае мо сть ) в виси мо ст и о т длительност и стабилизаци и изуча ю тся . Таки м образом , клиническо е улуч ш ение , вкл ю ча ющ е е пол н регрессии , частичн ы е регресси и и длительн ы е стабилизации , < м ечен о у 37 ,9 % (25/ 66 ) больн ы х диссе миниро ванн ы м коло р таль ны м рако м (с м . табл . 2) . В 1-й групп е ( ф тора ф у р в монор е з м е ) частот а клиническог о улуч ш ени я составил а 27 , 3 % , в о \ групп е ( ф тора ф у р + лейковорин ) достигал а 48 , 5 % . Токсич нос т ь лечени я оценен а согласн о критерия м ВО З у в< 6 6 больн ы х . Ч астот у побочны х реакци й рассчит ы вал и н а об и количеств о курсо в ( 176 ) . О сновн ым и проявлениям и токсич но е дл я ф тора ф ур а и ф тора ф ур а с лейковорино м б ы л и сто м ати т ( и 41 , 6 % соответственно ) и диаре я (8, 0 и 21 , 3 % ), приче м реак г 3-4- й степен и набл ю дал и тольк о в о 2- й группе . Реж е отмеч е то ш но т а (2, 2 и 9%) и рвот а ( 1 , 1 и 4 ,5 %). Гема тологическа я токе : нос т ь комбинаци и ф тора ф ур а с лейковорино м миним альна : л ко - и тро мбоци топе ни я 1-й степен и отмечен ы в 4,5 и 3,4% со ветственно . Ф тора ф у р практическ и н е действуе т н а кроветв о ние : тольк о посл е 1 курс а отмечен а лейкопени я 1 степен и ( 1 ,1 * Таки м образом , ф тора ф у р являетс я достаточн о активн ы м пре парато м дл я лечени я больн ы х диссе миниро ванн ы м колорек таль ны м раком . О б щ а я э фф ективност ь ег о комбинаци и с лейко - ворино м достигае т 24 ,2 %, чт о сопостави м о с други м и перораль - ным и ф торпроизвод ным и пиримидин а и то м удексо м ( частот а полны х и частичн ы х регресси й пр и применени и кселод ы составляе т 24 , 8 % [12] и 26 , 6 % [13]; пр и применени и U F T в монор е жим е - 25 % [14], в комбинаци и с лейковорино м - 12 % [15]; пр и применени и то м удекс а - 18,3%) [9]. К линическо е улуч ш ение , вкл ю ча ющ е е длительн ы е стабилизации , отмечен о нам и у 37 , 9 % пациентов , а пр и использовани и комбинаци и ф тора ф ур а с лейковорино м - у 48 , 5 % . Л ечени е сопрово ж даетс я улуч ш ение м общ ег о состояни я и качеств а жи з н и больн ы х . У добств о примене ни я орально й ф о р м ы препарат а и относительн о невысока я токсичност ь позволя ю т боле е активн о рекомендоват ь ф тора ф у р дл я а мб улаторног о лечени я больн ы х диссе миниро ванн ы м колорек таль ны м раком . Список литературы смотрите на нашем сайте в Интернете.

About the authors

L V Manzyuk

N I Perevodchikova

V A Gorbunova

E V Artamonova

L E Rotobel'skaya

N A Abramova

Supplementary files